含三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯和蓖麻油的抗寄生虫注射剂

摘要

仅由苯甲酸苄酯和蓖麻油为溶剂制备的伊维菌素油质注射剂存在释药过缓问题。本发明提出在苯甲酸苄酯和蓖麻油中加入一定量的三乙酸甘油酯，从而使制剂的速效性得到改善，并且制剂仍然具有很好的长效作用。在本发明的注射液中包含0.1‑10％(重量/体积比)的伊维菌素类药物和由苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油组成的共溶剂；在所述的由苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油组成的共溶剂中，三乙酸甘油酯的体积百分比含量为10‑38％，蓖麻油的体积百分比含量为15‑40％，余量为苯甲酸苄酯。注射液中还可加入抗氧剂和局部止痛剂。

说明书

技术领域

本发明涉及兽药制剂领域，具体涉及一种用于防治动物体内线虫和体表寄生虫感染的含伊维菌素类药物的油质注射剂，该制剂特点是长效和速效作用兼备。

背景技术

牛、羊等放牧动物的寄生虫病防治一般以注射方式给药更方便些，并且使用具有长效作用的注射剂可减少用药次数，从而降低使用成本。因此，在兽医临床长效注射剂很受欢迎。自伊维菌素类药物上市以来，研究人员一直在努力，试图开发抗寄生虫效果更好的含伊维菌素类药物的长效注射剂，在南美等地区已有含伊维菌素或阿维菌素的长效油质注射剂被准许用于牛寄生虫病防治。但在几十年的研究和临床使用过程中，人们进一步的认识到，含伊维菌素类药物的长效注射剂仍然需要有一定的速效作用和在安全的情况下尽可能的提高血药浓度水平，尤其是峰期的血药浓度水平。否则，由于药效来的迟缓，峰期血药浓度水平偏低，不利于重症感染动物的及时治疗，尤其是不利于对耐药性虫株的驱杀和控制耐药性的发生与发展。

在过去的研究和临床应用中发现，以蓖麻油或氢化蓖麻油为缓释载体制备的伊维菌素注射液虽然药效维持时间长，但存在药效来的慢和血药峰浓度水平偏低的问题。WO99/27906公开了一种用乙酰化单甘油酯、氢化蓖麻油、三乙酸甘油酯等制备的3.15％伊维菌素油质注射剂，由于氢化蓖麻油与乙酰化单甘油酯的加入，使制剂的释药速率显著减缓。该制剂已商品化，按0.63mg/kg b.w.的剂量给牛一次注射，药效持续时间长达70多天。该制剂虽然给药剂量为普通制剂(用丙二醇、甲醛缩甘油制备的1％伊维菌素注射液)的3.15倍，但峰期血药浓度(约25ng/ml)与普通制剂接近。据报道，该制剂在给药后第28天才能达到90％以上的驱虫效果。专利CN 102316876A公开了一种用棉籽油与苯甲酸苄酯为溶剂制备的含多拉菌素的油质注射剂，该制剂与用蓖麻油和油酸乙酯为溶剂制备的制剂比较，其稳定性更好，另外，该制剂还具有休药期短、药效来的快，并且制剂仍然保留了很好的缓释效果的特点。CN 104168886A公开了由非水性载体与包含蓖麻油和至少一种环酰胺组成的长效组合物，据称，该组合物用于动物寄生虫病防治，具有“快速击倒”(即速效的意思)和“极好的长效特性”。CN 101703776A公开了一种抗感染长效注射液，注射液的制备方法是：将活性成份在N-甲基吡咯烷酮和苯甲醇中溶解，搅拌均匀后用蓖麻油定容至1000毫升。在该专利中涉及到了伊维菌素长效制剂的制备，但对所述的伊维菌素制剂在临床方面的特征并没有具体的论述。CN 1867341B公开了用于控制寄生虫的包含阿巴克丁(阿维菌素B1)和伊维菌素的组合物，将阿巴克丁与伊维菌素组合使用的目的是为了改善制剂的速释效果，阿巴克丁在由蓖麻油组成的油性介质中释放速度较快，可以弥补伊维菌素在蓖麻油中释放速度过于缓慢的缺陷，从而使含蓖麻油的注射剂即具有缓释作用还具有了速效效果。US6552002公开了含山梨糖醇酯类表面活性剂和高载药量的抗寄生虫长效注射剂；专利CN104095812A公开了通过在油性介质中加入泊洛沙姆188(一种非离子表面活性剂)的方法来解决油剂速效性差和峰期血药浓度水平偏低的问题；用表面活性剂来制备高载药量的长效注射剂，给药剂量的确定、表面活性剂的选择和含量的控制是至关重要的技术环节，应用不当，可能存在的问题包括导致制剂保存期缩短、制剂性状发生改变、注射后的部位反应增强甚至产生毒性，这些都是人们所不愿意接受的问题。

