一种合成喜树碱类化合物中5-6并环结构的方法

摘要

本发明公开了一种合成喜树碱类化合物中5‑6并环结构的方法，所述方法是使具有式II结构的共轭烯炔酯在溶剂中发生分子内的串联环化反应，从而制得式I所示的5‑6并环结构，具体反应式为：

说明书

技术领域

本发明是涉及一种合成喜树碱类化合物中5-6并环结构的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

喜树碱类化合物中含有二氢吡咯-2-羰基吡啶的5-6并环结构该类化合物具有良好的抗癌活性，例如：喜树碱(Camptothecin)是美国科学家Wall和Wani等于1966年从喜树的树皮中分离得到的一种生物碱，目前已经成为临床上最著名的植物类抗癌药之一；除此以外，人们还从喜树中分离出大量的喜树碱类天然产物，如：10-hydroxycamptochecin、22-hydroxyacuminate等；基于喜树碱天然药物的化学研究，目前还发展出许多具有良好抗癌活性的喜树碱衍生物，如：化合物Topotecan及Irinotecan被美国药物食品管理局(FDA)批准上市，上述化合物的化学结构式分别如下所示：

目前，关于喜树碱类化合物中含有的二氢吡咯-2-羰基吡啶的5-6并环结构的合成方法主要有以下几种：

1)Stork小组于1971年公开了消旋Camptothecin的合成路线(Stork G.,Schultz A.G.J.Am.Chem.Soc.1971,36,4074.)：

此路线共需16步，总产率约为20％，反应步骤冗长，操作繁琐，生产成本高，因此该合成路线不适合工业化生产。

2)Comins小组于1992年公开了Camptothecin的不对称全合成路线(D.L.Comins,M.F.Baevsky,H.Hong,J.Am.Chem.Soc.1992,114,10971.)：

此路线共需10步，总产率只有12％，还需要使用当量的手性辅基，生产成本高，因此该合成路线也不适合工业化生产。

3)Curran小组于1995年公开了Camptothecin及其多种衍生物的合成路线(D.P.Curran,S.KO,H.Josien,Angew.Chem.Int.Ed.1995,34,2683.)：

此路线运用自由基反应，经过12步合成目标产物，总产率仅3％，生产成本高，并且还使用到有毒的锡试剂，环境污染大，生产安全性较差，因此该合成路线也不适合工业化生产。

4)姚祝军小组于2007年公开了Camptothecin的不对称全合成路线(H.Zhou,G.Liu,Z.Yao,Org.Lett.2007,9,2003.)：

此路线共需14步反应，反应步骤冗长，操作繁琐，总产率约为15％，并且还使用到昂贵的金属试剂，生产成本高，因此该合成路线仍不适合工业化生产。

综上所述，虽然含有二氢吡咯-2-羰基吡啶的5-6并环结构的喜树碱类化合物具有良好的生物活性，但是这些化合物的合成方法目前还存在路线繁琐、操作复杂、成本较高、收率较低等缺陷，因此阻碍了这些化合物在医药领域的开发应用。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简单、安全环保、收率较高的合成喜树碱类化合物中5-6并环结构的方法，以促进该类化合物在医药领域的广泛应用。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成喜树碱类化合物中5-6并环结构的方法，是使具有式II结构的共轭烯炔酯在溶剂中发生分子内的串联环化反应，从而制得式I所示的5-6并环结构，具体反应式如下所示：

其中：

R₁和R₂分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R₁和R₂一起形成饱和或不饱和的碳环(包括芳环、稠环)或杂环(包括烷基杂环、芳杂环、稠杂环)；

R₃和R₄分别独立选自氢、烷基、环烷基、芳基或杂环基；或者，R₃和R₄一起形成饱和或不饱和的碳环(包括芳环、稠环)或杂环(包括烷基杂环、芳杂环、稠杂环)；

R选自C₁～C₄烷基(例如：甲基、乙基、丙基、丁基，优选甲基)；

P为氨基保护基(例如：叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、对甲氧基苄基、芴甲氧羰基、三苯甲基或乙酰基，优选叔丁氧羰基)。

