一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的方法

摘要

本发明涉及一种制备1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃的新方法，以2,6‑二甲胺基吡啶为原料，使用邻/对硝基苯磺酰基进行氨基保护，再在碱性条件下与N,N‑二(2‑氯乙基)‑邻/对硝基苯磺酰胺反应，然后在氢氧化锂/巯基乙酸作用下脱硝基苯磺酰基得到1,4,7,10‑四氮杂‑2,6‑吡啶环蕃。这种制备方法副反应少，产率高，操作更简便，利于工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的新方法。

背景技术

1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃是多种合成核磁成像显影剂和诊断试剂的关键中间体(Tetrahedron,2001,57,4713-4718)，具有非常重要的应用价值。

专利US5834456和文献(Tetrahedron 2001,57,4713-4718)报道了下面的合成方法：

这条路线原料二乙烯三胺需要同时对分子中的三个氨基进行保护，空间形成位阻较大，产率较低、容易形成大量难以除去的副产物S-苯基硫代邻硝基苯基砜；虽然后面的环合步骤产率略高(86％)，但是脱除硝基苯磺酰基步骤要用到高毒性的苯硫酚，且产率只有72％，因此此法不适合工业化生产。

发明内容

为了解决目前已知的制备1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的方法中存在的问题，本发明的目的在于提供一种收率高、成本低、操作简单、安全性好、对环境友好，并且适合工业化生产的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的制备方法。

本发明创造提供的方法，包括下述步骤：

S1：在碱性条件下，将氨基乙二醇使用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺；

S2：将N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的羟乙基经反应转化为端基取代的卤代乙基，得到式I的化合物，

其中，X为卤素，优选为Cl或Br；

S3：在碱性条件下，将2,6-吡啶二甲胺用邻/对硝基苯磺酰氯进行氨基保护，生成N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)；

S4：使N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)和式I的化合物关环得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)；

S5：使1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻/对硝基苯磺酰胺)脱保护，得到1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃；

其中，所述步骤S3与所述步骤S1和/或S2可同步进行。

其中，所述步骤S1和S3中，以氢氧化钠作为碱性质子化试剂。

其中，所述步骤S1中，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根(或氢氧化钠)与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～3.0：1，氨基乙二醇与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.0～1.2：1。

其中，所述步骤S2中，羟乙基转化反应的处理试剂为氯化亚砜；优选的，氯化亚砜与N,N-二(2-羟乙基)邻/对硝基苯磺酰胺的摩尔比为1.0～5.0：1。

其中，所述步骤S3中，2,6-吡啶二甲胺可按照文献(J.Org.Chem.,1996,23,8304-8306)方法合成，合成路线如下：

其中，所述步骤S3中，氨基保护的转化反应在四氢呋喃水溶液中进行；优选的，所述四氢呋喃和水的体积比为2～4:1。

其中，所述步骤S3中，2,6-吡啶二甲胺与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1：2.0～3.0，碱性质子化试剂中可电离的氢氧根(或氢氧化钠)与邻/对硝基苯磺酰氯的摩尔比为1.1～2.0：1，2,6-吡啶二甲胺在溶液(或四氢呋喃水溶液)中的浓度为0.01～5mol/L。

其中，所述步骤S4中，关环反应在DMF溶液中碳酸钾存在下进行。优选的，N,N-二(2-氯乙基)邻/对硝基苯磺酰胺和N,N’-2,6-吡啶二甲(邻/对硝基苯磺酰胺)的摩尔比为1：1，碳酸钾的摩尔当量为2.0～6.0。

其中，所述步骤S5中，脱保护反应在DMF溶液中使用氢氧化锂和巯基乙酸进行处理。优选的，氢氧化锂和巯基乙酸的摩尔比为1.5～3.0∶1，巯基乙酸的摩尔当量为3.0～6.0。

