邻碳硼烷衍生物、其制备方法和应用及制备该邻碳硼烷衍生物的中间体

摘要

本发明公开了一种邻碳硼烷衍生物、其制备方法和应用及制备该邻碳硼烷衍生物的中间体。所述邻碳硼烷衍生物的结构如式(Ⅳ)所示，所述中间体的结构如式(Ⅴ)所示。本发明还提供了所述邻碳硼烷衍生物的应用。本发明以邻碳硼烷为初始物，进行一系列的锂化，亲电，亲核反应最终得到带有亲水性基团的邻碳硼烷衍生物，随后进行一系列的癌，肿瘤细胞试验测定发现，该类化合物能够特异性的聚集在肿瘤细胞内，且具有低毒性。

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤化合物，尤其一种邻碳硼烷衍生物、其制备方法和应用及制备所述邻碳硼烷衍生物的中间体。

背景技术

硼中子俘获疗法(BNCT)就是先将一种含硼(B¹⁰)化合物注射到人体，通过血液循环进入细胞内，因为选定的含硼化合物与癌，瘤具有亲和特性，它只富集在病变癌或者肿瘤细胞中。由于组织屏障效应，B¹⁰极少甚至不能进入正常的细胞组织内。当用中子束照射患者病变部位时，B¹⁰(n、α)Li⁷反应生成高传能线密度的α粒子和Li⁷核，它们能杀死≤10μ范围的癌或者肿瘤细胞，即可以在细胞尺度内采用靶向二元特性(B¹⁰的浓度、中子束流的能量和强度)的调节，在原理上是任何常规治疗方法无可比拟的。

BNCT能在细胞尺度内(微米级)，实现强靶向性、高传能线密度(LET)的二元(硼化药物，中子束)放射疗法，在治疗恶性脑瘤的原理上优越于目前外科手术、放射疗法、化学疗法、免疫疗法与基因疗法，它对正常细胞与癌细胞物理区分精确，对人体无损伤，是当前治疗脑胶质瘤的唯一有效方法，BNCT成为90年代以来成为国际核医学界争相研究的热点，我国迄今空白。目前国际上用此疗法治疗各种癌和肿瘤已成为例行疗法，特别是日本在世界上占有绝对的技术优势，日本已在本国内各大医疗机构，研究院以及高校内普遍进行BNCT临床治疗试验，并以试治肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌等其它脏器肿瘤。经过半世纪的临床实践，硼中子俘获治疗在日本首先创立8年存活率达到42％的空前记录，现已列为标准技术。不开颅、治疗深部位脑瘤D BNCT技术已经经历了临床第一、二阶段的广泛试验，正迈向第三阶段，即疗效实验。总之，“中子俘获疗法”(BNCT)是近代癌症治疗研究的新领域，前景广阔。

硼中子俘获疗法中，当以治疗有效量进行给予时，含硼化合物必须是无毒的或具有低毒性。虽然BPA具有低化学毒性的优势，但是在肿瘤组织中的积累浓度较低，限制了其应用。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一类新的邻碳硼烷衍生化合物，该类化合物能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，且具有低毒性。

技术方案：本发明所述的邻碳硼烷衍生物，它具有如式(Ⅳ)所示的结构通式：

其中，R为

●＝C，

○＝BH。

邻碳硼烷的通式为C₂B₁₀H₁₂，结构如下：

其大小与苯相同，是立体球形结构，对热非常稳定，强吸电子基团，对水的溶解性非常低，本发明以带含10个硼(B¹⁰)的邻碳硼烷为初始物，进行一系列的锂化，亲电，亲核反应最终得到带有亲水性基团的邻碳硼烷衍生物，随后进行一系列的癌，肿瘤细胞试验测定发现，该类化合物能够高浓度的聚集在肿瘤细胞内，且具有低毒性。

