维生素B6中间体4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的合成工艺

摘要

本发明属于维生素的生产技术领域，4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯用于生产维生素B6的关键中间体。本发明特征在于以N-乙氧草酰基丙氨酸乙酯为原料，在固体光气-脂肪族胺-催化剂系统用下合成4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯。本工艺不使用三氯氧磷五氧化二磷以及光气，操作简单，不产生含磷废气，适宜于大吨位级工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及一种维生素B6 的关键中间体4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法。

背景技术：

目前国内外普通采用先进的噁唑（4-甲基-5乙氧基噁唑）法工艺制备，工艺过程主要分为三个工序：酯化反应制备N-乙氧草酰丙氨酸乙酯，环合反应制备4-甲基-5-乙氧基噁唑，维生素B6粗品制备（Disls-Alder反应，芳构化及水解反应）和精制

而4-甲基-5乙氧基噁唑通过中间体4-甲基-5-乙氧基2-噁唑酸乙酯经皂化，脱羧而得到，维生素B6噁唑合成法60年代初以L-丙氨酸为原料。

先合成N-烷氧草酰基-L-丙氨酸酯，然后在五氧化二磷-氧仿作用下合成关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑，日本味之素公司（英国专利GB1195854）则选用光气—三烷基胺—氯仿作为环合剂系统，将N-烷氧草酰基-L-丙氨酸酯环合成2-烷氧草酰基-4-甲基-5-烷氧基噁唑，经碱水解、酸化、脱羧制得上述关键中间体4-甲基-5-烷氧基噁唑。上海医药工业研究院（中国专利CN1003515）用L-丙氨酸、草酸同步酯化草酰化制备的N-烷氧基草酰-L-丙氨酸酯在三氯氧磷-脂肪叔胺-芳烃环合剂系统中失水环合成4-基-5-烷氧基-2-噁唑酸酯，后者经水解、酸化、脱羧生成4-甲基-5-烷氧基噁唑。

中国申请公布号 CN 102321043A，发明名称为一种维生素B6 的4-甲基-5-乙氧基-噁唑的制备方法，也是采用N-乙氧草酰丙氨酸乙酯/三氯氧磷/三乙胺/二甲基甲酰胺作环合脱水剂。

中国申请公布号 CN 103435568 A，也是以N-乙氧草酰-α-氨基丙酸乙酯为原料，在三氯氧磷、三乙胺的环合体系中进行环合反应，而添加催化剂为4-二甲氨基吡啶。

上述工艺和专利主要存在的问题有：

以上方法或使用五氧化二磷，或使用光气，或使用三氯氧磷会产生大量磷废水，以及运输和工艺操作方面给厂家带来一系列需要解决的安全生产，安全操作，环境污染处理困难等问题，最终造成生产成本的上升。

发明内容

本发明的提供一种具有收率高、废液排放量少，污染物容易治理，生产成本低的4-甲基-5-乙氧基噁唑的工业制备方法。

本发明提供的技术方案是：维生素B6中间体4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的合成工艺，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：向环合反应釜中依次投入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯、三乙胺、溶剂、催化剂；上述混合物冰浴下冷却至0～4℃，然后再将固体光气溶于溶剂同时冷却至0～8℃，将溶解、冷却后固体光气装入滴加漏斗中，边调节温度，边搅拌滴入反应釜中进行环合反应，滴加完毕后保温反应；

其中所述的催化剂为氯化亚铜；

所述环合反应的主要原料摩尔比为：N—乙酰草酰基-丙氨酸乙酯：固体光气：脂肪胺：催化剂＝1︰（0.3～0.5）︰（3～5）︰（0.01～0.2)；

步骤2：冷却至25-30℃，加50ml水进行分层，水层再溶剂萃取2～3次，合并有机层，减压蒸去溶剂浓缩得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯。