本案中优选的一种合成路线如下所示：

本发明创造的优点在于：(1)反应所用的主要物料：氨基乙二醇、邻/对硝基苯磺酰氯、巯基乙酸等价格低廉、简单易得；(2)反应过程无大量气体产生，后处理过程无剧烈放热现象，操控简单，安全性高；(3)反应的有机溶剂：二氯甲烷、THF、DM F等可以回收利用，后处理的废水量少，且通过中和反应，可以得到对环境无影响的水，本操作适合工业化生产；(4)经原料物料和比例的优化调整，各步收率均在90％以上，总收率在75％以上。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例对本发明技术方案作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。为叙述方便，实施例中略去了必要的或常规的技术条件或步骤，如称料、加料方式等，这些条件或步骤被认为是本领域常规或技术人员容易获知的。

实施例1

S1：在一个带有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入115.7g(1.1mol，1.1eq)氨基乙二醇、80.0g(2.0mol，2.0eq)氢氧化钠溶于300L水中的水溶液和作为溶剂的1.2L二氯甲烷，搅拌1小时，然后分三批加入221.6g邻硝基苯磺酰氯(1.0mol，1.0eq)，缓慢升温至25℃～30℃之间，继续搅拌6h结束反应。静置分层，分出下层有机相，将有机相用100mL 5％盐酸洗一遍，有机相减压浓缩至约500mL，加入500mL正庚烷，有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到274g的N,N-二(2-羟乙基)邻硝基苯磺酰胺，收率94％，纯度99％(HPLC)。

S2：在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的2L干燥四口烧瓶中加入274g(0.944mol，1.0eq)N,N-二(2-羟乙基)邻硝基苯磺酰胺和500mL氯化亚砜，升温至110度回流1小时，蒸馏除去过量的氯化亚砜，冷却至室温，向残余物中加入1L冰水，过滤形成的固体，粗品在500mL甲醇中重结晶，抽滤得到白色固体，干燥，称重，得到284g的N,N-二(2-氯乙基)邻硝基苯磺酰胺，收率92％，纯度99％(HPLC)。

S3：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入137.2g(1.0mol，1.0eq)2,6-吡啶二甲胺、120.0g(3.0mol，3.0eq)氢氧化钠溶于1.0L水中的水溶液和作为溶剂的3.0L四氢呋喃，搅拌1小时，然后分四批加入487.6g邻硝基苯磺酰氯(2.2mol，2.2eq)，缓慢升温至25℃～30℃之间，继续搅拌8h结束反应。静置分层，分出下层水相。有机相用含5％盐酸的食盐水洗涤一遍，有机相减压浓缩至约1000mL，有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到478g的N,N’-2,6-吡啶二甲(邻硝基苯磺酰胺)，收率94％，纯度99％(HPLC)。

S4：在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的5L干燥四口瓶中加入101.5g(0.2mol，1.0eq)N,N’-2,6-吡啶二甲(邻硝基苯磺酰胺)，110.6g(0.8mol，4.0eq)碳酸钾和作为溶剂的2L DMF，搅拌加热至100度，然后滴加入65.4g(0.2mol，1.0eq)N,N-二(2-氯乙基)邻硝基苯磺酰胺在2L DMF中的溶液，滴完后继续搅拌12小时，减压蒸馏出约3500mL DMF。降温后，向残余与中加入500mL水和3L二氯甲烷。开动搅拌使产物溶解，静置分层。有机层用200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至有大量固体产生，过滤出固体，干燥得到141g的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻硝基苯磺酰胺)，收率93％，纯度99％(HPLC)。

S5：在一个装有机械搅拌器、温度计的3L干燥四口瓶中加入140g(0.184mol，1.0eq)1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(邻硝基苯磺酰胺)和DMF(2.0L)，搅拌至原料溶解。将反应体系冷却至10～20℃，加入77.2g(1.84mol，10.0eq)氢氧化锂一水合物和84.8g(0.92mol，5.0eq)巯基乙酸。体系温度控制在10～20℃，搅拌8-12h至反应完全。减压浓缩除去DMF，向残余物中加入2L二氯甲烷和500mL水，搅拌30min，静置分层。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷减压下浓缩得到油状物。静置后固化，固体干燥至水分小于0.5％，称重，得到35g的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃，收率92％，纯度99％(HPLC)。

