柠檬酸柱撑水滑石超分子材料及其插层组装方法

摘要

本发明公开了一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料及其插层组装方法，属于超分子材料技术领域，以CO32‑镁铝水滑石为前体，用返混沉淀法成功地制备了柠檬酸柱撑水滑石。通过X射线粉末衍射(XRD)，红外光谱分析(IR)，差热分析(DTA)三种方法对所制备的柠檬酸柱撑水滑石的晶体结构、化学结构及热稳定性进行了表征和测定；层间距离扩大了，即柠檬酸已经插层组装成功，并且以单层、垂直作用在层间；柠檬酸柱撑水滑石的药物释放度在pH3.6的醋酸盐缓冲液条件下测定，结果表明柠檬酸柱撑水滑石释放速度降低，具有缓释作用，说明柠檬酸－无机混合物材料能够用作有效的药物传输系统。

说明书

技术领域

本发明属于超分子材料技术领域，涉及一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料及其插层组装方法。

背景技术

水滑石(Layered Double Hydroxides，简称LDHs)通式为[M²⁺_1-xM³⁺_x(OH)₂](A^n-)x/n·mH₂O，其中M²⁺(M³⁺)，A^n-，x，m分别为二价或三价金属阳离子、层间阴离子、M³⁺/(M²⁺+M³⁺)摩尔比及结晶水数量。此类材料的结构由带正电荷类水镁石层和层间的可交换阴离子和水分子构成。LDHs层板内存在强共价键作用，层间则存在一种弱相互作用力，即层间客体阴离子与主体层板之间以静电引力、氢键或范德华力等弱化学键连接，且主、客体都以有序的方式排列形成超分子结构(复合)化合物。层间引入新的客体阴离子可使层状结构和组成产生相应的变化，已经制备出了许多具有特殊功能或结构新颖的有机物插层水滑石材料，广泛应用在催化、吸附、医药、光电、环境保护和农药等领域。

在药物控制释放体系中，除药物本身外，药物载体扮演着重要角色。目前的药物载体多为高分子材料，欧美等发达国家对缓/控释材料的研究十分活跃，特别是关于可生物降解性聚合物材料的研究已成为目前的研究重点和发展趋势。但这种具有特殊功能聚合物的制备难度较大，成本较高。因此，目前对药物剂型改造还未取得突破性的进展。近年来，包括介孔材料、层状材料在内的无机材料代替聚合物材料用于药物缓/控释体系的载体越来越受到人们的重视。

超分子插层结构缓/控释药物体系集LDHs载体和聚合物载体的优势于一体，可更为精准地控制口服缓/控释药物在胃肠区的释放。

药物使用的局限性，不仅存在于低效和治疗范围小等方面，更多的存在于无法克服的毒副作用方面。控释体系对于减小药物用量、控制药物作用区域、提高药物作用效力、降低毒副作用等，无疑是一种非常行之有效的途径。超分子插层结构缓/控释药物体系的研究在实际应用方面可促进缓/控释制剂的发展，为新药的研制和老药新用途的开发提供更为广阔的应用前景；在理论方面可进一步促进超分子插层化学甚至是超分子化学的发展。

柠檬酸在医药领域获得了广泛的应用。JairoTnirto用共沉淀法将柠檬酸根引入LDHs 层间制备插层结构LDHs作为缓释性医药，表现出良好的应用效果。但是共沉淀法不仅实验条件苛刻，反应过程需要N₂保护，而且沉淀过程柠檬酸根会与Mg和Al形成络合物，使得插层组装变得十分困难，得到的插层产物结晶度低，晶体结构不完整，不易获得完全插层的产物。

发明内容

为实现上述目的，本发明提供一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料，能控制释放，具有缓释作用；解决了现有技术中柠檬酸效力低、治疗范围小、作用区域不可控、无法克服的毒副作用的问题。

本发明的另一目的是，提供一种柠檬酸柱撑水滑石的插层组装方法。

本发明所采用的技术方案是，一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料，化学分子式为：Mg₆Al_l2(OH)₁₅C₆H₅O₇。