作为优选方案，式I化合物具有如下结构通式：

其中：

环A具有式A-1、A-2或A-3所示结构：

其中：Ra₁、Ra₄、Ra₅各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；Ra₂、Ra₃各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基； 或者，Ra₁和Ra₂、Ra₂和Ra₃、Ra₃和Ra₄、Ra₁和Ra₅一起形成碳环或杂环；

环B具有式B所示结构：

其中：Rb₁、Rb₂、Rx、Rm各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；虚线表示任选的双键，X为C、N、O或S，当1位与2位之间为双键时，X只能为C或N；当1位与2位之间为双键且X为N时，Rx不存在；

m为0、1、2或3，当m为0时，Rm不存在。

作为进一步优选方案，环A中：Ra₁、Ra₄、Ra₅均选自氢；Ra₂、Ra₃均选自氢、氟、烷基或烷氧基；或者，Ra₂和Ra₃一起形成氧杂环(例如：1,3-二氧戊环)；环B中：Rb₁、Rb₂、Rx、Rm各自独立的选自氢、烷基、芳基、氟或烷氧基；虚线表示任选的双键，X为C、N或O，当1位与2位之间为双键时，X为C或N；当1位与2位之间为双键且X为N时，Rx不存在；m为0或1，当m为0时，Rm不存在。

作为优选方案，使具有式II结构的共轭烯炔酯溶于溶剂中，先在酸性条件、0±5℃下反应1～5小时，然后浓缩除去酸，再使得到的产物重新溶于溶剂中，在碱性条件、0～60℃下进一步反应，制得式I结构的化合物。

作为进一步优选方案，反应中所用的酸选自盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸中的至少一种。

作为进一步优选方案，反应中所用的碱选自二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、六甲基二硅基氨基钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种。

作为进一步优选方案，反应中所用的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈中的至少一种。

作为进一步优选方案，碱性条件下的反应温度为0～60℃。

与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

本发明通过共轭烯炔酯(式II所示化合物)自身分子内的串联环化反应，一步制得喜 树碱类化合物中5-6并环结构，整个路线操作简单，各种试剂均简单易得，可商业购买，成本低廉，且不涉及有毒有害危险品试剂，安全环保，同时反应条件温和，无需高温高压操作，体系稳定，重复性好，生产成本低，收率高(90％左右)，适合规模化生产，从而可促进该类化合物在医药领域的广泛应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明技术方案做进一步详细、完整地说明。

实施例1：的制备

1)取水杨酸甲酯1(1.7mL，13.1mmol)于100mL圆底烧瓶中，加入60mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加5.5mL三乙胺、3.3mL三氟甲磺酸酐，然后于0℃下反应2小时，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(3％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物2(3.3g，产率为89％)，Rf＝0.56(20％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取可市购的化合物3(20g，105mmol)于1L圆底烧瓶中，加入500mL(0.2M)的四氢呋喃，于0℃下分批加入4.0g硼氢化钠，然后于0℃下反应1小时，加丙酮淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于500mL(0.2M)的干燥四氢呋喃，滴加20mL 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、26.6mL叠氮磷酸二苯酯，在室温下反应4小时，加入1N盐酸淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于500mL(0.2M)的四氢呋喃，于0℃下加入32.4g三苯基膦，在室温下反应16小时，加入124mL氨水，继续在室温下反应3小时，加入500mL氢氧化钠溶液(2.5N)，继续室温反应2小时，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于500mL(0.2M)的二氯甲烷，滴加21mL三乙胺、26mL二碳酸二叔丁酯，于室温下反应2小时，加入饱和氯化铵淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(3％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物4(24.2g，四步产率为79％)，Rf＝0.27(20％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取化合物4(1.5g,5.1mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入180mg二氯二三苯基膦钯、49mg碘化亚铜、25mL(0.2M)除氧的甲苯，在氮气保护下加入2.9mL三乙胺、1.1mL三甲基硅基乙炔，于室温反应12小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(5-15％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体；将所得产品溶于25mL(0.2M)的甲醇，于0℃下加入138mg碳酸钾，于0℃下反应10分钟，加入饱和氯化铵淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(20-30％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：化合物5(1.3g，两步产率为88％)，Rf＝0.11(20％乙酸乙酯-石油醚)。