另外，由于蓖麻油具有较高的粘度和它对伊维菌素类药物的溶解能力有限，因此，在公开的含蓖麻油的长效注射剂中(例如：CN 1215331A、CN 1293921C、CN 1197583C、CN1867341B、CN 101312710A、CN 102316876A、WO 99/27906、CN 104095812A、CN 104168886A、CN 101703776A、WO 97/11709、US 6552002等)，多数都应用了能降低油剂粘度和增加溶解度的助剂，应用较多的助剂是N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、油酸乙酯、苯甲酸苄酯，也有用乙醇的。在制剂中加入这些溶剂，由于加入的种类不同，加入量不同，往往会带来普遍应用时才可能发现的一些不良作用。例如，乙醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等并不是组织耐受性很好的溶剂，它们的应用及在使用量方面需要严格控制，应用不当或因动物差异，往往会导致动物注射部位发生红肿和炎症等严重的部位反应。仅用苯甲酸苄酯和植物油作为溶剂来制备含伊维菌素类药物的长效注射剂时，虽然制剂对注射部位的刺激性不明显，但制剂缺乏贮存的稳定性，在4℃以下存放易出现沉淀甚至于发生凝固。尤其是仅以苯甲酸苄酯和较多的蓖麻油制备的伊维菌素注射剂，药效来的很慢，血药峰浓度低，生物利用度低(如实施例5的对照制剂)。在油剂中加入泊洛沙姆188来解决油质注射剂药效来的慢和峰期血药浓度低的问题时，如以苯甲酸苄酯为溶剂，当制剂中泊洛沙姆188含量超过3％左右时，在低温长时间放置，泊洛沙姆188会析出，因此，这类制剂不适宜在低温下存放，这使商品的应用受到了一定的限制，不利于商业化推广应用。

三乙酸甘油酯是一种制备油质注射剂常用的油性介质，在许多涉及油质注射剂制备的专利申请中都提到了以三乙酸甘油酯为介质来制备长效油质注射剂，其中包括以三乙酸甘油酯为溶剂来制备含伊维菌素类药物的注射剂(最早提出以三乙酸甘油酯为溶剂来制备伊维菌素注射剂的专利申请是EP 0 413538A1、EP 0 535734A1和专利WO 99/27906)。在以油性介质为溶剂来制备含伊维菌素类药物的油质注射剂的专利申请中，许多还都同时提到了以三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、植物油(包括蓖麻油)为油性介质来制备油质注射剂(如CN 104168886A的第【0081】和【0099】段)，但都缺乏具体技术方案的明确论述和试验支持。换句话说，并没有明示以苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油为油性介质所制备的含伊维菌素的油质注射剂的技术特征，例如对制剂中三种油性介质的比例与制剂临床药效的关系，与体内血药浓度变化规律的关系，和三乙酸甘油酯所起到的特殊作用等等均没有具体的描述。

发明内容

仅由苯甲酸苄酯和蓖麻油为溶剂制备的含伊维菌素类药物注射剂存在释药过缓问题。本发明对此提出了具体的解决方案。本方案是通过用三乙酸甘油酯替代部分苯甲酸苄酯，和适当调整蓖麻油在制剂中的含量，同时结合给药剂量的改变，从而提高制剂中一定量伊维菌素类药物的释放速度，在维持长效作用的前提下，使制剂的速效性和峰期血药浓度水平得到改善；在本发明提出的解决方案中，更具体的明确了起速效和长效作用的组分及用量，从而使制剂具有可控制的缓释作用和可控制的初始释药量；按本发明提出的技术方案制备的制剂还具有稳定性更好的特点(保存期间，比用N-甲基吡咯烷酮和蓖麻油制备的制剂产生的2-差向异构体伊维菌素更少)；与含乙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮的制剂比较，本发明制剂在组织耐受性方面也得到了进一步的改善。

