一种用于临床动物研究的超微型透析器及其制造方法

摘要

本发明涉及一种用于临床动物研究的超微型透析器，包括管状壳体，管状壳体的两端封盖有进口端血帽盖、出口端血帽盖，进口端血帽盖上设有血液进口管，出口端血帽盖上设有血液出口管，管状壳体两端的外侧壁上设有透析液出口管、透析液进口管，管状壳体的内部设有中空纤维膜集束，中空纤维膜的膜束之间隔设有空间纱。本发明还公开了上述透析器的制造方法，包括膜插入、一端烧结、盖工艺盖、注胶、固化、剪切、盖血帽盖、二端烧结、盖工艺盖、二端注胶、固化、二端剪切、盖工艺盖、涂密封胶等步骤。本发明提供了一种能够有效提高血液净化效率的透析器及其制造方法，在膜束间设置空间纱，使得透析液能够与透析膜更充分的接触，提高了血液净化效率。

说明书

技术领域

本发明涉及一种透析器及其制造方法，特别涉及一种用于临床动物研究的超微型透析器及其制造方法，属于透析器领域。

背景技术

临床常见的危重症候群有急性肾损伤、肝功能衰竭、心力衰竭、急性肺损伤等。因其多伴有血流动力学不稳定、器官低灌注、全身炎症反应综合征，甚至脓毒症、脓毒症性休克等共同病理生理改变，最终易发展成多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。MODS是临床常见的危重症，病情凶险，预后差，其发病率和死亡率均较高，此类疾病的治疗花费大、预后差，是困扰各国重症医学专家的难题。

血液净化技术是利用半透膜的原理，通过弥散和(或)对流，进行溶质交换和水分清除的血液净化治疗方法，具有清除体内多余的水分、维持水电解质及酸碱平衡,保持内环境稳定，同时可清除内、外源性有毒物质以及某些炎症介质等特点。血液净化是治疗危重症的重要手段,其主要包括血液透析、血液滤过、血液透析滤过、血液灌流及血浆置换等。它不仅是一种肾脏替代技术，在重症患者中更发挥着多器官功能支持的作用，已成为危重病急救医学的重要组成部分。

但有关血液净化技术治疗危重症的作用机制和治疗原理仍不是非常明了，目前还有许多透析技术的关键问题有待进一步研究，比如血液净化时机、血液净化模式差别、合理的治疗剂量、合理的治疗时机、营养物质的丢失、对机体免疫功能的影响。由于受到实验设备和材料的限制，目前国内外应用最多的是大型实验动物(如猪、狗、羊、牛等)或者中型动物(如家兔)。这些动物实验成本高、操作困难、动物繁殖周期长、饲养困难、缺乏种属特异性检测试剂盒等因素，大大限制了血液净化技术的发展和改进。而以大鼠为代表的小型动物血液净化则具有成本相对低廉，可大规模进行、可多次组织取样、适合进行血液净化治疗机制研究、检测试剂盒齐全、多种危重病模型较成熟等优点。但是，小型动物体内血液总量较少，血液净化临床试验中一次可透析的血液量更少，对血液透析的效率也要求较高，适用于大型实验动物的血液透析器已经不能满足要求。

发明内容

本发明用于临床动物研究的超微型透析器及其制造方法公开了新的方案，提供了一种能够有效提高血液净化效率的透析器及其制造方法，解决了现有透析器不能应用于对血液透析效率要求较高的小型动物的问题。

