含氨基葡萄糖分子的1,2,4-三氮唑并3,4-b-1,3,4-噻二唑衍生物及其制备方法与用途

摘要

本发明涉及一种含氨基葡萄糖1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑衍生物。本发明还涉及该含氨基葡萄糖1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将取代的酰肼与氢氧化钾、二硫化碳反应，得到的钾盐在水合肼的作用下环合得到3‑取代‑4‑氨基‑5‑巯基‑1,2,4‑三氮唑，再将得到的3‑取代‑4‑氨基‑5‑巯基‑1,2,4‑三氮唑与2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖反应直接合成N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑6‑氨基‑3‑取代‑1,2,4‑三氮唑并[3,4‑b]‑1,3,4‑噻二唑。本发明合成方法简单，环境污染小，后处理简单，且合成出的物质对乙酰胆碱酯酶有强的抑制作用，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，本发明还涉及其制备方法和作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的应用。

背景技术

含有 1,2,4-三唑部分的化合物具有抗高血压、抗炎、杀菌、调节植物生长等生理生物活性，在新农药创制中起着重要作用，展示出良好的市场开发前景。此外，三唑杂环化合物对某些病毒有抑制性，对人体肿瘤细胞也有一定的抑制性，同时，1,3,4-噻二唑也都是一类重要的五元杂环，具有广谱生物活性，三唑并噻二唑杂环衍生物衍生物由于其分子结构中同时包含了三唑及噻二唑这两类重要的活性结构单元，因而往往表现出广泛的生物活性。

氨基葡萄糖，是多种生物体内多种多糖的组成单位，广泛存在于自然界中，在甲壳动物的外骨骼中含量最高，而且是人体软骨、韧带和肌腱等组织的重要组成部分。D-氨基葡萄糖可由甲壳素最终降解得到，而甲壳素是自然界中第二大类生物材料，也是地球上除蛋白质以外数量最多的含氮天然有机物，因此氨基葡萄糖的来源非常广泛。氨基葡萄糖具有多种生物活性，其不仅具有治疗关节炎、消炎、刺激蛋白多糖的合成等活性，而且可活化NK，LAK细胞，具有抗肿瘤、免疫调节作用。氨基葡萄糖含有羟基和氨基，进行化学修饰可合成不同衍生物，基于氨基葡萄糖分子引入特定结构单元，合成新颖的糖基化小分子化合物用于生物活性研究已成为研究热点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种新的含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物。

本发明的另一个目的是提供一种快速，高效，高产合成含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的方法。

本发明再一个目的在于提供上述含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。

本发明是利用糖基小分子片段能够通过增加溶解性、延长半衰期、增强与作用靶点的特异性结合作用，从而影响母体结构生物活性的特点，将具有生物相容性和生物活性的氨基葡萄糖基团引入到三唑并噻二唑分子中，充分发挥两类分子的活性特点，以期获得具有更高生物活性，更高附加值的氨基葡萄糖基三氮唑并噻二唑衍生物。

本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本发明是一种含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，其特点是：其结构式如式所示：

其中，所述的R选自-C₆H₅，3-NC₅H₄-,>6H₄-,>3C₆H₄,>3C₆H₄-,>3OC₆H₄-,>2C₆H₄-,>2C₆H₄-，2-FC₆H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>3)₂C₆H₄-，2-SC₄H₃-,>4H₃-。

本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其特点是，其步骤如下：

（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>

（2）3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的制备：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾溶解后放置在冰水浴中搅拌，再与二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为（1-1.2）：（1-1.2）：（3-4），反应温度为0℃，反应时间为15-30分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为（1-1.2）：（2-3），反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时。其中，所述的取代基选自-C₆H₅，-C₅H₄N,>6H₄-,>3C₆H₄,>3C₆H₄-,>3OC₆H₄-,>2C₆H₄-,>2C₆H₄-，2-FC₆H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>3)₂C₆H₄-，-C₄H₃S,>4H₃O。

（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β>

本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的优选的制备方法如下：将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐用乙腈溶解，搅拌下滴加三乙胺，溶液澄清后，继续滴加三乙胺，随后滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为1-1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5-1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(化合物Ⅴ)。

本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的原料2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β-D-吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩-β>

本发明所述的合成方法的步骤（2）所述的3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑优选制备方法如下：用乙醇将取代酰肼与氢氧化钾溶解后，搅拌条件下，向该溶液中滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为15-30分钟，出现固体，抽滤、干燥得钾盐（化合物Ⅶ）；用水将该钾盐溶解，向该溶液中滴加水合联氨，反应温度为90-100℃，反应时间为4-6小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中，调节PH至中性，有固体析出，抽滤得3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑。