进一步地，上述主要原料摩尔比比例为：N—乙酰草酰基-丙氨酸乙酯：固体光气：脂肪胺：催化剂＝1︰（0.4～0.45）︰（3.5～3.8）︰（0.06～0.09）。

进一步地，上述主要原料摩尔比比例为：N—乙酰草酰基-丙氨酸乙酯：固体光气：脂肪胺：催化剂＝1︰0.42︰3.72︰0.08。

进一步地，上述脂肪胺为三乙胺或二异丙基乙基胺或二乙胺或三丙胺类。

进一步地，上述环合反应的滴加温度为0~4℃，时间为1～2小时，所述环合反应的在20～40℃下保温2～3h，然后在50-80℃下，保温4～6h。

进一步地，上述反应所需溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷或苯或甲苯或三甲苯。

进一步地，上述N—乙酰草酰基-丙氨酸乙酯和溶剂摩尔比比例为：N—乙酰草酰基-丙氨酸乙酯︰溶剂＝1︰（8～10）。

本发明具有如下优点：

1.环合反应的滴加温度为0~4℃，反应条件温和，对设备无特殊要求；

2. 本发明不使用五氧化二磷，光气或者三氯氧磷作为环合系统的一部分，而是使用固体光气，易于操作，后处理简单，收率高而且安全不产生大量的含磷废水，极大地降低了污水处理成本，更适用安全生产吨级的维生素B6产品。

附图说明

图1是本发明的反应工艺流程图。

具体实施方式

为进一步理解本发明，下面结果具体实例对本发明作详细说明。

本发明的反应原理如下：

本发明的反应工艺流程图见图1所示。

实例一：4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备（投料物质的量比为N-草酰物：三乙胺：氯化亚铜：BTC=1:2.81:0.1：0.436），以氯仿作溶剂。

在50L的反应釜中加入N-乙氧草酰基丙胺酸乙酯4.2kg，氯仿13kg,三乙胺5.5kg，氯化亚铜200g，冷于0℃，将固体光气2.5kg溶于12kg氯仿中，然后溶入反应釜中，滴加过程中控制温度在6℃以下，滴加结束后，待反应釜内温度冷却至室温，保温2h，然后升温至50-60℃，反应4小时， GC监控反应至结束，反应完毕，加入水6L，分层，水相用6L氯仿反萃2次，合并氯仿层，用水（6L）洗三次，最后用饱和食盐水（3L）洗一次，减压回收氯仿，得浓缩物，GC定量收率78.9％（GC分析87％纯度）。

实例2：

4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备（投料物质的量比为N-草酰物：三乙胺：氯化亚铜：BTC=1:3.72:0.08：0.42），以甲苯作溶剂。

向三口反应瓶中依次加入N-乙氧草酰丙氨酸乙酯2.88kg（13.26mol），5000ml甲苯， 5kg（49.41mol）三乙胺和催化剂氯化亚铜0.105kg(1.06mol)，冰浴下冷却至0～4℃，然后控制反应瓶的温度在0～4℃条件下滴加二（三氯甲基）碳酸酯溶液（1.650kg， 5.56molBTC溶于6000～6500ml甲苯中，搅拌溶解均匀，冷却至0～8℃后开始滴加），控制1.5h左右滴加完毕，在23～28℃条件下保温2h-3h，然后加热至50-60℃反应4～5h，反应结束，冷却至25～30℃，加5000ml水进行分层，水层再用5000ml甲苯萃取2～3次，合并有机层，减压蒸去溶剂浓缩得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯，收率87.5%（GC含量：83%）。

实例3：

4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备，将氯化亚铜投料为0.131kg ，其他条件与实例二相同，得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯，收率88%（GC含量：82.7%）。

实例4：

4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备，将BTC投料为1.53kg，其他条件与实例二相同，得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯，收率85.4%（GC含量：84.7%）。

实例5：

4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备，将BTC投料为1.77kg，其他条件与实例二相同，得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯，收率81.1%（GC含量：84%）。

实例6：4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备，三乙胺的投料量为6.72kg，将氯化亚铜投料为0.26251kg，将BTC投料为1.1786kg，他条件与实例二相同，得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯，收率80.2%（GC含量：83.6%）。

实例7：4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑酸乙酯的制备，三乙胺的投料量为4.03kg，将氯化亚铜投料为0.0131kg，将BTC投料为1.964kg，他条件与实例二相同，得4-甲基-5-乙氧基-2-噁唑羧酸乙酯，收率80>

上述脱水环合剂为固体光气，又名三光气，化学名称为二（三氯甲基）碳酸酯。

上述脂肪胺为三乙胺，二异丙基乙基胺，二乙胺，三丙胺类的烷基胺类，优选三乙胺。

上有发明专利申请的另外一种变化，上述的催化剂可以为氯化钠，氯化亚铜，氯化铜，氯化钙，优选氯化亚铜。

上述反应所需溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，三甲苯，优选甲苯。

本发明与对比例比较，提供一种反应收率高、产品质量好、废液排放量少的工业化生产的4-甲基-5-乙氧基噁唑的方法，具有较大的发展前景。