本发明用于临床动物研究的超微型透析器包括管状壳体，管状壳体的一端封盖有进口端血帽盖，管状壳体的另一端封盖有出口端血帽盖，进口端血帽盖上设有血液进口管，出口端血帽盖上设有血液出口管，管状壳体一端的外侧壁上设有透析液出口管，管状壳体另一端的外侧壁上设有透析液进口管，管状壳体的内部设有中空纤维膜集束，中空纤维膜集束包括一束中空纤维膜，上述一束中空纤维膜的一端通过密封胶组织A封设在管状壳体一端的内侧上，上述一束中空纤维膜的另一端通过密封胶组织B封设在管状壳体另一端的内侧上，密封胶组织A、密封胶组织B、管状壳体的内壁形成封闭的透析空间，透析液出口管与透析空间密封连通，透析液进口管与透析空间密封连通，透析液进口管、透析空间、透析液出口管形成封闭的透析液流道，密封胶组织A与进口端血帽盖形成封闭的血液进口腔，密封胶组织B与出口端血帽盖形成封闭的血液出口腔，血液进口管与血液进口腔密封连通，血液出口管与血液出口腔密封连通，血液进口管、血液进口腔、中空纤维膜集束的膜管通道、血液出口腔、血液出口管形成封闭的血液流道，上述一束中空纤维膜的膜束之间隔设有空间纱，透析液透过空间纱对膜管通道内的血液进行透析。

本发明还公开了上述用于临床动物研究的超微型透析器的制造方法，包括步骤：⑴将一束具有设定数量的夹杂空间纱的中空纤维膜集束穿设在具有设定尺寸的管状壳体内，使得中空纤维膜集束两端伸出管状壳体两端相同的长度；⑵将伸出管状壳体一端的中空纤维膜集束剪修平整，使用火焰枪将剪修平整的中空纤维膜集束一端烧结，在中空纤维膜集束烧结后的一端上盖设工艺盖A；⑶使用注射器将AB胶注入工艺盖A内直到AB胶从工艺盖A与管状壳体结合的缝隙中溢出停止注射，排出工艺盖A内AB胶中的气体后离心固化；⑷使用切刀机将突出管状壳体一端的工艺盖A切除，检查切面的平整度、表面质量，在加工完成的切面上盖设血帽盖；⑸将伸出管状壳体另一端的中空纤维膜集束剪修平整，使用火焰枪将剪修平整的中空纤维膜集束另一端烧结，在中空纤维膜集束烧结后的另一端上盖设工艺盖B；⑹使用注射器将AB胶注入工艺盖B内直到AB胶从工艺盖B与管状壳体结合的缝隙中溢出停止注射，排出工艺盖B内AB胶中的气体后离心固化；⑺使用切刀机将突出管状壳体另一端的工艺盖B切除，检查切面的平整度、表面质量，在加工完成的切面上盖设血帽盖；⑻在管状壳体的接缝处、管状壳体与血帽盖连接的接缝处涂设密封强力胶形成密封粘接，得到透析器成品。

本发明用于临床动物研究的超微型透析器及其制造方法提供了一种能够有效提高血液净化效率的透析器及其制造方法，在膜束间设置空间纱，使得透析液能够与透析膜更充分的接触，提高了血液净化效率。

附图说明

图1是本方案透析器的示意图。

图2是本方案透析器剖视示意图。

图3是图2中A部的局部放大示意图。

图4是本方案透析器截面剖面示意图。

其中，100是管状壳体，110是透析液出口管，120是透析液进口管，200是进口端血帽盖，210是血液进口管，300是出口端血帽盖，310是血液出口管，400是中空纤维膜集束，410是密封胶组织A，420是密封胶组织B，500是空间纱。

具体实施方式

以下结合附图对本发明作进一步说明。

如图1～4所示，本发明用于临床动物研究的超微型透析器示意图。用于临床动物研究的超微型透析器包括管状壳体，管状壳体的一端封盖有进口端血帽盖，管状壳体的另一端封盖有出口端血帽盖，进口端血帽盖上设有血液进口管，出口端血帽盖上设有血液出口管，管状壳体一端的外侧壁上设有透析液出口管，管状壳体另一端的外侧壁上设有透析液进口管，管状壳体的内部设有中空纤维膜集束，中空纤维膜集束包括一束中空纤维膜，上述一束中空纤维膜的一端通过密封胶组织A封设在管状壳体一端的内侧上，上述一束中空纤维膜的另一端通过密封胶组织B封设在管状壳体另一端的内侧上，密封胶组织A、密封胶组织B、管状壳体的内壁形成封闭的透析空间，透析液出口管与透析空间密封连通，透析液进口管与透析空间密封连通，透析液进口管、透析空间、透析液出口管形成封闭的透析液流道，密封胶组织A与进口端血帽盖形成封闭的血液进口腔，密封胶组织B与出口端血帽盖形成封闭的血液出口腔，血液进口管与血液进口腔密封连通，血液出口管与血液出口腔密封连通，血液进口管、血液进口腔、中空纤维膜集束的膜管通道、血液出口腔、血液出口管形成封闭的血液流道，上述一束中空纤维膜的膜束之间隔设有空间纱，透析液透过空间纱对膜管通道内的血液进行透析。本方案的中空纤维膜内侧有血液流动，外侧是透析液流动，在膜束间使用空间纱(space yarn)的构造，如图4所示，使得相邻膜束间有一定空间，确保透析液能流进两根膜之间，透析液与透析膜有更充分的接触，有效提高血液净化效率。进一步，为增强上述血液净化效率，本方案可以优选膜束是波浪形的中空纤维膜管结构，膜束之间隔设有空间纱，透析液透过空间纱对膜管通道内的血液进行透析。