4)称取化合物2(50mg,0.18mmol)、化合物5(50mg,0.18mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入10mg四三苯基膦钯、196mg四丁基碘化铵、2mg碘化亚铜，在氮气保护下加入2mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应5小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(10-15％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：反应所需的共轭烯炔酯(52mg，产率为70％)，Rf＝0.41(30％乙酸乙酯-石油醚)。

5)称取制备的共轭烯炔酯(100mg，0.24mmol)于10mL反应管中，加入1.2mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，然后于0℃下反应12小时，旋干溶剂，用真空泵抽干，除去多余的三氟乙酸；将所得粗品直接溶于2mL甲醇，加入氢氧化钾(27mg，0.48mmol)，于40℃下反应18小时，旋干溶剂，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(40％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黄色固体，即：(61mg，产率为90％)，Rf＝0.73(10％甲醇/二氯甲烷)。

经测试：¹H>3)：δ8.52(d,J＝8.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H),7.80–7.73(m,2H),7.73–7.68(m,1H),7.63(s,1H),7.60–7.51(m,2H),5.33(s,2H)；

¹³C>3)：δ161.0,153.6,148.8,140.0,137.5,132.4,130.7,130.2,129.4,128.8,128.0(2C),127.5(2C),127.3(2C),126.1,101.1,49.4ppm；

HRMS(m/z)：Exact mass calcd for C₁₉H₁₂N₂O[M]⁺:284.0950；found>

实施例2：及喜树碱的制备

1)取化合物6(8.5g,73mmol)于500mL圆底烧瓶中，加入140mL(0.5M)的干燥四氢呋喃，于-78℃下滴加65mL二异丙基氨基锂(2.5N)，-78℃下反应15分钟，使体系升温至20℃并反应15分钟，迅速加入23.2mL三甲基氯硅烷，于20℃下反应15分钟，加入饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(3％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体(3.3g，产率为89％)，Rf＝0.56(20％乙酸乙酯-石油醚)；

取原甲酸三乙酯(12.7mL，77mmol)于500mL圆底烧瓶中，加入130mL(0.5M)的干燥二氯甲烷，于-78℃下滴加9mL四氯化锡，于-78℃下反应15分钟，加入上一步所得的粗品，于-78℃下反应1小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，硅藻土过滤，二氯甲烷萃取，合并萃取液，用饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(5-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物7(4.9g，两步产率为39％)，Rf＝0.38(10％乙酸乙酯-石油醚)。

2)取化合物7(3.6g,21mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入100mL(0.5M)的干燥四氢呋喃，于-78℃下滴加10mL二异丙基氨基锂(2.5N)，于-78℃下反应30分钟，加入2.3mL氰基甲酸乙酯，于-78℃下反应4小时，加入饱和氯化铵淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于20mL(1.0M)的干燥四氢呋喃，于-78℃下滴加26mL双三甲基硅基氨基钾(1.0N)，于-78℃下反应30分钟，加入9.2g Comins试剂，于室温下反应3 小时，加入饱和氯化铵和二氯甲烷，二氯甲烷萃取3次，有机相用饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(2-4％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物8(5.8g，两步产率为73％)，Rf＝0.57(5％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取化合物8(4.0g，10.6mmol)和实施例1中制得的化合物5(3.2g，11.2mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入373mg二氯二三苯基膦钯、251mg三苯基膦、101mg碘化亚铜，在氮气保护下加入106mL(0.1M)除氧的甲苯和9mL三乙胺，于60℃下反应2小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：反应所需的共轭烯炔酯(5.7g，产率为75％)，Rf＝0.46(20％乙酸乙酯-石油醚)。

4)称取制备的共轭烯炔酯(58mg，0.11mmol)于10mL反应管中，加入0.6mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.05mL三氟乙酸，于0℃下反应12小时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，将所得粗品直接溶于1mL甲醇，加入氢氧化钾(12mg，0.22mmol)，于40℃下反应8小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(1％甲醇/二氯甲烷)，得淡黄色固体，即为(30mg，产率为73％)，Rf＝0.34(5％甲醇/二氯甲烷)。