本发明提出的制剂包含0.1-10％(重量/体积比)的伊维菌素类药物和由苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油组成的共溶剂；制剂中还可加入抗氧剂和局部止痛剂。按体积百分比计算，在所述的由苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、蓖麻油组成的共溶剂中，三乙酸甘油酯的含量为10-38％，蓖麻油的含量为15-40％，余量为苯甲酸苄酯。

所述的伊维菌素类药物包括伊维菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰氨基阿维菌素、阿维菌素、赛拉菌素中的一种或两种的组合物。它们同属于大环内酯类抗寄生虫药物。

所述的三乙酸甘油酯是一种对机体组织的刺激性很小、无毒副作用、可代谢的油性溶剂。它可在注射剂的制备中作为溶剂、助溶剂或稀释剂使用，由于它安全性好，因此，可作为注射剂中唯一溶剂被使用。在本发明制剂中，三乙酸甘油酯的主要作用有三个方面：(1)与苯甲酸苄酯和蓖麻油组合作为溶解伊维菌素类药物的溶剂，它的加入不但进一步的降低了制剂的粘度，还克服了苯甲酸苄酯在低温条件下易凝固的缺点；(2)通过血药浓度分析试验，意外的发现，在含苯甲酸苄酯和蓖麻油的伊维菌素注射剂中加入一定量的三乙酸甘油酯后，可明显改善制剂的速释效果，并且生物利用度明显提高(见实施例5和图1)。通过调整配方中三乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯和蓖麻油三者的含量比例，并在安全的前提下结合提高给药剂量，可获得令人满意的临床效果(见实施例6)；(3)本发明利用三乙酸甘油酯和苯甲酸苄酯组合作为溶剂来替代乙醇、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，明显的降低了注射时的疼痛反应，使注射剂对组织的刺激性处于了可耐受的水平(见实施例7)。

本发明选择三乙酸甘油酯代替泊洛沙姆188来制备即有长效还有速效作用的含伊维菌素类药物注射剂的原因在于，泊洛沙姆188在植物油中不溶解，当以苯甲酸苄酯为助溶剂时，制剂在5℃以下存放易有粘稠的物质析出，即制剂缺乏贮存的稳定性，存在需于5℃以上保存的不足，这不利于推广应用。

据资料记载，在制备的油质注射液中，苯甲酸苄酯的用量达到70％仍没有观察到不良的毒副作用。苯甲酸苄酯在本剂中所起的作用主要有三个方面：(1)与蓖麻油组合，作为制备本剂的缓释载体和溶剂。试验显示，伊维菌素等药物在该体系中的溶解量可达13％以上；制剂中蓖麻油含量增加，药物释放速度减缓；蓖麻油含量不变时，将苯甲酸苄酯含量提高，将三乙酸甘油酯含量降低，药物释放速度同样减缓；(2)在研究过程中意外的观察到，利用三乙酸甘油酯和苯甲酸苄酯作为溶剂来替代乙醇、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，在保存期间产生的2-差向异构体H2B1a(仅为H2B1a活性的1％左右)更少，从而使制剂具有了更好的稳定性(见实施例7)。(3)虽然有关书籍记载三乙酸甘油酯溶于蓖麻油，但我们的试验显示，两者并不相溶，因此，苯甲酸苄酯在本剂中还充当了搭桥溶剂的作用，即通过苯甲酸苄酯的加入使含三乙酸甘油酯和蓖麻油的不均一液体变成了均一、稳定、澄清透明的液体。在制剂中苯甲酸苄酯的加入量应不小于三乙酸甘油酯加入量的60％，否则制剂会分层。

所述的抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯中的一种或一种以上的组合物。抗氧剂在制剂中的含量为0.02-0.5％(重量/体积百分比)。