本方案为解决临床小型动物血液净化实验而提供的超微型透析器，它具有血室容量小、生物相容性好、成本低廉、操作简便等特点。据此，本方案的透析器在尺寸上有严格的要求，具体是管状壳体的长度、内径、壁厚是170mm、6mm、2mm，同时为了保证透析的效率，本方案的中空纤维膜集束的有效膜面积是0.02㎡，中空纤维膜集束的膜管通道的总容量形成血室容量，血室容量是1.4ml。因此，本方案的超微型透析器血室容量小，适用于小型动物(如大鼠)的临床血液净化技术研究。另外，本方案的透析器可采用一次性使用的无菌耗材，具体是管状壳体、进口端血帽盖、出口端血帽盖的材质是聚碳酸酯材料，中空纤维膜集束的材质是聚醚砜材料，密封胶组织A、密封胶组织B是聚氨酯胶。聚碳酸酯材料和聚醚砜材料具有良好的透明度和生物相容性。本方案的壳体中平行装有数百根比聚砜膜更为先进的聚醚砜膜束，由于聚醚砜材料分子结构中的氧醚键代替了聚砜分子中的异丙基键，因此其亲水性和耐热、耐腐蚀性能进一步提高，与血液接触时蛋白吸附减少，尤其是在与强氧化剂接触时，不再产生甲基自由基(残留会对人体产生很大影响)，故具有更优的生物相容性。另外，合成聚醚砜膜的壁孔径较大，对水的通透性较高，超滤率也较大，对中大分子毒素的清除率较高，也可有效提高了血液净化效率。

临床试验的小型动物血液含量较小，以250g的大鼠为例，一次采血量仅为8ml左右。本发明创新性的研发了有效膜面积仅为0.02㎡，血室容量为1.4ml的超微型透析器，具有1.4ml的血室容量，保证了小型动物血液体外循环的可操作性和安全性，在部分血液用于体外净化研究时能有效保证小型动物其他多项生命指标的正常，适用于临床小型动物实验的研究。超微型透析器清除率的要求见下表。

测试条件：血流率、透析液流率和跨膜压TMP按实验要求设定。

本方案的超微型透析器全程在10万级净化车间制作，使用电子束灭菌，不影响材料性能的前提下达到灭菌目的，具有可以达到剂量更精确、最大限度降低灭菌对透析器影响，保证了灭菌后产品性能更优良，且无灭菌残留。临床实验验证，超微型透析器血帽盖接头通过管路与小型动物动(静)脉血管内置管、微型泵管等相连形成血液流道，专门为小型动物配置的透析液经管路与超微型透析器壳体透析液侧接头相接形成透析液流道，构建小型动物体外血液净化的体系。实验结果可满足清除率的要求。