本实施例的合成路线如下：

实施例2

S1：在一个带有机械搅拌器、温度计的2L四口瓶中加入126.2g(1.2mol，1.2eq)氨基乙二醇、60.0g(1.5mol，1.5eq)氢氧化钠溶于300L水中的水溶液和作为溶剂的1.2L二氯甲烷，搅拌1小时，然后分三批加入221.6g对硝基苯磺酰氯(1.0mol，1.0eq)，缓慢升温至25℃～30℃之间，继续搅拌6h结束反应。静置分层，分出下层有机相，将有机相用100mL 5％盐酸洗一遍，有机相减压浓缩至约500mL，加入500mL正庚烷，有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到280g的N,N-二(2-羟乙基)对硝基苯磺酰胺，收率96％，纯度99％(HPLC)。

S2：在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的2L干燥四口烧瓶中加入435g(1.5mol，1.0eq)N,N-二(2-羟乙基)对硝基苯磺酰胺和500mL氯化亚砜，升温至110度回流1小时，蒸馏除去过量的氯化亚砜，冷却至室温，向残余物中加入1L冰水，过滤形成的固体，粗品在500mL甲醇中重结晶，抽滤得到白色固体，干燥，称重，得到466g的N,N-二(2-氯乙基)对硝基苯磺酰胺，收率95％，纯度99％(HPLC)。

S3：在一个带有机械搅拌器、温度计的5L四口瓶中加入137.2g(1.0mol，1.0eq)2,6-吡啶二甲胺、120.0g(3.0mol，3.0eq)氢氧化钠溶于1.0L水中的水溶液和作为溶剂的3.0L四氢呋喃，搅拌1小时，然后分四批加入664.9g对硝基苯磺酰氯(3mol，3eq)，缓慢升温至25℃～30℃之间，继续搅拌8h结束反应。静置分层，分出下层水相。有机相用含5％盐酸的食盐水洗涤一遍，有机相减压浓缩至约1000mL，有大量白色固体产生，抽滤，干燥得到473g的N,N’-2,6-吡啶二甲(对硝基苯磺酰胺)，收率93％，纯度99％(HPLC)。

S4：在一个装有机械搅拌器、温度计、恒压滴液漏斗的5L干燥四口瓶中加入101.5g(0.2mol，1.0eq)N,N’-2,6-吡啶二甲(对硝基苯磺酰胺)，83.0g(0.6mol，3.0eq)碳酸钾和作为溶剂的2L DMF，搅拌加热至100度，然后滴加入65.4g(0.2mol，1.0eq)N,N-二(2-氯乙基)对硝基苯磺酰胺在2L DMF中的溶液，滴完后继续搅拌12小时，减压蒸馏出约3500mL DMF。降温后，向残余与中加入500mL水和3L二氯甲烷。开动搅拌使产物溶解，静置分层。有机层用200mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至有大量固体产生，过滤出固体，干燥得到141g的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(对硝基苯磺酰胺)，收率93％，纯度99％(HPLC)。

S5：在一个装有机械搅拌器、温度计的3L干燥四口瓶中加入152.2g(0.2mol，1.0eq)1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃的三(对硝基苯磺酰胺)和DMF(2.0L)，搅拌至原料溶解。将反应体系冷却至10～20℃，加入62.9g(1.5mol，7.5eq)氢氧化锂一水合物和92.2g(1.0mol，5.0eq)巯基乙酸。体系温度控制在10～20℃，搅拌8-12h至反应完全。减压浓缩除去DMF，向残余物中加入2L二氯甲烷和500mL水，搅拌30min，静置分层。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，二氯甲烷减压下浓缩得到油状物。静置后固化，固体干燥至水分小于0.5％，称重，得到38.9g的1,4,7,10-四氮杂-2,6-吡啶环蕃，收率94％，纯度99％(HPLC)。

本发明的已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。