一种柠檬酸柱撑水滑石超分子材料的插层组装方法，具体按照以下步骤进行：

步骤1：采用成核/晶化隔离法制备镁铝LDHs：称取6.4g的NaOH和1.1g无水Na₂CO₃加入60ml去离子水中配成碱溶液A放入500ml烧杯中；另取14.8g的MgSO₄·7H₂O、13.3gAl₂(SO₄)₃·18H₂O加入80ml去离子水中配成盐溶液B；在激烈磁力搅拌下将B溶液加入溶液A中，然后在62-66℃的水中热处理20h；水洗至pH值小于8，离心分离后放入70℃烘箱干燥18h，得镁铝LDHs；

步骤2：将步骤1方法制得的4.5g镁铝LDHs加入到盛有100mL去离子水的烧杯中，室温下磁力搅拌，加入过量柠檬酸7.5g直至烧杯中浑浊液变为澄清溶液，备用；

步骤3：用100mL去除了CO₂的去离子水溶解2gNaOH，然后倒入三口瓶中，磁力搅拌的同时，滴加步骤2得到的澄清溶液，滴加过程中保持pH>9，用NaOH调节pH，直至澄清溶液中逐渐出现沉淀，滴加结束后，油浴加热回流6h，用40-50℃的热水充分洗涤至pH<8，离心分离得到的柠檬酸柱撑LDHs于75℃干燥14h，即得。

本发明的有益效果是，本发明具有以下优点：

(1)本发明以CO₃²镁铝水滑石为前体，用返混沉淀法进行的插层组装化学反应能够得到超分子结构柠檬酸柱撑LDHs。

(2)柠檬酸柱撑LDHs层间距为1.25nm，柠檬酸根是以两个具有对称的羧基互成一定角度与水滑石的一个层板作用，而另外一个羧基垂直于水滑石的另一个层板依靠离子键与其作用。

(3)柠檬酸根离子进入到水滑石层间，插层组装使柠檬酸的热稳定性提高，分解温度是439℃。

(4)通过返混沉淀法制备得到柠檬酸柱撑LDHs超分子结构医药缓释剂，能控制释放，具有缓释作用。

本发明柠檬酸柱撑水滑石的插层组装方法的反应过程不需要N₂保护，柠檬酸柱撑水滑石的插层组装方法简单，得到的柠檬酸柱撑水滑石通过X射线粉末衍射(XRD)，红外光谱分析(IR)，差热分析(DTA)三种方法对其晶体结构、化学结构及热稳定性进行了表征和测定；柠檬酸在层间高度有序排列、晶型完整、没有杂相，能够获得完全插层的产物；层间距离扩大了，即柠檬酸已经插层组装成功，并且以单层、垂直作用在层间；柠檬酸柱撑水滑石的药物释放度在pH3.6的醋酸盐缓冲液条件下测定，结果表明柠檬酸柱撑水滑石释放速度降低，具有缓释作用，说明柠檬酸－无机混合物材料能够用作有效的药物传输系统。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是镁铝LDHs的XRD谱图。

图2是柠檬酸柱撑LDHs的XRD谱图。

图3是镁铝LDHs的IR谱图。

图4是柠檬酸柱撑LDHs的IR谱图。

图5是柠檬酸柱撑LDHs的DTA曲线。

图6是镁铝LDHs的DTA曲线。

图7是返混沉淀法制备的柠檬酸柱撑水滑石的超分子结构模型示意图。

图8是柠檬酸柱撑LDHs、柠檬酸+LDHs的物理混合物、柠檬酸在pH3.6醋酸盐缓冲溶液中的释放曲线图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基 于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

材料与仪器：

MgSO₄·7H₂O(广东汕头市西陇化工厂)，Al₂(SO₄)₃·18H₂O(天津市科密欧化学试剂开发中心)，NaOH(天津市科密欧化学试剂开发中心)，无水Na₂CO₃，柠檬酸(天津市科密欧化学试剂开发中心)，硫酸铜(烟台三和化学试剂有限公司)，醋酸(上海诺泰化工有限公司)，醋酸钠(廊坊亚太龙兴化工有限公司)。

