一种多氟甲基取代的吡咯3,2-c并喹啉类化合物的制备方法

摘要

本发明属有机化学技术领域，具体为一种多氟甲基取代的吡咯[3,2?c]并喹啉类化合物的制备方法。该类化合物的结构经1H NMR、13C NMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。本发明方法在是在有机溶剂中使用溴化铜为催化剂，在碱存在条件下，异氰与N?（2?卤代苯基）炔基亚胺在80~100℃下发生分子间环化反应；随后发生分子内与碳碘键的偶联反应，制得多氟甲基取代的吡咯[3,2?c]并喹啉类化合物I。本发明方法反应简单高效，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。

说明书

技术领域

本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物制备方法。

背景技术

吡咯[3,2-c]并喹啉骨架是常见的杂环结构之一，存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。现有技术公开了其中一些典型的实例带有吡咯[3,2-c]并喹啉核心骨架，包括：天然生物碱martinelline和martinellicacid，可以作为多种G蛋白受体的抑制剂（K.M.Witherhrup,R.W.Ransom,A.C.Graham,A.M.Bernard,M.J.Salvatore,W.C.Lumman,P.S.Anderson,S.M.Pitzenberger,S.L.Varga,J.Am.Chem.Soc.1995,117,6682.）；Isocryptolepine，一种天然生物碱，可以被用作抗疟药（P.Aroonkit,C.Thongsornkleeb,J.Tummatorn,S.Krajangsri,M.Mungthin,S.Ruchirawat,Eur.J.Med.Chem.2015,94,56.）；它的衍生物还可以被用作犬尿酸-3-羟化酶抑制剂(F.Heidempergher,P.Pevarello,A.Pillan,V.Pinciroli,A.D.Torre,C.Speciale,M.Marconi,M.Cini,S.Toma,F.Greco,M.Varasi,Farmaco1999,54,152.)；此外，这类化合物还被发现具有抗肿瘤活性（P.Helissey,H.Parrot-Lopez,J.Renault,S.E.Cros,J.Med.Chem.1987,22,366.）以及降血压作用（G.C.Wright,E.J.Watson,F.F.Ebetino,D.T.Pals,J.Med.Chem.1971,14,1060.）。由于吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物具有这些广泛的生物活性和潜在应用，化学家不断努力开发基于吡咯[3,2-c]并喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。

串联反应是一种高效、绿色的合成策略，为了获得具有潜在生物活性的各种类天然骨架化合物，通过串联反应“一锅法”的合成方法是目前的研究热点。基于此，本发明在分子间环化反应的基础上，再串联分子内碳碳键偶联反应，提供一种高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的新技术。

发明内容

本发明目的在于提供一种简便、高效的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法。

本发明提供的多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物的制备方法，是在分子间异氰和炔基亚胺环化反应的基础上，再串联铜催化的分子内的碳碳键偶联，高效合成多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物。

具体而言，本发明方法是在有机溶剂（如N,N-二甲基乙酰胺）中使用溴化铜（CuBr₂）为催化剂，在碱（如碳酸铯）存在条件下，异氰与N-（2-卤代苯基）炔基亚胺在80~100℃下发生分子间环化反应，随后发生分子内与碳碘键的偶联反应，高效制得多氟甲基取代的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I，其反应式为：

其中，R_f为三氟甲基或二氟氯甲基，是常见的含氟取代基团；

R¹=为H、供电子基团或吸电子基团；其中，供电子基团是甲基或甲氧基；吸电子基团是氯、氟或溴等；

R²为苯基、含有供电子基团或吸电子基团的芳香取代基、芳香性杂环、烷基；其中，含有供电子基团的芳香取代基是对甲基苯基、对甲氧基苯基；含有吸电子基团的芳香取代基是对氯苯基、对溴苯基或对乙酰基苯基等；芳香性杂环是噻吩；烷基基团是正丁基或环丙烷基；

R³为COOEt、COOMe或Ts；

本发明方法的具体步骤如下：

（1）在反应管中依次加入催化剂溴化铜、碱、炔基亚胺以及有机溶剂，随后加入反应底物异氰，于80~100℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应；