本发明还提供了所述邻碳硼烷衍生物的制备方法，包括：

(1)碱性条件下，邻碳硼烷与3-甲氧基氯化苄进行反应，获得式(Ⅰ)所示的化合物：

(2)路易斯酸条件下，式(Ⅰ)所示的化合物与酰化试剂反应，获得式(Ⅱ)所示的化合物：

(3)式(Ⅱ)的化合物与羟氨反应，获得式(Ⅲ)所示的化合物：

(4)碱性条件下，用卤代芳香基团取代式(Ⅲ)所示化合物的羟基基团的氢，获得所述的式(Ⅳ)所示的邻碳硼烷衍生物；

式(Ⅰ)～式(Ⅳ)中，●＝C，○＝BH。

步骤(1)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包括乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和甲苯中的一种或几种；以多种混合作为溶剂时，可以选择乙醚和1,2-二甲氧基乙烷的混合溶剂、1,2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃的混合溶剂、乙醚和四氢呋喃的混合溶剂等；优选的，所述的有机溶剂为四氢呋喃。

步骤(1)，碱包括正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、氨基锂、氢化锂、氢化钠或二异丙基氨基锂；优选的，碱为正丁基锂。反应时间为2～6小时，优选为4～5h。3-甲氧基氯化苄与邻碳硼烷的摩尔比为2～2.5：1，优选为2～2.2：1。

步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿和四氯化碳中的一种或几种，优选的，所述的有机溶剂为二氯甲烷。所述的路易斯酸包括氯化铝、氯化铁、氯化锡和氯化锌中的一种或几种，优选的，所述的路易斯酸为氯化铝。所述的酰化试剂包括乙酰氯、丙酰氯等。反应时间为2～5小时，优选为3～4h。所述的路易斯酸与式(Ⅰ)化合物的摩尔比为2～2.8：1，优选为2.4～2.8:1，更优选为2.6～2.8:1。所述的式(Ⅰ)的化合物与酰化试剂的摩尔比为1：2～2.4，优选为1：2.1～2.2。

步骤(3)中，反应在极性有机溶剂中进行，所述的极性有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇和丙二醇中的一种或几种；优选的，所述的极性有机溶剂为乙醇。所述羟氨与式(Ⅱ)化合物的摩尔比为2～6:1，优选为5～6:1。反应温度为50～80℃，反应时间为2～5小时，优选的，反应温度为50～60℃，反应时间为3～4小时。

步骤(4)中，反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂包括乙腈、四氢呋喃和1,2-二甲氧基乙烷中的一种或几种。碱包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁基钠、叔丁基钾、磷酸钠和磷酸钾中的一种或几种，优选的，碱为碳酸钾。反应温度为50～80℃，反应时间为3～6小时，优选的，反应温度为50～60℃，反应时间为3～4小时。

本发明还提供了所述邻碳硼烷衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明还提供了一种药物，包含所述的邻碳硼烷衍生物。

所述的药物为抗肿瘤药物。

本发明还提供了制备所述邻碳硼烷衍生物的中间体，该中间体具有如(Ⅴ)所示的结构通式：

其中，R1为H、●＝C；○＝BH。

与现有技术相比，本发明的有益效果包括：

本发明提供了一类新的邻碳硼烷化合物，该类化合物低毒，可高浓度聚集在肿瘤细胞中，因此可将其单独或与其他药学上的辅助成分制备抗肿瘤药物，用于硼中子俘获疗法治疗癌症中。另外，本发明邻碳硼烷衍生物的水溶性好。

本发明制备方法路线合理，简单，反应易控，收率较好。

附图说明

图1为实施例1中步骤1制备化合物的氢谱图；

图2为实施例1中步骤2制备化合物的氢谱图；

图3为实施例1中步骤3制备化合物的氢谱图；

图4为实施例1中化合物1的氢谱图；

图5为实施例2中化合物2的氢谱图；

图6为实施例3中化合物3的氢谱图；

图7为实施例4中化合物4的氢谱图；

图8为实施例5中化合物5的氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐释本发明。

本发明邻碳硼烷衍生物的合成反应式为：

其中，因取代基团R的不同形成五种化合物，化合物1～化合物5的结构式依次分别为：

●＝C，○＝BH。

本发明中具体实施方式中使用的氢普测试仪器为：Burker 300Hz.

实施例1化合物1的制备

步骤1：制备式(Ⅰ)化合物：3,3-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷

方法1：称取1.44g邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于四氢呋喃50ml之中，温度降至-78℃之后缓慢滴加正丁基锂9.6ml，滴加时间为30min，整个滴加过程中温度保持在-75℃～-78℃；再向体系中滴加3.44g 3-甲氧基氯化苄，滴加完毕后-78℃自然升温至室温(25℃)的过程中反应，反应时间为4h；待反应完毕后，减压蒸馏有机溶剂，加入1mol/L HCl溶液20ml搅拌1h，再加入二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.2g>

¹H-NMR:7.32-7.29(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),6.77(s,2H),3.83(s,2H),3.61(s,2H),3.2-0.8(br,10H).