所述的局部止痛剂选择苯甲醇，它在制剂中的加入量为1-3％(体积百分比)。

本发明提出的制剂适用于动物寄生虫病的防治，尤其适用于猪、牛、羊寄生虫病防治，以皮下或肌内注射本剂，一次给药，防治期可维持35-90天甚至于更长。在使用时，通过改变给药剂量可调整药效持续时间，即在一定的范围内给药剂量越大，药效持续期越长(见实施例6)。在药剂制备过程中，通过提高蓖麻油含量，可使药效期延长；通过提高三乙酸甘油酯含量可使药物的速释效果增强，并可提高峰期血药浓度水平，提高生物利用度(见实施例5)。因此，将配方中三乙酸甘油酯、蓖麻油含量的调整与给药剂量的改变结合应用，可制得实用于不同临床需要的抗寄生虫注射剂，这是本发明的主要技术特征特点。

附图说明

图1是制剂15、16、17和对比制剂在绵羊体内的血药浓度-时间曲线图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明的技术特征予以进一步的说明。

实施例1.制备含伊维菌素类药物的注射剂

制剂组成见表1。表1所述制剂的制备过程如下：将苯甲酸苄酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯混合，搅拌至为均一的溶液，之后加入活性成份，加热或不加热，搅拌使之溶解，即得本发明制剂。制剂制备过程应在无菌条件下进行，并且所有原辅料均应无菌。本制剂也可在分装后灭菌，灭菌温度以110℃，15-20分钟即可。

表1.制剂1至制剂5组成

成份制剂1制剂2制剂3制剂4制剂5伊维菌素g0.22568三乙酸甘油酯ml1525303131蓖麻油ml1515203430苯甲酸苄酯ml7060473132

实施例2.制备含多拉菌素的抗寄生虫注射剂

含多拉菌素的制剂6至制剂10组成见表2，制备方法如下：将苯甲酸苄酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯混合，搅拌至为均一的溶液，之后加入多拉菌素、抗氧剂和苯甲醇，加热或不加热，搅拌使之溶解，即得本剂。制剂制备过程应在无菌条件下进行，并且所有原辅料均应无菌。本制剂也可在分装后灭菌，灭菌温度以110℃，15-20分钟即可。

表2.制剂6至制剂10组成

成份制剂6制剂7制剂8制剂9制剂10多拉菌素g0.10.5357三乙酸甘油酯ml1525362528蓖麻油ml3028263540苯甲醇ml1.32.5232BHA g0.010.010.010.010.01BHT g0.020.020.020.020.02苯甲酸苄酯ml5444363430

实施例3.制备含乙酰氨基阿维菌素的注射剂

含乙酰氨基阿维菌素注射剂的组成见表3；制备方法同实施例2。

表3.制剂11至制剂14组成

成份制剂11制剂12制剂13制剂14乙酰氨基阿维菌素g3.56810三乙酸甘油酯ml30403535蓖麻油ml15181825苯甲酸苄酯ml54414638.5BHA g0.010.010.010.01BHT g0.020.020.020.02苯甲醇ml1111.5

实施例4.制备含4％伊维菌素油质注射剂

含4％伊维菌素的油质注射剂组成见表4；制剂制备方法同实施例2。

表4.制剂15至制剂17和对照制剂组成

成份制剂15制剂16制剂17对照制剂伊维菌素g4444三乙酸甘油酯ml3528200蓖麻油ml15281528苯甲醇ml1.51.51.51.5BHA g0.010.010.010.01BHT g0.020.020.020.02苯甲酸苄酯ml46406168

实施例5.制剂15、16、17和对照制剂在绵羊体内的血药浓度分析

试验动物及给药

选25-31公斤体重的健康绵羊(小尾寒羊)24只作为试验用动物，准确称重。在给药前采集空白血浆进行检测，经检测其血浆中不含有伊维菌素，即可用于试验。试验分成4组，编号为制剂15组、制剂16组、制剂17组、对照制剂组，分别注射实施例4中的制剂15、制剂16、制剂17和对照制剂，在绵羊颈部皮下注射，给药剂量均为0.4mg/kg b.w.。注射时注意羊只的疼痛反应情况，每次采血时注意查看注射部位有无红肿、结块等，并作详实记录。