（2）用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离，得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I。

上述反应收率达85-98%。

该类化合物的结构经¹HNMR、¹³CNMR、HRMS、单晶X衍射等方法表征并得以确认。

本发明中，步骤（1）中，反应体系所使用的有机溶剂为DMA、DMSO或者DMF；

本发明中，反应体系中所使用的碱为Cs₂CO₃、K₂CO₃、K₃PO₄，基于炔基亚胺为1.0当量，碱的用量为1.0-2.0当量。

本发明中，基于炔基亚胺为1.0当量，反应体系中所使用的催化剂CuBr₂用量为0.05-0.1当量，优选为0.1当量。

本发明中，基于炔基亚胺为1.0当量，反应体系中所使用的异氰用量为1.1-1.3当量，优选为1.2当量。

本发明中，反应体系反应温度为80~100℃；反应时间为1-2小时。

本发明方法反应简单高效，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯；条件温和，底物的适用范围广；原料简单易得，成本较低，可适用于较大规模的制备，具有非常好的应用前景。

具体实施方式

实施例1

Ia

在反应管中依次加入催化剂溴化铜（10mol%）、碳酸铯(1.0-2.0当量)、炔基亚胺(0.2mmol，1.0当量)以及溶剂N,N-二甲基乙酰胺（3mL），随后加入反应底物异氰基乙酸乙酯(1.2当量)，于90℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应，用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物I。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):13.59(s,1H),8.95-8.97(m,1H),8.13-8.15(m,1H),7.77-7.79(m,2H),7.12-7.16(m,4H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),2.36(s,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H);¹⁹FNMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-62.08;¹³CNMR(100MHz,DMSO-d₆)δ161.1,142.0(q,J=36.2Hz),141.8,137.7,136.5,131.3,130.7,130.2,129.3,128.9,127.8,126.5,123.9,122.8,121.4(q,J=274.2Hz),118.5,115.6,60.8,21.3,13.8;HRMScalcdforC₂₂H₁₈F₃N₂O₂(M⁺+H):399.1315,found:399.1317.。

实施例2

Ib

在反应管中依次加入催化剂溴化铜（10mol%）、碳酸铯(1.0-2.0当量)、炔基亚胺(0.2mmol，1.0当量)以及溶剂N,N-二甲基乙酰胺（3mL），随后加入反应底物异氰基乙酸甲酯(1.2当量)，于90℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应，用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物Ib。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):10.59(s,1H),8.28-8.34(m,2H),7.70-7.79(m,2H),7.18-7.27(m,4H),3.76(s,3H),2.45(s,3H);¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-63.41;¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ161.9,143.3(q,J=36.2Hz),142.4,137.2,137.1,130.8,130.1,130.0,129.0,128.3,127.8,125.8,124.7,120.8(q,J=274.1Hz),120.2,117.6,116.3,52.2,21.3.HRMScalcdforC₂₁H₁₆F₃N₂O₂(M⁺+H):385.1158,found:385.1159.。

实施例3

Ic

在反应管中依次加入催化剂溴化铜（10mol%）、碳酸铯(1.0-2.0当量)、炔基亚胺(0.2mmol，1.0当量)以及溶剂N,N-二甲基乙酰胺（3mL），随后加入反应底物对甲苯磺酰甲基异氰(1.2当量)，于90℃搅拌1-2小时，至TLC检测完全反应，用水洗涤反应液，用乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到相应的吡咯[3,2-c]并喹啉类化合物Ic。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃):11.37(s,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.73(t,J=7.2Hz,1H),7.62(d,J=7.2Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.12-7.18(m,4H),7.03(d,J=8.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.38(s,3H);¹⁹FNMR(376MHz,CDCl₃)δ-63.64;¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ144.9,142.9(q,J=36.3Hz),142.3,138.0,137.1,136.7,132.6,131.1,130.6,129.4,129.2,128.6,127.9,127.8,127.3,123.6,120.8(q,J=274.1Hz),120.7,117.6,116.2,21.5,21.4.HRMScalcdforC₂₆H₂₀F₃N₂O₂S(M⁺+H):481.1192,found:481.1195.。