方法2：称取1.44g邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于1,2-二甲氧基乙烷50ml之中，温度降至-78℃之后缓慢滴加叔丁基锂9.6ml，滴加时间为30min，整个滴加反应温度保持在-75℃～-78℃，再向体系中滴加3.44g 3-甲氧基氯化苄，滴加完毕后-78℃自然升温至室温(25℃)过程中反应，反应时间为5h。待反应完毕后，减压蒸馏有机溶剂，加入1N HCl溶液20ml搅拌1h，加入二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液减压蒸馏得到2.1g，3，3-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，收率为59％，以邻碳硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:7.32-7.29(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),6.77(s,2H),3.83(s,2H),3.61(s,2H),3.2-0.8(br,10H).

方法3：称取1.44g邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于甲苯30ml之中，温度降至-78℃之后快速加入氢化锂0.2g，整个反应温度保持在-75℃～-78℃，再向体系中滴加3.16g 3-甲氧基氯化苄，滴加完毕后-78℃自然升温至室温(25℃)继续反应5h。待反应完毕后，减压蒸馏有机溶剂，加入1N HCl溶液20ml搅拌1h，加入二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液减压蒸馏得到1.9g，3，3-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，收率为51％，以邻碳硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:7.32-7.29(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),6.77(s,2H),3.83(s,2H),3.61(s,2H),3.2-0.8(br,10H).

方法4：称取1.44g邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于四氢呋喃40ml之中，温度降至-78℃之后缓慢滴加二异丙基氨基锂9.6ml，滴加时间为30min，整个滴加过程中温度保持在-75℃～-78℃；再向体系中滴加3.44g 3-甲氧基氯化苄，滴加完毕后-78℃自然升温至室温(25℃)的过程中反应，反应时间为4h；待反应完毕后，减压蒸馏有机溶剂，加入1mol/L HCl溶液20ml搅拌1h，再加入二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.0g>

¹H-NMR:7.32-7.29(m,2H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),6.77(s,2H),3.83(s,2H),3.61(s,2H),3.2-0.8(br,10H).

步骤2：制备式(Ⅱ)化合物：2,2-双乙酰基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷

方法1：称取2.2g 3,3-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于二氯甲烷30ml之中，使温度降至-5～0℃，缓慢滴加混合溶液(乙酰氯1.1ml和三氯化铝2.0g)，滴加时间为5min，滴加完毕后-5℃自然升温至25℃的过程中反应，反应时间为3h；待反应完毕后，室温条件下，加入饱和碳酸钠水溶液50ml搅拌1h，加入二氯甲烷50ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.5g>

¹H-NMR:7.77-7.74(d,J＝7.8Hz,2H),6.89-6.86(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(s,2H),3.9(s,6H),3.66(s,4H),2.6(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法2：称取2.2g 3,3-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于氯仿30ml之中，使温度降至-5～0℃，缓慢滴加入混合溶液(乙酰氯1.05ml和三氯化铁2.3g)，滴加时间为5min，滴加完毕后-5℃自然升温至25℃的过程中反应，反应时间为3h；待反应完毕后，室温条件下，加入饱和碳酸钠水溶液50ml搅拌1h，加入二氯甲烷50ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.1g>

¹H-NMR:7.77-7.74(d,J＝7.8Hz,2H),6.89-6.86(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(s,2H),3.9(s,6H),3.66(s,4H),2.6(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法3：称取2.2g 3,3-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，加入三口瓶中溶于氯仿30ml之中，使温度降至-5～0℃，缓慢滴加入混合溶液(乙酰氯1.1ml和氯化锌1.9g)，滴加时间为5min，滴加完毕后-5℃自然升温至25℃的过程中反应，反应时间为3h；待反应完毕后，室温条件下，加入饱和碳酸钠水溶液50ml搅拌1h，加入二氯甲烷50ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到1.8g>

¹H-NMR:7.77-7.74(d,J＝7.8Hz,2H),6.89-6.86(d,J＝7.8Hz,2H),6.82(s,2H),3.9(s,6H),3.66(s,4H),2.6(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