本方案部件的密封采用结构配合加密封胶的组合形式，具体是管状壳体一端外侧壁上沿周向设有凸棱环结构A，进口端血帽盖内侧壁上沿周向设有凹槽环结构A，凸棱环结构A与凹槽环结构A形成卡紧配合A，进口端血帽盖通过卡紧配合A固定盖设在管状壳体一端上，进口端血帽盖与管状壳体一端的连接处设有高分子胶形成密封盖接A，管状壳体另一端外侧壁上沿周向设有凸棱环结构B，出口端血帽盖内侧壁上沿周向设有凹槽环结构B，凸棱环结构B与凹槽环结构B形成卡紧配合B，出口端血帽盖通过卡紧配合B固定盖设在管状壳体另一端上，出口端血帽盖与管状壳体另一端的连接处设有高分子胶形成密封盖接B。即本方案透析器的壳体为管状，两端设有环形卡扣式凸起，分别与2个血帽盖通过卡扣相接，并使用粘结性能良好的高分子胶使得壳体与血帽盖密封。较大的透析器一般在壳体与血帽盖之间有O型圈进行密封，本方案省去O型圈，减少零部件，降低制作成本的同时提高效率，能确保良好的密封性，使得临床实验时不漏血。本方案还进行了其他的优化处理，例如，本方案的管状壳体、进口端血帽盖、出口端血帽盖的内侧表面毛刺高度小于0.05mm，血液进口腔、血液出口腔的流道锥度是1：0.06，保证稳定的血液流动。

本方案提供的超微型透析器用于临床小型动物血液净化实验，配合小型动物血量较少的特点研发。本方案中的壳体和血帽盖使用3D打印技术成型，经后期处理保证内侧毛刺小于0.05mm，以免扎破膜束造成超微型透析器使用时漏血。壳体总长170mm，内径6mm，壁厚2mm，长径比为28.3。壳体一侧的两端分别设有透析液进口和出口的接头。血帽盖中间设有血液通道的进口和出口，接口血液流道的锥度为1:0.06，同国际通用的鲁尔接头，保证稳定的血液流动。中空纤维膜使用拉丝工艺而成，膜束制成波浪形，增加空间纱，确保血液与透析液进行充分接触，达到血液净化的目的。将数百根膜束放置在壳体内，膜束两端长于壳体的膜部分被烧结后，中空纤维管即封死密闭，经聚氨酯胶固定成束且与壳体两端内侧相黏结。切割后露出未封闭的中空纤维管口，两端安装血帽盖，血帽盖与壳体再次进行密封。使用一次性灭菌袋并进行封装。进行装箱和电子束灭菌处理，完成超微型透析器的生产。

本发明还公开了上述用于临床动物研究的超微型透析器的制造方法，包括步骤：

⑴将一束具有设定数量的夹杂空间纱的中空纤维膜集束穿设在具有设定尺寸的管状壳体内，使得中空纤维膜集束两端伸出管状壳体两端相同的长度。具体可以通过以下方式进行。

清洁工作台面和工作人员双手。一人用剪刀把膜束壳套沿封口处剪开，双手将壳套慢慢拨开，使膜束摊开在台面上不动；另一人在膜束的一端轻轻拨出大约200根(目测)左右膜，一只手紧捏住200根膜的一段，另外一只手轻轻将200根与整束膜分离，一只手紧捏200根膜的一段，另一只手整理膜束，把凌乱的膜和空间纱顺着膜束轴向抽除，目测膜根数如果多于200根左右，则抽除。把透明胶带剪成15mm*35mm的长方形，把理顺的200根膜的手捏端裹住、捏紧；把膜的捏紧端轻轻插入壳体，一只手捏住壳体悬在空中，另一只手轻轻捏住膜束插入壳体中，直到膜束在壳体两端露出相同长度为止。如果膜束插入时过紧，不可强行推入，以免造成膜弯曲或破膜。可将膜取出，再去除点一部分膜，再重新插入。

⑵将伸出管状壳体一端的中空纤维膜集束剪修平整，使用火焰枪将剪修平整的中空纤维膜集束一端烧结，在中空纤维膜集束烧结后的一端上盖设工艺盖A。具体可以通过以下方式进行。