血样采集和预处理

注射后于12小时、36小时、3天、5天、6天、8天、11天、16天、20天、35天采集血样，每次每只羊从颈静脉抽取5毫升血液，加入到装有肝素钠溶液的离心管中，离心后取上层液体(即血浆)于空离心管中。所取样品应做好标记保存于-20℃冰箱中。

血样纯化

取-20℃保存的绵羊血浆，室温放置1-2小时，使血浆恢复室温后，取血浆1毫升，加甲醇3.5毫升，震荡处理1min，静置20min，1200×g离心20min，取走上清液；沉淀重复上一步骤；合并两次上清液，加入5毫升超纯水，混匀，用C₁₈SPE柱(500mg)纯化，方法是：用甲醇活化C₁₈SPE柱，用70％甲醇水溶液4毫升平衡后上样，控制流速约1mL/min，之后依次用4毫升纯水、4毫升70％甲醇水溶液淋洗，用4毫升甲醇分三次洗脱，洗脱液置于玻璃管中N₂(55℃)吹干。

衍生化与HPLC检测

在彻底吹干的玻璃管中，先加入N-甲基咪唑-乙腈200μL，震荡混匀后加入三氟乙酸酐-乙腈200μL，混匀，置于室温下反应10min后加入甲醇600μL，混匀后过0.22μm滤膜，滤液用HPLC及时检测。色谱条件为：采用SunFireTM C₁₈>

试验结果

试验结果示于表5和图1。从表5数据和图1可见：(1)将制剂16与对照制剂比较可见，当蓖麻油含量一样，用三乙酸甘油酯代替部分苯甲酸苄酯，峰期血药浓度远高于不加三乙酸甘油酯的对照制剂，并且出现双峰现象，在36小时左右出现第一次血药高峰，在144小时左右再次出现高峰，我们认为第一次高峰的出现很可能主要是三乙酸甘油酯和部分伊维菌素的释放所带来的效果，第二次高峰的出现应当是苯甲酸苄酯/伊维菌素的释放所带来的效果。

这提示我们，通过改变制剂中三乙酸甘油酯和蓖麻油的比例，药物的可控制性释放是可以实现的。这是本剂的主要技术特征。(2)将制剂15、制剂17与制剂16比较可见，降低蓖麻油含量，峰期血药浓度明显提高，并且加入的三乙酸甘油酯越多，峰期血药浓度越高；与对照制剂比较，血药浓度达峰时间早，在第三天左右即达到血药高峰，而不含三乙酸甘油酯的对照组，整个过程释药平缓，但血药峰浓度水平过低。上述试验结果表明，三乙酸甘油酯具有加速伊维菌素释放的作用。

表5.各时间点绵羊血浆中伊维菌素平均浓度(ng/mL)

h制剂15制剂16制剂17对照制剂125.24.84.23.63613.111.29.67.17216.77.513.87.412014.310.512.58.014413.311.311.38.71929.97.110.76.52644.54.44.85.23841.83.33.12.54801.31.92.42.1

实施例6.绵羊注射不同剂量的制剂17后血浆伊维菌素浓度测定

试验动物及给药

选27-35公斤体重的健康绵羊24只，随机等分为3组(第1组、第2组和第3组)。准确称重，经颈部皮注射实施例5中的制剂17，在给药前采集空白血浆。组1给药剂量为0.4mg/kgb.w.；组2给药剂量为0.8mg/kg b.w.；组3给药剂量为1.2mg/kg b.w.。注射时注意羊只疼痛反应情况，并记录。

血样采集和预处理、血样保存、血样纯化和衍生化、HPLC检测的色谱条件等试验方法与实施例5相同，血浆伊维菌素浓度分析结果示于表6。

表6.绵羊注射不同剂量的制剂17后血浆伊维菌素浓度测定

时间(天)2510152035557590第1组10.814.76.54.43.11.10.3NDND第2组16.719.211.810.46.54.31.90.7ND第3组19.527.918.515.111.27.53.81.80.6

从上表数据可见，随着给药剂量增加，峰期血药浓度水平提高，有效血药浓度(文献记载为0.5ng/ml左右)持续时间也随之延长，以1.2mg/kg b.w.剂量给药(第3组)，有效血药浓度可持续到75-90天。上表数据提示我们：在临床使用时，使用者可根据需要，在3.5mg/kg b.w的给药剂量范围内(见实施例7的安全性试验)，通过改变给药剂量来改变药效持续时间。这是本制剂在临床应用方面所具有的突出特点。