步骤3：制备式(Ⅲ)化合物：2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷

方法1：称取2.5g 2,2-双乙酰基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷、1.0g羟氨(CAS号为7803-49-8)，加入二口瓶中溶于甲醇25ml之中，温度升至50℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.5g>

¹H-NMR:10.17(s,1H),7.30-7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(s,2H),6.97-6.95(d,J＝7.5Hz,2H),3.93(s,6H),3.88(s,4H),2.16(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法2:2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷的制备

称取2.5g 2,2-双乙酰基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷、羟氨0.92g，加入二口瓶中溶于乙醇25ml之中，温度升至50℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.5g>

¹H-NMR:10.17(s,1H),7.30-7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(s,2H),6.97-6.95(d,J＝7.5Hz,2H),3.93(s,6H),3.88(s,4H),2.16(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法3:2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷的制备

称取2.5g 2,2-双乙酰基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷、羟氨1.0g，加入二口瓶中溶于丙二醇20ml之中，温度升至50℃反应4h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏得到2.4g>

¹H-NMR:10.17(s,1H),7.30-7.28(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(s,2H),6.97-6.95(d,J＝7.5Hz,2H),3.93(s,6H),3.88(s,4H),2.16(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

步骤4：2,2-双乙酰羟基胺-4-吗啉乙基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷的制备

方法1：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷、碳酸钾1.8g，加入亲水基团(2-溴甲基吡啶，CAS号为：55401-97-3)2.2g各自加入到二口瓶中溶于乙氰25ml之中，温度升至60℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到3.2g目标化合物1即2,2-双乙酰羟基胺吡啶-2-甲基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，收率为93％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷计。图4为检测氢谱图，结果参数如下：

¹H-NMR:8.61-8.59(d,J＝4.7Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.29-7.20(m,4H),6.86-6.77(m,4H),5.3(s,2H),3.84(s,6H),3.63(s,4H),2.31(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法2：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷、氢氧化钠0.5g，加入亲水基团(2-溴甲基吡啶)2.2g各自加入到二口瓶中溶于四氢呋喃25ml之中，温度升至50℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到2.9g目标化合物1即2,2-双乙酰羟基胺吡啶-2-甲基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，收率为85％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:8.61-8.59(d,J＝4.7Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.29-7.20(m,4H),6.86-6.77(m,4H),5.3(s,2H),3.84(s,6H),3.63(s,4H),2.31(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法3：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷、叔丁基钾1.4g，加入亲水基团(2-溴甲基吡啶)2.2g各自加入到二口瓶中溶于四氢呋喃25ml之中，温度升至50℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到3.0g目标化合物1即2,2-双乙酰羟基胺吡啶-2-甲基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，收率为90％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:8.61-8.59(d,J＝4.7Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.29-7.20(m,4H),6.86-6.77(m,4H),5.3(s,2H),3.84(s,6H),3.63(s,4H),2.31(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

方法4：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷、三乙胺1.7ml，加入亲水基团(2-溴甲基吡啶)2.2g各自加入到二口瓶中溶于乙氰25ml之中，温度升至80℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到2.0g目标化合物1即2,2-双乙酰羟基胺吡啶-2-甲基-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷，收率为61％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基邻碳硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:8.61-8.59(d,J＝4.7Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.47-7.44(m,2H),7.29-7.20(m,4H),6.86-6.77(m,4H),5.3(s,2H),3.84(s,6H),3.63(s,4H),2.31(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

实施例2化合物2的制备

步骤1～步骤3同实施例1。

步骤4：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷、碳酸钾1.8g，加入亲水基团(2-氯乙氧基苯，CAS号为：622-86-6)2.6g各自加入到二口瓶中溶于乙氰100ml之中，温度升至60℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液减压蒸馏各自得到3.4g目标化合物2即2,2-双乙酰羟基胺苯氧基乙基-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷，收率为91％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:7.34-7.29(m,6H),7.00-6.95(m,6H),6.83-6.75(m,4H),4.56-4.52(t,J＝5.1Hz,4H),4.35-4.28(t,J＝4.8Hz,4H),3.85(s,6H),3.64(s,4H),2.22(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

实施例3化合物3的制备

步骤1～步骤3同实施例1。

步骤4：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷、碳酸钾1.8g，加入亲水基团(3-溴丙氧基苯，CAS号为：588-63-6)3.4g各自加入到二口瓶中溶于乙氰100ml之中，温度升至60℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到3.2g目标化合物3即2,2-双乙酰羟基胺苯氧基丙基-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷，收率为89％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:7.33-7.30(m,6H),6.96-6.93(m,6H),6.82-6.74(m,4H),4.40-4.36(t,J＝6.0Hz,4H),4.35-4.28(t,J＝6.0Hz,4H),3.85(s,6H),3.64(s,4H),2.22-2.17(m,10H),3.2-0.8(br,10H).

