一种葡聚糖基透明水凝胶敷料及其制备方法

摘要

本发明提供了一种葡聚糖基透明水凝胶敷料及其制备方法。所述的葡聚糖基透明水凝胶敷料的制备方法包括：将葡聚糖季铵盐衍生物与丁二酸酐反应，再将所得产物与氨基化的小分子反应，得到含有可光照交联双键的大分子单体，将含有可光照交联双键的大分子单体与抗菌药物和引发剂混合，经光引发制备葡聚糖基透明水凝胶，通过粘合剂将所述的葡聚糖基透明水凝胶与聚氨酯薄膜复合，制成葡聚糖基透明水凝胶敷料。本发明所得的产品不仅既能吸收大量伤口渗出液，保持创面润湿，又能不粘连伤口，减少伤口感染机会，促进创面愈合。

说明书

技术领域

本发明属于产业用纺织品技术领域，特别是涉及一种新型葡聚糖基透明水凝胶复合敷料。

背景技术

1962年Winter湿性疗法理论的提出及证实标志着“湿性敷料”革命的开始，从那以后许多学者针对纱布敷料的许多缺点，对敷料进行了长期的研究，希望研究开发出治疗效果更好的敷料。薄膜敷料可以阻止细菌感染，提供气体交换，具有良好的机械性能等优点，但是它的水蒸气透过率太小，且吸水性能欠佳，易造成膜下渗液积聚，可能诱发或加重感染，所以只适合用于渗出液较少的创伤。泡沫状敷料吸收性好，水蒸气透过性好，但是创面肉芽组织易长入，造成脱膜困难，而且易受细菌污染。

水凝胶敷料是一种湿性敷料，它具有以下优点：柔软、弹性好，能吸收大量伤口渗出液，保持创面润湿，且不会造成敷料与创面之间的积液；防止组织脱水和细胞凋亡，加速血管形成；保护创面抵御外界细菌的穿透，减少伤口感染机会；透气透水，氧气、水分可透过凝胶到达伤口，保持、促进肉芽和上皮组织正常生长，促进创面愈合，不留疤痕；水凝胶敷料与组织接触时可发生反复水合作用，把组织中的水分吸收到敷料中，可连续吸收创面的渗出物，吸收了渗出物的水凝胶不污染伤口，所以可以在大约3-7天内不必更换敷料，明显减少了换药的次数。另外，水凝胶敷料可以设计成透明状，医生可以透过凝胶随时观察伤口变化情况，及时调整用药量。水凝胶敷料其特点接近理想敷料的要求，所以国内外对水凝胶敷料的研究方兴未艾。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物相容性及抗菌性良好的透明水凝胶敷料，既能吸收大量伤口渗出液，保持创面润湿，又能不粘连伤口，减少伤口感染机会，促进创面愈合。

为了达到上述目的，本发明提供了一种葡聚糖基透明水凝胶敷料，其特征在 于，包括载体以及设于载体上的葡聚糖基透明水凝胶，所述的葡聚糖基透明水凝胶中含有抗菌药物。

优选地，所述的载体为聚氨酯膜。

本发明还提供了上述的葡聚糖基透明水凝胶敷料的制备方法，其特征在于，包括：将葡聚糖季铵盐衍生物与丁二酸酐反应，再将所得产物与氨基化的小分子反应，得到含有可光照交联双键的大分子单体，将含有可光照交联双键的大分子单体与抗菌药物和引发剂混合，经光引发制备葡聚糖基透明水凝胶，通过粘合剂将所述的葡聚糖基透明水凝胶与载体复合，制成葡聚糖基透明水凝胶敷料。

