一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法

摘要

本发明公开一种2‑乙基‑3，5，6‑三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：S1、制备1‑氧代‑2，3，5‑三甲基吡嗪：将2，3，5‑三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温，保温搅拌，除去冰醋酸，调节pH，萃取，除去二氯甲烷得到1‑氧代‑2，3，5‑三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同；S2、制备2‑氯‑3，5，6‑三甲基吡嗪：将S1中得到的1‑氧代‑2，3，5‑三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH，萃取，除去二氯甲烷得到2‑氯‑3，5，6‑三甲基吡嗪；S3、制备2‑乙基‑3，5，6‑三甲基吡嗪。

说明书

技术领域

本发明涉及2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪制备技术领域，尤其涉及一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法。

背景技术

川芎嗪为无色针状结晶，其化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪，分子量为138.20，沸点为190℃。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等，其结构式为：

2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪，是合成川芎嗪过程中容易产生的杂质，并且可以以此为起点合成很多吡嗪类化合物，为了方便对川芎嗪杂质的研究和保证制备得到的川芎嗪的质量，需要对2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪进行研究，并监控其在川芎嗪中的含量，因此需要制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪单体。目前合成2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的方法，操作复杂，副反应多，收率和纯度较低。

发明内容

基本背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，本发明操作简单，副反应少，产物易于分离纯化，收率高，纯度高。

本发明提出的一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温，保温搅拌，减压浓缩除去冰醋酸，调节pH＝6-8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH＝6-8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入溴乙烷格氏试剂，室温搅拌2-4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪。

优选地，S1中，将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温至60-80℃，保温搅拌3-5h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝6-8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同。

优选地，S1中，过氧化氢水溶液的质量分数为30-35wt％。

优选地，S1中，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为5-7：33-47。

优选地，S1中，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量体积(g/ml)比为5-7：35-45。

优选地，S2中，将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至60-80℃，保温搅拌1.5-2.5h得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温至8-12℃，用氢氧化钠水溶液调节pH＝6-8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪。

优选地，S2中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为0.8-1.2：8-12。

优选地，S3中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚中的一种，溴乙烷格氏试剂的浓度为0.8-1.2mol/l。

优选地，S3中，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪。

优选地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：8-12。

优选地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为1-3：0.05-0.15。

优选地，S3中，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1：2.1-3.1。

上述水均为去离子水。

上述S2中，碎冰的作用是降温和去除过量的三氯氧磷，不规定其用量，根据具体操作确定其用量。

上述S2中，氢氧化钠水溶液的作用是调节pH值，不规定其浓度。

上述S3中，水的作用是淬灭反应，不规定其用量，根据具体操作确定其用量。

上述S1、S2、S3中二氯甲烷的作用是萃取，不规定其用量，根据具体操作确定其用量，且二氯甲烷均需回收处理。

本发明提供的2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，其合成路线如下：

本发明选用2，3，5-三甲基吡嗪和过氧化氢反应得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷反应得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，再经溴乙烷格氏试剂对接得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪；本发明共3步反应，路线短，操作简单，适合工业化生产；本发明反应条件温和，反应时间短，能降低能耗，降低本发明的成本；本发明反应单一，副反应少，收率高，纯度高，使用柱层析分离纯化可进一步提高2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的纯度。

具体实施方式

下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。

实施例1

一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入过氧化氢水溶液，升温，保温搅拌，减压浓缩除去冰醋酸，调节pH＝7，加入二氯甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温，保温搅拌得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温，调节pH＝7，加入二氯甲烷萃取，取有机层，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入溴乙烷格氏试剂，室温搅拌2-4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪。

实施例2

一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入质量分数为30wt％过氧化氢水溶液，升温至80℃，保温搅拌3h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为5：47，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量体积(g/ml)比为1：9；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至60℃，保温搅拌2.5h得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温至8℃，用氢氧化钠水溶液调节pH＝8，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为0.2：3；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为0.8mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌4h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：8，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为3：0.05，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1：3.1。

实施例3

一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入质量分数为35wt％过氧化氢水溶液，升温至60℃，保温搅拌5h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝6，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为7：33，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量体积(g/ml)比为1：5；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至80℃，保温搅拌1.5h得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温至12℃，用氢氧化钠水溶液调节pH＝6，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为0.3：2；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为1.2mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌2h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：12，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为1：0.15，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1：2.1。

实施例4

一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入质量分数为32wt％过氧化氢水溶液，升温至75℃，保温搅拌3.5h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝7.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为5.5：42，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量体积(g/ml)比为5.5：43；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至65℃，保温搅拌2.3h得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温至9℃，用氢氧化钠水溶液调节pH＝7.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为0.9：11；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为0.9mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌3.5h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：9，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为2.5：0.07，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1：2.7。

实施例5

一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入质量分数为34wt％过氧化氢水溶液，升温至65℃，保温搅拌4.5h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝6.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为6.5：38，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸 的重量体积(g/ml)比为6.5：37；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至75℃，保温搅拌1.7h得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温至11℃，用氢氧化钠水溶液调节pH＝6.5，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为1.1：9；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为1.1mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌2.5h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃或乙醚，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：11，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为1.5：0.13，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1：2.3。

实施例6

一种2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪的合成方法，包括如下步骤：

S1、制备1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪：将2，3，5-三甲基吡嗪和冰醋酸混匀后，加入质量分数为30wt％过氧化氢水溶液，升温至70℃，保温搅拌4h，减压浓缩除去冰醋酸，用饱和碳酸钠水溶液调节pH＝7，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪，其中，过氧化氢水溶液分三次加入，每次加入量相同，2，3，5-三甲基吡嗪、过氧化氢水溶液的重量体积(g/ml)比为3：20，2，3，5-三甲基吡嗪、冰醋酸的重量 体积(g/ml)比为3：20；

S2、制备2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪：将S1中得到的1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪与三氯氧磷混匀，升温至70℃，保温搅拌2h得到溶液A；将溶液A加入碎冰中混匀降温至10℃，用氢氧化钠水溶液调节pH＝7，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷得到2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，1-氧代-2，3，5-三甲基吡嗪和三氯氧磷的重量体积(g/ml)比为1：10；

S3、制备2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪：将S2中得到的2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和干燥的四氢呋喃混匀，在氮气氛围中，加入1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍混匀后，加入浓度为1mol/l溴乙烷格氏试剂，室温搅拌3h，加水淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，取有机层，干燥，减压浓缩除去二氯甲烷，柱层析得到2-乙基-3，5，6-三甲基吡嗪，其中，溴乙烷格氏试剂的溶剂为四氢呋喃，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和四氢呋喃的重量体积(g/ml)比为1：10，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和1，3-双(二苯基磷)丙烷氯化镍的重量比为2：0.1，2-氯-3，5，6-三甲基吡嗪和溴乙烷格氏试剂的重量体积(g/ml)比为1：2.5。

计算实施例5的各个反应步骤的收率，结果如下：

由上表可以看出本发明各步反应的收率均较高，所以总体收率较高，纯度也较好。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本 发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。