将所制备的用于喜树碱的制备，具体合成方法如下：

1)称取上述所得产品(126mg，0.35mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入7mL(0.05M)的乙腈，分批加入92微升三氟甲磺酸，于室温下反应0.5小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(1％甲醇/二氯甲烷)，得淡黄色固体，即：化合物9(95mg，产率为86％)，Rf＝0.33(5％甲醇/二氯甲烷)。

2)所得的化合物9，通过两步已知的合成方法可以实现喜树碱的全合成。(S.P.Chavan,M.S.Venkatraman,ARKIVOC 2005,165.)。

经测试：¹H>

¹³C>

HRMS(m/z):Exact mass calcd for C₂₀H₁₆N₂O₄[M]⁺:348.1110；found>

实施例3：的制备

1)称取化合物10(1.0g,4.1mmol)于250mL圆底烧瓶中，加入20mL乙腈、82mL硝酸银水溶液(0.1N)、20mL 10％氢氧化钠水溶液，于室温下反应15小时，硅藻土过滤，加入6N氢氧化钠水溶液调节pH值小于5，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用1N盐酸水溶液洗1次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂；

将所得粗品直接溶于20mL(0.2M)N,N-二甲基甲酰胺，加入338mg碳酸钾、0.5mL硫酸二甲酯，于室温下反应2小时，加入甲醇淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(15％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：化合物11(1.06g，两步产率为99％)，Rf＝0.30(20％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取化合物11(107mg，0.39mmol)和实施例1制备的化合物5(100mg，0.35mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入14mg二氯二苯腈钯、20mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化亚铜、392mg四丁基碘化铵，在氮气保护下加入3.5mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应2小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：反应所需的共轭烯炔酯(65mg，产率为38％)，Rf＝0.30(40％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取制备的共轭烯炔酯(47mg，0.1mmol)于5mL反应瓶中，加入0.6mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.05mL三氟乙酸，于0℃下反应12小时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，将所得粗品直接溶于1mL甲醇，加入碳酸铯(65mg，0.2mmol)，于40℃下反应12小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(5-10％甲醇/二氯甲烷)，得淡黄色固体，即为(19.2mg，两步产率为56％)，Rf＝0.51(5％甲醇-二氯甲烷)。

经测试：¹H>3)：δ8.23(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.79–7.74(m,1H),7.61–7.55(m,1H),7.54(s,1H),7.06(s,1H),5.31(s,2H),4.04(s,3H),4.03(s,3H)；

¹³C>3)：δ160.3,153.8,153.4,149.8,148.7,138.7,132.9,130.5,130.1,129.3,128.8,128.0,127.8,127.1,120.3,107.2,107.2,100.8,56.3,56.1,49.5ppm；

HRMS(m/z):Exact mass calcd for C₂₁H₁₆N₂O₃[M]+:344.1161；found>

实施例4：的制备

1)取化合物12(1.0g，7.0mmol)溶于35mL(0.2M)的干燥四氢呋喃，于-78℃下加入9.1mL双(三甲基硅基)氨基钾，反应30分钟，加入3.0g N-苯基双(三氟甲烷磺酸亚胺)，于室温下反应过夜，加入饱和氯化铵淬灭反应，加水，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(5％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：化合物13(1.93g,产率为100％)，Rf＝0.66(20％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取化合物13(97mg,0.35mmol)和实施例1制备的化合物5(100mg，0.35mmol)于25mL圆底烧瓶中，加入20mg四三苯基膦钯、392mg四丁基碘化铵、3.4mg碘化亚铜，在氮气保护下加入3.5mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应4小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(10-20％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：反应所需的共轭烯炔酯(106mg，产率为94％)，Rf＝0.44(30％乙酸乙酯-石油 醚)。