优选地，所述的氨基化的小分子是一种氨基功能化的同时含有乙二醇片段和活性双键的小分子单体。

更优选地，所述的氨基化的小分子是氨基功能化的含有乙二醇片段和碳碳双键的小分子单体。

更优选地，所述的氨基化的小分子的制备方法包括：将二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，加入到溶解了1，8-二氨基-3，6二氧杂辛烷的二氯甲烷溶液中进行反应，去除二氯甲烷，洗涤，用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥后，与甲基丙烯酸一同加入到二氯甲烷中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑进行反应，洗涤，将有机层干燥后，溶于乙酸乙酯，通入氯化氢气体，溶液中有固体沉淀析出，去除乙酸乙酯，得到氨基化的小分子。

优选地，所述的葡聚糖季铵盐衍生物是通过2，3-环氧丙基三甲基氯化铵开环接枝到葡聚糖上得到。

更优选地，所述的葡聚糖季铵盐衍生物的制备方法包括：在氮气的保护下将葡聚糖溶解在DMSO中，加入4-二甲氨基吡啶，待充分溶解后加入2，3-环氧丙基三甲基氯化铵进行反应，加入盐酸来结束反应，产物用异丙醇沉淀析出，过滤，干燥，得到葡聚糖季铵盐衍生物。

优选地，所述的抗菌药物为广谱抗菌药物。

更优选地，所述的抗菌药物为左氧氟沙星。

优选地，所述的葡聚糖基透明水凝胶具有不同取代度。

优选地，所述的葡聚糖基透明水凝胶的强度通过控制葡聚糖基透明水凝胶的取代度来控制。

优选地，所述的“将葡聚糖季铵盐衍生物与丁二酸酐反应”的具体步骤包括：在90℃下，将葡聚糖季铵盐衍生物溶于LiCl和DMF的混合溶液中，完全溶解后，溶液降温至60℃，然后加入三乙胺，搅拌，加入丁二酸酐，在氮气的保护下60℃反应20h，所得产物用异丙醇沉淀析出，过滤，干燥。

优选地，所述的“将所得产物与氨基化的小分子反应”的具体步骤包括：将所得产物放入DMSO中，加热到60℃直至完全溶解，降温到室温，加入氨基化的小分子、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑进行反应，再将产物用异丙醇沉淀析出，过滤，干燥，得到含有可光照交联双键的大分子单体。

优选地，所述的引发剂为过硫酸铵。

与现有的水凝胶敷料相比，本发明的有益效果是：

(1)本发明所采用的大分子单体为葡聚糖，葡聚糖生物相容性良好，此外它能激活免疫系统中的基础细胞---巨噬细胞，巨噬细胞产生表皮生长因子(EGF)，从而促进伤口愈合所必需的胶原蛋白产生，提高受损皮肤细胞的再生能力。还具有显著的消炎、抗过敏活性，并能有助于皮肤抵御外源性的各种机械和化学刺激。

(2)本发明采用化学接枝和预载药两种方法，所述的葡聚糖季铵盐衍生物是通过2，3-环氧丙基三甲基氯化铵开环接枝到葡聚糖上得到，从而具有长久抗菌性，而载入水凝胶内部的左氧氟沙星具有缓释抗菌效果，达到双重抗菌效果，将制备的抗菌水凝胶敷料采用抗菌标准GB/T20944.1-2007琼脂平皿扩散法对革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(S.aureus)和革兰氏阴性大肠杆菌(E.coli)进行抗菌对比测试，经抗菌处理的水凝胶敷料能够长效杀死细菌。

(3)葡聚糖季铵盐衍生物上有多个羟基，通过与丁二酸酐不同摩尔比反应，得到不同取代度的大分子单体。本发明通过多种取代度得多种强度的水凝胶，可适应不同时期不同位置不同程度伤口的需求，增加了敷料的多样性。

(4)本发明具有良好的抗蛋白吸附性。经外的研究人员研究葡聚糖，两性子聚合物以及PEG等高分子材料都能有效地抑制蛋白质和生物体的吸附。因此，本发明采用的以葡聚糖为基质，通过接枝季铵盐和含乙二醇片段的小分子单体，使得敷料在使用中能有效地抑制蛋白质和生物体的吸附并减轻在替换敷料时由 于粘连造成的二次损伤。