用剪刀把膜束未包裹端的露出部分平整地裁剪掉一部分，使露出部分长度在10mm左右，然后用手轻拨黏在一起的露出部分，使其散开。打开火焰枪，火焰不宜过长过旺，一手拿住透析器慢慢转动，另一手拿火焰枪，让火焰垂直于膜束进行烧结，烧结时仅用火焰的焰头轻触膜束顶端，火焰头一触碰到膜立即收回，确保膜的内外圈都已烧结到并发黄变黑。烧结后的膜束露出长度在5～7mm。把烧结端的膜先放入工艺盖中，工艺盖顶住壳体，用旋紧的方法，一手扶住工艺盖，一手用力把工艺盖盖在壳体上，使壳体顶端嵌入工艺盖2～3mm深度。如果烧结端有较多焦屑，可用无纺布蘸75％酒精，轻触烧结端，把焦屑吸除。尽量避免烧结后的膜触碰到任何东西包括工艺盖。

⑶使用注射器将AB胶注入工艺盖A内直到AB胶从工艺盖A与管状壳体结合的缝隙中溢出停止注射，排出工艺盖A内AB胶中的气体后离心固化。具体可以通过以下方式进行。

用一次性杯子接50mlAB胶，快速回到工作台，用2ml注射器抽满一管胶并立刻竖直针头向上，手指轻敲针管，把胶内空气排到针头口推出，立刻取一支透析器，把针头插入工艺盖小洞，缓慢推注射器，把胶打入工艺盖中，待胶从工艺盖中爬到壳体端面以上时停止注胶，注胶量以注满工艺盖为止。立即撕一块50mm*60mm长方形的铝箔纸，包裹住注胶后的工艺盖，透析液口必须露出，把透析器交给另外一个人，然后再重复上述步骤对下一支透析器进行注胶。另一人则立即手捏住透析器，把注胶一头竖直向下，轻敲桌面，启到离心固化、充分排除胶内空气的作用，该步骤持续5～10min/头。把敲击完成后的透析器竖直放置，待其自然固化24h。注胶的同时应观察工艺盖中空气的位置，如有气泡，需把针头稍微拔出工艺盖一点再推注射器注胶，这样可把空气排出工艺盖。敲击时应垂直用力，不能用力过猛，避免把工艺盖敲歪。

⑷使用切刀机将突出管状壳体一端的工艺盖A切除，检查切面的平整度、表面质量，在加工完成的切面上盖设血帽盖。具体可以通过以下方式进行。

气压机床插上气源、电源启动，调整刀与夹具间隙，用无纺布蘸75％酒精擦拭刀具、夹具等。剥去铝箔纸，一人把透析器放入夹具中，工艺盖露出夹具，一手按住透析器剪切端，一手按住另外一端。另外一人双手放在机床开关上，听前者口令按开关并观察剪切质量。剪切的前几刀可以粗略的切厚一点，目测快切到壳体顶端时，需注意工艺盖不能露出夹具太多，切薄一点，一般粗切3刀，精切5刀，以免切到壳体造成报废。切完第一端之后，拿透析器到电子显微镜下进行切面检查，要求点：膜封闭数量小于15个/端、切面平整无大的划痕、胶面没有大的气泡。每切好第6个端面，需对其进行端面检查，判断刀具是否还能工作，如果切面不良，则需换刀。最后在电子显微镜下全数检查切面，剔除不良，做好追溯标记。讲检查合格的一端用血帽盖盖上。按压的人一定不能把手露出夹具，操作开关的人一定要听按压者口令开关，保证安全。剪切时，由于夹具缘故，透析器转动范围有限，但为了剪切质量，透析器需要每切一刀转动一个角度再切下一刀。

⑸将伸出管状壳体另一端的中空纤维膜集束剪修平整，使用火焰枪将剪修平整的中空纤维膜集束另一端烧结，在中空纤维膜集束烧结后的另一端上盖设工艺盖B。具体操作方式同步骤⑵。

⑹使用注射器将AB胶注入工艺盖B内直到AB胶从工艺盖B与管状壳体结合的缝隙中溢出停止注射，排出工艺盖B内AB胶中的气体后离心固化。具体操作方式同步骤⑶。

⑺使用切刀机将突出管状壳体另一端的工艺盖B切除，检查切面的平整度、表面质量，在加工完成的切面上盖设血帽盖。具体操作方式同步骤⑷。

⑻在管状壳体的接缝处、管状壳体与血帽盖连接的接缝处涂设密封强力胶形成密封粘接，得到透析器成品。具体可以通过以下方式进行。

沿着壳体的接缝、血帽盖与壳体端的接缝，均匀得涂一遍胶水。血帽盖与壳体接缝处的胶水不宜涂的太多，太多的话会渗进血液腔内，堵塞膜孔，如果空隙过大，需多涂胶水，可分几次进行。