红外光谱用AVATAR360(美国Nicolet公司)型傅里叶变换红外光谱仪测定，KBr压片。

样品的差热(DTA)分析在中南大学化学化工学院和湖南博迪电气有限公司联合研制的差热分析系统上进行，升温速率为10℃/min，在空气气氛下操作。

样品的热重(TG)分析在WRT-3P型微量热天平(上海天平厂)上进行。

X射线粉末衍射在D-MAX 2500射线衍射仪(日本理学公司)上测定，CuKα1。

紫外扫描和吸光度在UV-3802型紫外可见分光光度计(上海分析仪器厂)上测定。

药物溶出度在RCZ-6B药物溶出度仪(上海黄海药检仪器有限公司)上测定。

药物溶出度在RCZ-6B药物溶出度仪上测定。

镁铝LDHs(Mg-Al-CO₃-LDHs)的制备：

采用成核/晶化隔离法制备镁铝LDHs前体：称取6.4g的NaOH和1.1g无水Na₂CO₃加入60ml去离子水中配成碱溶液A放入500ml杯中；另取14.8g的MgSO₄·7H₂O、13.3g>2(SO₄)₃·18H₂O加入80ml去离子水配成盐溶液B；在激烈磁力搅拌下将B溶液加入溶液A中，然后在62-66℃的水中热处理20h；水洗至pH值小于8，离心分离后放入70℃烘箱干燥18h，得镁铝LDHs。

返混沉淀法制备柠檬酸柱撑LDHs(水滑石)：

将4.5g的镁铝LDHs加入到盛有100mL去离子水的烧杯中，室温下磁力搅拌，加入过量柠檬酸7.5g直至烧杯中浑浊液变为澄清溶液，备用；用100mL去除了CO₂的去离子水溶解2gNaOH，然后倒入三口瓶中，磁力搅拌的同时，滴加步骤2得到的澄清溶液，滴加过程中保持pH>9，用NaOH调节pH，直至澄清溶液中逐渐出现沉淀；滴加结束后，油浴加热回流6h，用40-50℃的热水充分洗涤至pH<8，离心分离得到的柠檬酸柱撑LDHs于75℃干燥14h，即得。

体外释放度测定：

(1)波长选择：

精密称取干燥至恒重的柠蒙酸钠及硫酸铜适量，分别以pH3.6的醋酸盐缓冲液为介质，配制成1826μg/ml柠蒙酸钠溶液和1323μg/ml的硫酸铜溶液备用。精密量取柠蒙酸钠溶液3ml置l00ml容量瓶中，加入硫酸铜溶液5ml，加pH3.6的醋酸盐缓冲液至刻度.摇匀，放置5min。另取硫酸铜溶液5ml于l00ml容量瓶中，加pH3.6的醋酸盐缓冲液至刻度，摇匀，放置5min，作为空白，在200-350nm波长范围内扫描，测得最大吸收波长为240±0.5nm。

(2)标准曲线：

精密量取柠檬酸钠溶液2ml，2.5ml，3ml，3.5ml，4ml，4.5ml分别置100ml容量瓶中，加入硫酸铜溶液5ml；加pH3.6醋酸盐缓冲液到容量瓶的刻度，按照最大吸收波长测定法测定吸收度。取5ml硫酸铜溶液，加pH3.6醋酸盐缓冲液到100ml容量瓶中，作为空白。在波长为240±0.5nm处测定吸收度，以A²与C(ug/m1)进行回归得回归方程为：

A²＝-0.11977+0.00792C，r＝0.9999，(n＝6)其中，A为吸光度，C为溶液浓度；

结果表明，柠檬酸钠浓度在40～80μg/ml范围内A²与C线性关系良好。

(3)释放度测定：

按2005年版《中国药典(二部)》附录XC第一法，以pH3.6醋酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度37±0.5℃，转速50r/min，每隔一定时间取样分别取溶液8ml，用0.8μm微孔滤膜滤过，并及时在操作容器中补充蒸馏水8ml。弃去初滤液，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加入硫酸铜溶液3ml后，加pH3.6的醋酸盐缓冲液定容，静置5min。照紫外-可见分光光度法，见2005年版《中国药典(二部)》附录ⅣA)，在240±0.5nm波长处，以稀释相同倍数后的硫酸铜溶液作空白，用紫外-可见分光光度计测其吸光度，计算柠檬酸的累积释放量。取样时间：柠檬酸、柠檬酸+LDHs的物理混合物为1min、3min、10min、40min、80min、100min；柠檬酸柱撑LDHs为5min、10min、15min、20min、30min、40min、60min、80min、100min。

XRD分析：

从图1-2及表1可以看出，用本发明方法合成的柠檬酸柱撑LDHs的特征衍射峰都向小角度移动，代表层间高度的特征衍射峰为003，2θ由11.5°减小为7.0°，对应层间距由0.76nm增大为1.25nm，因为水镁石层板厚度为0.48nm，层间距减去层板厚度得到柠檬酸柱撑后层间客体高度为0.77nm。说明柠檬酸根离子已经插层进入水滑石层间，在层 间通过羧基与层板相连,并单层、垂直作用在层间。