(5)本发明通过水凝胶与聚氨酯薄膜复合在一起，互补了双方的不足，增强了敷料的强度及吸水保水性，兼顾了其良好的水气通透性，又继承了上述水凝胶的优点，制成了更为优良的敷料。

(6)本发明所得的产品不仅既能吸收大量伤口渗出液，保持创面润湿，又能不粘连伤口，减少伤口感染机会，促进创面愈合。

附图说明

图1为小分子单体合成的示意图；

图2为水凝胶合成的示意图；

图3为实施例1制备的复合水凝胶敷料的结构图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1

如图3所示，一种葡聚糖基透明水凝胶敷料，包括聚氨酯薄膜1以及设于聚氨酯薄膜1上的葡聚糖基透明水凝胶2，所述的葡聚糖基透明水凝胶2中含有抗菌药物。

上述的葡聚糖基透明水凝胶敷料的制备方法为：

a)氨基功能化的含有乙二醇片段和碳碳双键的小分子单体的制备：

如图1所示，将二碳酸二叔丁酯(2g、0.00918mol，结构式为图1中式(2))溶于二氯甲烷(50ml)中，然后逐滴加入到溶解了1，8-二氨基-3，6二氧杂辛烷(8.151g、0.055mol，结构式为图1中式(1))的二氯甲烷(50ml)溶液中，于0℃反应24小时，用旋转蒸发仪去掉二氯甲烷，然后用饱和食盐水水洗，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，干燥得到结构式为图1中式(3)的产物。

将结构式为图1中式(3)的产物(1g、0.0040mol)与甲基丙烯酸(结构式为图1中式(4))(0.3442g、0.0040mol)加入到100ml二氯甲烷中，再加入(0.7668g、0.0040mol)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和(0.5405g、0.0040mol) 的1-羟基苯并三唑，在0℃反应10小时。分别用浓度为5％的盐酸溶液(50mlx3)，浓度为5％的碳酸氢钠溶液(50ml)，去离子水(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤，将有机层干燥得到结构式为图1中式(5)的产物。

将结构式为图1中式(5)的产物溶于10ml乙酸乙酯，连续通入氯化氢气体1.5h，溶液中有固体沉淀析出，用旋转蒸发仪将乙酸乙酯去除，得到结构式为图1中式(6)的氨基化的小分子。

b)葡聚糖基大分子单体的制备：

将2，3-环氧丙基三甲基氯化铵开环接枝到葡聚糖上得到葡聚糖季铵盐衍生物：如图2所示，在氮气的保护下将葡聚糖(5g，分子量为20000，结构式为图2中式(7))溶解在DMSO45ml中，加入4-二甲氨基吡啶1g，待充分溶解后，加入2，3-环氧丙基三甲基氯化铵4.68g(结构式为图2中式(8))，在常温下反应48h后，加入与4-二甲氨基吡啶等摩尔的盐酸来结束反应，产物用异丙醇沉淀析出，过滤，再将过滤后的产物放入真空干燥箱中干燥，得到结构式为图2中式(9)的葡聚糖季铵盐衍生物。

将葡聚糖季铵盐衍生物与丁二酸酐反应：在90℃下，将葡聚糖季铵盐衍生物2g溶于LiCl和DMF(LiCl的含量为10％wt)的混合溶液中，在完全溶解后，溶液降温至60℃，然后加入三乙胺(0.1053g)，溶液于60℃搅拌15分钟后，将丁二酸酐(1.04g)加入到溶液中。该反应在氮气的保护下60℃反应20h。产物用异丙醇沉淀析出，过滤，再将过滤后的产物放入真空干燥箱中干燥，得到结构式为图2中式(10)的产物。