本发明所述的合成方法的步骤（3）所述的N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>

本发明所述的合成方法的步骤（2）中，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的反应摩尔比为（1-1.2）:（1-1.5）:（3-4）；钾盐与水合肼的反应摩尔比为1:（2-3）。

本发明所述的合成方法的步骤（3）中，2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β>

本发明所述的一种含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物可以在制备治疗或者预防阿尔茨海默病药物中得到应用，本发明合成方法的路线如下：

与现有技术相比，本发明的优点主要是:（1）本发明采用的合成方法具有简便、快速、适用性强、高效等优点；（2）本发明合成所采用的原料廉价易得、低毒等优点；（3）本发明实验操作简单，后处理方便且对环境无污染，拓宽了该方法的底物使用范围；（4）本发明首次在氨基葡萄糖分子中引入三唑并噻二唑分子，有望充分发挥两类分子的特点，得到具有其他活性的新物质；（5）合成的目标化合物对乙酰胆碱酯酶有强的抑制活性，因此合成的此类化合物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广泛的应用前景。

具体实施方式

通过下述实施例进一步描述本发明具体技术方案，将有助于理解本发明，但并未购成对本发明权利的限制。

实施例1 ，一种含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，其分子式如下式:

其中，所述的R选自-C₆H₅，3-NC₅H₄-,>6H₄-,>3C₆H₄,>3C₆H₄-,>3OC₆H₄-,>2C₆H₄-,>2C₆H₄-，2-FC₆H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>3)₂C₆H₄-，2-SC₄H₃-,>4H₃-。

实施例2，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其步骤如下：

（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>

（2）3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的制备：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾、二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为1：1：3，反应温度为0℃，反应时间为15分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为1：2，反应温度为90℃，反应时间为4小时。所述的取代基选自-C₆H₅，3-NC₅H₄-,>6H₄-,>3C₆H₄,>3C₆H₄-,>3OC₆H₄-,>2C₆H₄-,>2C₆H₄-，2-FC₆H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>3)₂C₆H₄-，2-SC₄H₃-,>4H₃-。

（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β>

实施例3，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其步骤如下：

（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>

（2）3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的制备：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾、二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为1：1.1：3.3，反应温度为0℃，反应时间为20分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为1：2.2，反应温度为100℃，反应时间为4.5小时。所述的取代基选自-C₆H₅，3-NC₅H₄-,>6H₄-,>3C₆H₄,>3C₆H₄-,>3OC₆H₄-,>2C₆H₄-,>2C₆H₄-，2-FC₆H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>3)₂C₆H₄-，2-SC₄H₃-,>4H₃-。

（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β>

实施例4，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法，其步骤如下：

（1）2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖制备: 先将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>

（2）3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑的制备：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾、二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为1：1.5：3.5，反应温度为0℃，反应时间为30分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为1：2.5，反应温度为95℃，反应时间为6小时。所述的取代基选自-C₆H₅，3-NC₅H₄-,>6H₄-,>3C₆H₄,>3C₆H₄-,>3OC₆H₄-,>2C₆H₄-,>2C₆H₄-，2-FC₆H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>6H₄-,>3)₂C₆H₄-，2-SC₄H₃-,>4H₃-。

（3）N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β>

实施例5，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为0.5小时; 2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1:3:1；得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。

实施例6，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖的具体制备方法如下：用乙腈将2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1小时; 2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1.2: 3.3: 1.2；得到2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖。

实施例7，实施例2-6所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β>β>

实施例8，实施例2-6所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（1）所述的2-脱氧-2-氨基-1,3,4,6-四-O-苄基-β>β>β>β>β>

实施例9，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（2）所述的3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑具体制备方法如下：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾溶解后放置在冰水浴中搅拌，再与二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为1：1：3，反应温度为0℃，反应时间为15分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为1：2，反应温度为90℃，反应时间为4小时。

实施例10，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法中：步骤（2）所述的3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑具体制备方法如下：先将取代的酰肼化合物与氢氧化钾溶解后放置在冰水浴中搅拌，再与二硫化碳进行反应，得到钾盐；反应以乙醇为溶剂，取代酰肼与氢氧化钾、二硫化碳的摩尔比为1：1.2：3.5，反应温度为0℃，反应时间为20分钟；随后将得到的钾盐与水合肼反应，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三氮唑；反应以水为溶剂，钾盐与水合肼的摩尔比为1：2.5，反应温度为100℃，反应时间为5小时。

实施例11，实施例2-4所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法中：2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β>