实施例7.制剂17的性状、稳定性、安全性和刺激性试验

1.制剂的性状和稳定性试验

实施例5中的制剂为澄清透明略粘稠的液体，于-18℃放置，制剂粘度增大，但并不发生凝固和出现沉淀，制剂于30-32℃放置12个月，用HPLC检测，伊维菌素的减少量仅为初始量的0.49-0.72％，2-差向异构体H2B1a的相对含量为0.18-0.26％，单糖伊维菌素的相对含量为0.33-0.49％。以上试验数据表明制剂稳定，质量达到了商品化要求。当以N-甲基吡咯烷酮作为助溶剂时，2-差向异构体H2B1a的相对含量为0.67-0.92％。

2.制剂的安全性与刺激性试验

选体重为28-33公斤的健康绵羊8只，准确称重，按3.5mg/kg b.w.的剂量经颈部皮下注射制剂17，在30天内观察用药后试验动物的行为、注射部位的变化情况和体重。结果显示，在给药后，8只绵羊均采食正常，无任何异常行为；注射部位无肿块；给药后30天称重，平均日增重0.18-0.27公斤，与按0.4mg/kg b.w.剂量给药的对照组无差异。该试验结果说明本制剂按3.5mg/kg b.w.剂量给药，对绵羊安全。另外，我们在血药分析试验过程中(实施例5、实施例6)观察到，给绵羊注射本发明提供的制剂时，无因疼痛导致的挣扎现象出现，这说明本制剂刺激性不明显。另外，除个别羊只外，注射部位无肿块产生，产生肿块的羊只(约占试验羊只的2.2％)很可能与注射时操作不当所致。

实施例8.阿维菌素注射液(AVM)在绵羊体内的血药浓度检测

1.制剂的配方组成见表7

表7.制剂18、19和对比制剂的组成

2.血药浓度测定

选33-37公斤体重的健康绵羊24只，分3组，每组8只，准确称重后于颈部皮下注射制剂18、制剂19和对比制剂，给药剂量均为1.0mg/kg b.w，按时采血，因为是初筛，为了减轻工作量，将同一组、同一时间的血浆样品等量混合后进行分离纯化，用HPLC测定血浆中阿维菌素含量(ng/ml)。分离纯化、荧光衍生化及HPLC测定等具体操作过程参考“潘保良，汪明，王玉万，绵羊血浆阿维菌素荧光高效液相色谱检测法的建立，中国兽医科技，第32卷，第11期，2002年，第8-11页”中的方法进行。血浆阿维菌素浓度(ng/ml)的测定结果见表8。

表8.血浆阿维菌素浓度(ng/ml)的测定结果

时间(天)1351020355065制剂1914.518.323.115.75.13.11.30.4制剂1813.327.216.412.14.22.60.5ND对比制剂8.812.116.59.45.64.32.50.6

从表8可以看出，不含三乙酸甘油酯的对比制剂峰期血药浓度水平明显低于含三乙酸甘油酯的制剂19和制剂18，并且达峰时间迟缓，但有效血药浓度水平可维持约65天。这说明蓖麻油具有明显的减缓药物释放的作用，三乙酸甘油酯具有提高制剂初始释药量的作用；三乙酸甘油酯含量提高，初始释药量提高。

本试验结果说明：蓖麻油具有很好的缓释作用；三乙酸甘油酯可使制剂速释效果得到改善，通过调整两者的含量处于合适的比例可制备出具有速效作用的长效注射剂，该制剂的价值在于它更适用于耐药性虫株的驱杀和延缓耐药性的发生与发展。经筛选试验表明：在每100毫升制剂中，阿维菌素的适宜含量为3-6克，蓖麻油的适宜含量为30-38毫升，三乙酸甘油酯12-18毫升(余量为苯甲酸苄酯)，活性成份含量、蓖麻油含量和三乙酸甘油酯含量在此范围内，并结合使用时调整给药剂量，即可保证制剂具有药效来的快、峰浓度水平提高的优势。还可保证制剂仍然具有长效作用。