透析器产品制成后还要经过以下后续步骤进一步处理：

⑼将透析器成品进行水渗漏检测，筛除不合格产品，得到合格透析器产品。

⑽将合格透析器产品放入微波炉内除湿干燥，冷却后装袋封装。微波一锅5支进行，将湿透析器平放在微波炉里，调小火30秒。完成后立即取出观察透析器是否有异样。待透析器冷却后，按2～4支/袋装入灭菌袋并封装。

⑾将除湿干燥后的合格透析器产品进行灭菌处理。微型透析器必须与正常透析器一起灭菌，以免剂量超标，把微型透析器放入两层正常透析器之间的衬板上，一般放入白箱内。记录灭菌的箱号。

本方案的上述步骤中涉及的具体操作方法采用了手工的方式，这种表述并不排除可以使用专门的机器，例如编程数控机床等设备进行自动生产线操作的可适用性。其中涉及的机器设备均可采用本领域现有的机器设备，也可以根据具体的操作需要采用特别设计的机器设备及编程方案。

本方案的超微型透析器主要用于临床上有关血液净化技术治疗危重症的作用机制和治疗原理的研究，适用于小型动物(如大鼠)的体外循环血液净化领域，填补国内厂商尚未有对应的产品在市场上使用的空白。本方案用于临床动物研究的超微型透析器包括1个壳体、2个血帽盖和数百根中空纤维膜，膜束两端通过聚氨酯胶固定，并与壳体相连，壳体与血帽盖相连并密封。由3D打印技术成型的壳体与血帽盖通过卡扣相接，并使用粘结性能良好的高分子胶使得壳体与血帽盖密封替代常用的O型圈密封方式。使用了带有空间纱聚醚砜中空膜束，中空膜内侧血液流动，外侧是透析液流动，膜束间使用空间纱的构造，确保透析液能流进两根膜之间，使得透析膜与透析液有更充分的接触，提高血液净化效率。超微型透析器的有效膜面积为0.02㎡，血室容量为1.4ml的，较小的血室容量保证了小型动物血液体外循环的可操作性和安全性，适用于临床小型动物实验的研究。本方案的透析器全程在10万级净化车间制作，使用电子束灭菌，不影响材料性能的前提下达到灭菌目的，具有可以达到剂量更精确、最大限度降低灭菌对透析器影响，保证了灭菌后产品性能更优良，且无灭菌残留。本方案的微型透析器的制造方法，在大致筒状的壳体内具有由多个中空丝膜内腔形成的血液流路和该壳体内壁和中空丝膜之间的间隙及中空膜之间的间隙形成的透析液流路，制造方法由膜插入、烧结、注胶、剪切、涂密封胶、性能检测、干燥、封装、灭菌等工艺组成，产品精细，制造方法统一简单，制造合格率高，工序简单、材料统一、工具简单、成本低。壳体和血帽盖使用3D打印技术成型，经后期处理保证内侧毛刺小于0.05mm，以免扎破膜束造成超微型透析器使用时漏血。本方案的制造方法省去O型圈，减少零部件，降低制作成本的同时提高效率，能确保良好的密封性使得临床实验时不漏血。制造方法中的注胶工序用针筒注射，用量更为精确，灭菌方式采用电子束灭菌技术，灭菌效果更佳。

基于以上特点，本方案的一种用于临床动物研究的超微型透析器及其制造方法相比现有同类设计具有突出的实质性特点和显著的进步。

本方案的一种用于临床动物研究的超微型透析器及其制造方法并不限于具体实施方式中公开的内容，产品实施例中出现的技术方案可以单独存在，也可以相互包含，其包含的操作步骤在不违反技术规范和原理的前提下，为优化操作程序可以进行适当的顺序调换，本领域技术人员根据本方案结合公知常识作出的简单替换方案也属于本方案的范围。