实施例12，实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法，其步骤如下：

（1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.5，反应温度30℃，反应时间0.5小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2，反应温度30℃，反应时间2小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:4，1:4，反应温度为15℃，反应时间5小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2.5，反应温度为50℃，反应时间1小时；

（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，再缓慢滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为1小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1.1: 1.1: 3.2: 1.1。

（3）化合物Ⅷ的制备：用乙醇将化合物Ⅵ与氢氧化钾溶解，搅拌下滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为15分钟，得固体Ⅶ；用水将固体Ⅶ溶解，搅拌下滴加水合肼，反应结束后，将反应液将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到Ⅷ；反应以水为溶剂，反应温度为90℃，反应时间为4小时，化合物Ⅶ与水合肼的摩尔比为1：2。

（4）化合物Ⅸ的制备：用N,N-二甲基甲酰胺将化合物Ⅷ和化合物Ⅴ溶解，搅拌下反应的化合物Ⅸ，反应温度为100℃，反应时间为16小时，化合物Ⅷ和化合物Ⅴ的摩尔比为1.2:1。

实施例13，实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法，其步骤如下：

（1）化合物Ⅳ的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2，反应温度25℃，反应时间0.6小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.5，反应温度25℃，反应时间4小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:6，1:6，反应温度为10℃，反应时间7小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2，反应温度为60℃，反应时间0.5小时；

（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，再缓慢滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为2小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1.2: 3.5: 1.2。

（3）化合物Ⅷ的制备：用乙醇将化合物Ⅵ与氢氧化钾溶解，搅拌下滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为20分钟，得固体Ⅶ；用水将固体Ⅶ溶解，搅拌下滴加水合肼，反应结束后，将反应液将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到Ⅷ；反应以水为溶剂，反应温度为100℃，反应时间为5小时，化合物Ⅶ与水合肼的摩尔比为1：2.5。

（4）化合物Ⅸ的制备：用N,N-二甲基甲酰胺将化合物Ⅷ和化合物Ⅴ溶解，搅拌下反应的化合物Ⅸ，反应温度为110℃，反应时间为20小时，化合物Ⅷ和化合物Ⅴ的摩尔比为1:1。

实施例14，实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的合成方法，其步骤如下：

（1）化合物Ⅳ的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1.2，反应温度20℃，反应时间1小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.7，反应温度20℃，反应时间4小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:8，1:8，反应温度为5℃，反应时间8小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:3，反应温度为80℃，反应时间1.5小时；

（2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，再缓慢滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为2小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为2小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1: 1.5: 3.5: 1.5。

（3）化合物Ⅷ的制备：用乙醇将化合物Ⅵ与氢氧化钾溶解，搅拌下滴加二硫化碳，反应温度为0℃，反应时间为30分钟，得固体Ⅶ；用水将固体Ⅶ溶解，搅拌下滴加水合肼，反应结束后，将反应液将反应液倒入冰水中，用盐酸调节PH至中性，得到Ⅷ；反应以水为溶剂，反应温度为100℃，反应时间为6小时，化合物Ⅶ与水合肼的摩尔比为1：3。

（4）化合物Ⅸ的制备：用N,N-二甲基甲酰胺将化合物Ⅷ和化合物Ⅴ溶解，搅拌下反应的化合物Ⅸ，反应温度为120℃，反应时间为24小时，化合物Ⅷ和化合物Ⅴ的摩尔比为1.1:1。

实施例15，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成实验：

（1）将化合物Ⅳ5 g溶于25 mL乙腈搅拌，加入三乙胺1.3 mL二硫化碳0.6 mL，上述混合物在0℃反应1.5小时，随后加入1.9 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应1小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得3.8 g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率75%，mp. 56-57℃，¹H> J> J>J =>J =>m/z [M+Na]⁺Calcd>35H₃₅NO₅SNa:>

（2）将化合物苯甲酰肼5 g和氢氧化钾3 g溶于25 mL乙醇搅拌，加入二硫化碳1 mL，上述溶液在0℃反应15分钟，有固体出现，过滤，干燥，得化合物钾盐8.3 g；取钾盐5 g，加入20 mL水，再加入1 mL水合肼，上述溶液在90℃反应4小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用5 mol/L的盐酸调节PH至中性，有固体出现，抽滤，干燥，得化合物Ⅷ3 g,产率78%。

(3) 将化合物Ⅴ5 g和化合物Ⅷ1.6 g溶于25 mL N,N-二甲基甲酰胺中，上述溶液在100℃反应18小时，反应结束后，将反应液减压蒸馏，产物经硅胶柱色谱纯化，得产物Ⅸ，即N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>-1:>1H>J=>J>J>J>J>2),>2),>