实施例4化合物4的制备

步骤1～步骤3同实施例1。

步骤4：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷、碳酸钾1.8g，加入亲水基团(1-(2-氯乙基)哌啶，CAS号为：1932-03-2)2.4g各自加入到二口瓶中溶于乙氰100ml之中，温度升至60℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到3.2g目标化合物4即2,2-双乙酰羟基胺苯氧基丙基-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷，收率为89％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:7.31-7.29(d,J＝7.8Hz,2H),6.82-6.79(d,J＝7.8Hz,2H),6.74(s,2H),4.36-4.32(t,J＝6.0Hz,4H),3.85(s,6H),3.63(s,4H),2.76-2.72(t,J＝6.0Hz,4H),2.53-2.51(m,8H),2.19(s,6H),1.88-1.86(m,4H),1.64-1.58(m,8H),1.47-1.45(m,4H),3.2-0.8(br,10H).

实施例5化合物5的制备

步骤1～步骤3同实施例1。

步骤4：称取2.5g 2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷、碳酸钾1.8g，加入亲水基团(4-(2-氯乙基)吗啉，CAS号为：3240-94-6)2.4g各自加入到二口瓶中溶于乙氰100ml之中，温度升至60℃反应3h，待反应完毕后，使反应体系温度降至室温，减压蒸馏溶剂，加入蒸馏水100ml与二氯甲烷100ml进行萃取，得到的有机相加入MgSO₄干燥，过滤母液，减压蒸馏各自得到3.1g目标化合物5即2,2-双乙酰羟基胺-4-吗啉乙基-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷，收率为88％，以2,2-双乙酰羟基胺-5,5-双甲氧基苯甲基硼烷计。检测参数如下：

¹H-NMR:7.31(s,2H),6.83-6.76(m,4H),3.85(s,6H),3.76-3.73(m,8H),3.64-3.59(m,8H),2.77-2.72(m,4H),2.55-2.54(m,8H),2.52(s,6H),3.2-0.8(br,10H).

实施例6

对于化合物相关性能指标的测定均为本领域常规通用方法。

1、毒性

在不同样品浓度下，给药48h后，通过通用的MTT法检测化合物对宫颈癌细胞系HeLa细胞生长抑制情况，最后计算出IC50，由50％(IC₅₀)，以抑制细胞存活所需的药物浓度从半数致死量确定，并且结果代表平均值±。。

MTT为四甲基偶氮唑盐，是一种能接受氢离子的黄色染料。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase)和细胞色素C(cytochrome C)，可使MTT生成蓝紫色的甲瓒(formazan)结晶而析出沉淀，而死细胞无此功能。将生成的甲瓒结晶溶于二甲基亚砜(DMSO)后，可通过酶联免疫检测仪测定490nM或570nM处溶液的吸光值，来监测甲瓒的生成量。而甲瓒结晶的生成量与活细胞数成正比，故可以检测药物对细胞活力的影响。该方法因灵敏度高、经济等特点，广泛用于抗肿瘤药物筛选测试中。

具体的实验方法是：HeLa细胞消化离心后配成3×10⁴个/m>

2、硼吸收

HeLa细胞细胞(5×10³细胞)在各种浓度化合物-1，2，3，4，5，6，7或BPA的存在下培养24小时。洗涤三次后，累计硼浓度采用电感耦合等离子体原子发射光谱(ICP-AES)确定。值是平均值±。

表1抑制浓度(IC₅₀)与硼吸收

结果表明，本发明邻碳硼烷衍生物的毒性与现有的BPA化合物基本相当，水溶性可达7.14ppm，在肿瘤细胞中的浓度较BPA大幅提高，化合物5的效果最为突出。