将所得产物与氨基化的小分子反应：将结构式为图2中式(10)的产物(2g)放入DMSO中，加热到60℃直至完全溶解再降温到室温，加入结构式为图1中式(6)的氨基化的小分子(1.479g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.325g)和1-羟基苯并三唑(0.935g)，在常温下反应10h，再将产物用异丙醇沉淀析出，过滤，再将过滤后的产物放入真空干燥箱中干燥，得到结构式为图2中式(11)的含有可光照交联双键的大分子单体。

c)葡聚糖基水凝胶的制备

将上述含有可光照交联双键的大分子单体称取0.1g，蒸馏水20ml，引发剂过硫酸铵20mg，左氧氟沙星0.2mg，均匀混合，经紫外灯进行光引发双键交联 形成葡聚糖基透明水凝胶；

d)复合敷料的制备：

通过以商品名为DERMABOND的医用粘合剂(生产公司：Ethicon LLC、型号：AHV12)将所述的葡聚糖基透明水凝胶与市售医用聚氨酯薄膜复合，制成葡聚糖基透明水凝胶敷料。

所制备的水凝胶敷料的在48h后达到溶胀平衡，溶胀率为1005％，其压缩模量为264kPa，采用抗菌标准GB/T20944.1-2007琼脂平皿扩散法对(革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(S.aureus)和革兰氏阴性大肠杆菌(E.coli))进行抗菌对比测试，其最大抑菌半径为(5.2±0.2)mm和(5.5±0.2)mm，抗菌效果长达6天，证明了该敷料具有良好的吸水性、强度及抗菌性。

实施例2

如图3所示，一种葡聚糖基透明水凝胶敷料，包括聚氨酯薄膜1以及设于聚氨酯薄膜1上的葡聚糖基透明水凝胶2，所述的葡聚糖基透明水凝胶2中含有抗菌药物。

上述的葡聚糖基透明水凝胶敷料的制备方法类似于实施例1，区别在于：

所述的步骤b)为：

将2，3-环氧丙基三甲基氯化铵开环接枝到葡聚糖上得到葡聚糖季铵盐衍生物：如图2所示，在氮气的保护下将葡聚糖(5g，分子量为(20000)，结构式为图2中式(7))溶解在DMSO(45ml)中，加入4-二甲氨基吡啶(1g)，待充分溶解后，加入2，3-环氧丙基三甲基氯化铵(4.68g，，结构式为图2中式(8))，在常温下反应48h后，加入与4-二甲氨基吡啶等摩尔的盐酸来结束反应，产物用异丙醇沉淀析出，过滤，再将过滤后的产物放入真空干燥箱中干燥，得到结构式为图2中式(9)的葡聚糖季铵盐衍生物。

在90℃下，将葡聚糖季铵盐衍生物(2g)溶于LiCl和DMF(LiCl含量为10％wt)的混合溶液中，在完全溶解后，溶液降温至60℃，然后加入三乙胺(0.2106g)，溶液于60℃搅拌15分钟后，将丁二酸酐(2.08g)加入到溶液中。该反应在氮气的保护下60℃反应20h。产物用异丙醇沉淀析出，过滤，再将过滤后的产物放入真空干燥箱中干燥，得到结构式为图2中式(10)的产物。

将上述结构式为图2中式(10)的产物(2g)放入DMSO中，加热到60℃直至完全溶解在降温到室温。再加入结构式为图1中式(6)的氨基化的小分子(2.958g)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.650g)和1-羟基苯并三唑(1.870g)，在常温下反应10h，再将产物用异丙醇沉淀，过滤，再将过滤后的产物放入真空干燥箱中干燥，得到结构式为图2中式(11)的含有可光照交联双键的大分子单体。

所制备的水凝胶敷料的在48h后达到溶胀平衡，溶胀率为892％，其压缩模量为297kPa，采用抗菌标准GB/T20944.1-2007琼脂平皿扩散法对(革兰氏阳性金黄色葡萄球菌(S.aureus)和革兰氏阴性大肠杆菌(E.coli)进行抗菌对比测试，其最大抑菌半径分别为(4.4±0.2)mm和(4.8±0.2)mm，抗菌效果长达8天，证明了该敷料具有良好的吸水性、强度及抗菌性。