实施例16，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成实验：

(1) 将化合物Ⅳ10 g溶于50 mL乙腈搅拌，加入三乙胺2.6 mL二硫化碳1.2 mL，上述混合物在0℃反应2小时，随后加入3.8 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应1.5小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得8.1 g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率80%，mp. 56-57℃，¹H> J> J>J =>J =>m/z [M+Na]⁺Calcd>35H₃₅NO₅SNa:>

(2) 将化合物3-甲氧苯甲酰肼8 g和氢氧化钾3 g溶于30 mL乙醇搅拌，加入二硫化碳1.3 mL，上述溶液在0℃反应15分钟，有固体出现，过滤，干燥，得化合物钾盐12.4 g；取钾盐8 g，加入30 mL水，再加入1.5 mL水合肼，上述溶液在100℃反应5小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用5 mol/L的盐酸调节PH至中性，有固体出现，抽滤，干燥，得化合物Ⅷ5.1 g,产率80%。

(3) 将化合物Ⅴ5 g和化合物Ⅷ1.9 g溶于25 mL N,N-二甲基甲酰胺中，上述溶液在110℃反应20小时，反应结束后，将反应液减压蒸馏，产物经硅胶柱色谱纯化，得产物Ⅸ，即N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>-1:>1H>J =>3),>J>J>2),>2),>

实施例17，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成实验：

(1) 将化合物Ⅳ8 g溶于30 mL乙腈搅拌，加入三乙胺2.1 mL二硫化碳1mL，上述混合物在0℃反应1.5小时，随后加入3 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应1小时；过滤，减压蒸出溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得6.4 g白色固体，即为2-脱氧-2-异硫氰酸酯-1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖，产率82%，mp. 56-57℃，¹H> J> J>J =>J =>m/z [M+Na]⁺Calcd>35H₃₅NO₅SNa:>

(2) 将化合物2-噻吩甲酰肼7 g和氢氧化钾2.8 g溶于30 mL乙醇搅拌，加入二硫化碳1.2 mL，上述溶液在0℃反应30分钟，有固体出现，过滤，干燥，得化合物钾盐11.3 g；取钾盐7 g，加入30 mL水，再加入1.3 mL水合肼，上述溶液在110℃反应6小时，反应结束后，将反应液倒入冰水中，用5 mol/L的盐酸调节PH至中性，有固体出现，抽滤，干燥，得化合物Ⅷ4.1 g,产率75%。

(3) 将化合物Ⅴ6 g和化合物Ⅷ 2.0 g溶于25 mL N,N-二甲基甲酰胺中，上述溶液在120℃反应24小时，反应结束后，将反应液减压蒸馏，产物经硅胶柱色谱纯化，得产物Ⅸ，即N-(1,3,4,6-四-O-苄基-β>-1:>1H> J =>J>2),>2),>

实施例18，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成方法实验：

（1）实验方法参照实施例15-17；

（2）制备化合物Ⅸ的反应条件、产物收率和取代基结构如下表所示：

（3）对制得的化合物进行乙酰胆碱胆碱酯酶抑制实验：

采用碘化乙酰胆碱(ATCI)为底物，二硫硝基苯甲酸(DTNB)为显色剂，在96孔板上测定样品对AChE的抑制活性。在96孔板中加入样品10 μL(甲醇溶解)，AChE酶液20 μL，使用Synergy HT全自动酶标仪，在410 nm波长下，读取每孔光密度OD值(样品本底OD值)，25 ℃保温20 min后，加入底物与显色剂以及磷酸缓冲液至总体积为200 μL，底物与显色剂终浓度分别为0.5 μmol/L和0.25 mmol/L，20 ℃保温20 min后，读取每孔的OD值，并记录数据。用如下公式来计算酶活性：

抑制率（%）=[(B-S) / B] ×100%；

其中B为加空白甲醇时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5 个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，计算其IC_{50>值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。}

以酶的相对活力对抑制剂浓度作图，根据抑制曲线求得各种化合物的IC₅₀值（抑制酶活力50%>

结果测得合成的目标化合物氨糖噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，其中最佳IC₅₀>

综上可知，本发明采用操作简单安全、适用范围广的方法合成出含氨基葡萄糖1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物，且此方法后处理简便、收率较高，是一种快速高效的合成方法；同时合成出的含氨基葡萄糖的1,2,4-三氮唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，因而此类结构化合物可在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面具有广阔的应用前景，可以用来制备治疗或者预防阿尔茨海默病的药物。