表1镁铝LDHs和柠檬酸柱撑LDHs的XRD衍射峰数据

图3在3448cm^-1处是镁铝LDHs中OH^-的伸缩振动谱带，在3448cm^-1处比较宽的谱带是物理吸附水或结晶水的-OH振动谱带和M-OH的伸缩振动谱带，另外在1637cm^-1处也有水的弱弯曲振动谱带。1363cm^-1左右是CO₃^2-的对称振动谱带，在1040～1100cm^-1和780～890cm^-1处是CO₃^2-面内和面外弱伸缩振动谱带；低于1000cm^-1的其它谱带是M-O振动谱带。

由图4可以看出，3450cm^-1处的吸收峰归属于柠檬酸柱撑LDHs中OH-的伸缩振动，与3600cm^-1处的自由状态-OH相比，层间水分子可能与层间阴离子和/或层板羟基之间发生氢键作用，因而此峰向低波数位移。

柠檬酸柱撑LDHs后，CO₃^2-吸收峰消失；1637cm^-1处有一强的吸收峰，归属于结晶水的-OH振动，由于柠檬酸分子中含有一分子水，使柠檬酸柱撑LDHs中含有更多的水，所以此峰较图3中镁铝LDHs的相应峰强；由于柠檬酸分子中含有三个羧基，在1400cm^-1处出现强的羧酸根离子的不对称吸收峰。

图3和图4的IR谱图说明柠檬酸取代了镁铝LDHs中的CO₃^2-，实现了柠檬酸柱撑LDHs超分子结构层柱材料的插层组装。

柠檬酸柱撑LDHs的热稳定性：

图5是柠檬酸柱撑LDHs的DTA曲线，在100～200℃出现吸热峰主要是吸附和层间水的脱除；在400～500℃出现非常明显的放热峰，对应放热峰的峰顶温度是约439℃，这主要是有机物(柠檬酸)在空气中氧化(燃烧)产生的。

比较图5和图6可知：镁铝LDHs的DTA曲线上没有放热峰，而插入柠檬酸后出现了明显的放热峰，说明柠檬酸根进入到水滑石层间。

柠檬酸的分解温度在160～250℃之间。柠檬酸根柱撑水滑石后，柠檬酸的分解温度由160～207℃升高为400～500℃，说明柠檬酸根进入LDHs层间后，由于层间客体柠檬 酸根与主体LDHs层板之间存在相互作用，使柠檬酸的热稳定性得到了提高。

XRD、IR、DTA表征结果说明通过插层化学反应组装得到由主体(LDHs)、客体(柠檬酸)多种基元组成的柱撑水滑石，主体、客体之间离子键和主体层板共价键等多种键型，客体在层间高度有序排列的超分子结构层柱材料。

柠檬酸柱撑LDHs的超分子结构，如图7所示，柠檬酸根有3个羧基，其中的2个羧基具有一定的对称性，而柠檬酸根是以负三价阴离子的形式存在于水滑石层间，所以柠檬酸根应该是以两个具有对称的羧基互成一定角度与水滑石的一个层板作用。而另外一个羧基垂直于水滑石的另一个层板依靠离子键与其作用，这样的排列才最稳定且符合实验得到的层间距数值。由XRD图谱的计算得到的层间距为1.25nm，考虑到层板高(厚)度有0.48nm，柠檬酸分子在层间的高度应为0.77nm，由于主客体之间有0.27nm的氢键区域，所以柠檬酸根在层间的真正高度应该是除去氢键区域距离以后的数值，即0.50nm。

如图8所示，柠檬酸+LDHs的物理混合物、柠檬酸，不能控制释放，不具有缓释作用，在4min时就释放完全。而柠檬酸柱撑LDHs能控制释放，具有缓释作用，在20min时释放89％，需要100min才释放完全。柠檬酸柱撑LDHs在醋酸盐缓冲溶液中的缓释机理是溶液中的醋酸根离子与柠檬酸柱撑LDHs层间的柠檬酸阴离子进行交换，醋酸根离子进入LDHs层间，而柠檬酸阴离子进入溶液，开始阶段，离子交换速度较快，随着离子交换的进行，离子交换速度逐步加大，达到最大后，随着离子交换的进行,离子交换速度又逐步降低。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。