3)称取制备的共轭烯炔酯(50mg，0.12mmol)于5mL反应瓶中，加入0.6mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.05mL三氟乙酸，于0℃下反应12小时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，将所得粗品直接溶于1mL甲醇，加入叔丁醇钾(27mg，0.24mmol)，于室温下反应5小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(50-80％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黄色固体，即为(32mg，两步产率为95％)，Rf＝0.43(5％甲醇-二氯甲烷)。

经测试：¹H>3)：δ8.29(s,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.60(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,1H),5.23(s,2H),2.98(dd,J＝17.3,8.1Hz,4H),2.36–2.06(m,2H)；

¹³C>3)：δ159.6,156.2,153.2,148.7,144.7,133.5,130.8,130.2,129.4,129.1,128.0,127.8,127.3,99.4,49.5,34.2,29.9,23.9ppm；

HRMS(m/z):Exact mass calcd for C₁₈H₁₄N₂O[M]⁺:274.1106；found>

实施例5：的制备

1)称取化合物14(750mg,3.5mmol)和实施例1制备的化合物5(500mg，1.8mmol)于50mL圆底烧瓶中，加入100mg四三苯基膦钯、2.0g四丁基碘化铵、17mg碘化亚铜，在氮气保护下加入18mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于50℃下反应4小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(30％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色固体，即：反应所需的共 轭烯炔酯(628mg，产率为97％)，Rf＝0.52(50％乙酸乙酯-石油醚)。

2)称取制备的共轭烯炔酯(200mg，0.55mmol)于10mL反应瓶中，加入2.7mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.2mL三氟乙酸，于0℃下反应12小时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，将所得粗品直接溶于4mL甲醇，加入碳酸钾(150mg,1.1mmol)，于室温下反应12小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(2-2％甲醇/二氯甲烷)，得淡褐色固体，即为(39mg，两步产率为30％)，Rf＝0.44(5％甲醇-二氯甲烷)。

所得的化合物与公开文献(T.Kametani,H.Nemoto,H.Takeda,S.Takano,Tetrahedron 1970,26,5753；H.B.Zhou,G.S.Liu,Z.J.Yao,Org.Lett.2007,9,2003.)中已知化合物数据一致。

实施例6：的制备

1)参照实施例1制备化合物5的方法，以化合物15为原料制备化合物16。

2)称取化合物16(100mg,0.36mmol)和已知化合物17(137mg,0.44mmol)于10mL圆底烧瓶中，加入14mg二氯二苯腈钯、20mg四氟硼酸三叔丁基膦、3mg碘化亚铜、400mg四丁基碘化铵，在氮气保护下加入3.6mL(0.1M)除氧的三乙胺/乙腈(1/4)，于80℃下反应12小时，硅藻土过滤，旋干溶剂，柱层析(12-15％乙酸乙酯/石油醚)，得淡黄色液体，即：反应所需的共轭烯炔酯(99mg，产率为62％)，Rf＝0.31(20％乙酸乙酯-石油醚)。

3)称取制备的共轭烯炔酯(64mg，0.15mmol)于5mL反应瓶中，加入0.7mL(0.2M)的二氯甲烷，于0℃下滴加0.1mL三氟乙酸，于0℃下反应12小时，旋干溶剂，再用真空泵抽干即可，将所得粗品直接溶于1.5mL甲醇，加入三乙胺(42μL,0.3mmol)，于室温下反应8小时，加水，用二氯甲烷萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析(20-30％乙酸乙酯/二氯甲烷)，得淡黄色固体，即为(38mg，两步产率为74％)，Rf＝0.26(40％乙酸乙酯-石油醚)。

经测试：¹H>3OD/CDCl₃)：δ7.82(d,J＝2.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.13(s,1H),6.96(s,1H),6.85(s,1H),6.04(s,2H),5.05(s,3H)；

¹³C>3OD/CDCl₃)：δ160.9,158.1,149.7,148.5,140.3,132.3,131.5,127.8,127.6,124.8,123.1,106.9,103.7,101.9,100.6,97.0,55.6,51.9ppm；

HRMS(m/z):Exact mass calcd for C₁₈H₁₃NO₄[M]+:307.0845；found>

最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。