作为热激转录因子1的抑制剂的稠合的1,4-二氢二噁烯衍生物

说明书

引言

本发明涉及充当热激因子1(HSF1)活性的抑制剂的新颖的化合物。本发明还涉及用于制备本文定义的化合物的工艺、包含它们的药物组合物、以及它们在治疗HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病和病毒性疾病)中的用途。

发明背景

癌症由不受控制和未经调节的细胞增殖引起。精确地，最近的几十年以来，什么引起细胞变成恶性的并且以不受控制和未经调节的方式增殖一直是热烈研究的焦点。此研究已导致许多与关键代谢途径相关联的分子靶标的鉴定，所述关键代谢途径已知与恶性肿瘤相关联。

热激因子1(HSF1)是一种这样的靶标分子。HSF1是热激响应的主调节物，其中多个基因响应于温度升高和其他压力被诱导。在人类和其他脊椎动物中的非冲击温度下，HSF1被结构性地产生，但是无活性的并且被蛋白HSP90结合。在升高的温度下，HSF1被HSP90释放，从细胞质移动到细胞核，并且三聚化(trimerize)。此活性HSF1在DNA中与被称为热激元件(HSE)的序列形成结合并且通过RNA聚合酶II激活热激基因的转录。HSE具有三个重复的NGAAN的共有序列并且存在于HSP90、HSP70和HSP27基因的启动子区中。在热激响应的停止期间，HSF1被丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和糖原合成酶激酶3(GSK3)膦酰化并且返回至无活性状态。HSFl的生物化学尤其是在以下中更详细地描述：Chu等人1996J.Biol.Chem.271:30847-30857和Huang等人1997J.Biol.Chem.272:26009-26016。

HSF1还与另外的因子相互作用。例如，HSF1结合至DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)，该DNA依赖的蛋白激酶在DNA修复中被涉及。HSF1还是丝裂原活化蛋白激酶的靶标，并且其活性在RAS信号级联是活性时被下调。

在人类中另外的热激因子蛋白包括HSF2、HSF3和HSF4。HSF1、HSF2和HSF3全部是热激基因表达的正调节物，而HSF4是负调节物。HSF1、HSF2和HSF4在其他热激蛋白的转录控制中起作用。各种HSF蛋白共享约40％序列同一性。

HSF1活性已经在若干疾病中被涉及，包括癌症和自身免疫性疾病及病毒性疾病。HSF1和其他热激蛋白(其表达通过HSF1增加)在以下疾病中被过度表达或已经以其他方式在以下疾病中涉及：乳腺癌、子宫内膜癌、纤维肉瘤癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、神经外胚层癌(neuroectodermalcancer)、成神经细胞瘤、尤文氏肉瘤、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、和睾丸癌、白血病(例如，早幼粒细胞白血病)和何杰金氏病。

因此，存在对能够抑制HSF1的药理学上的活性剂的需求。这样的剂潜在地是用于治疗其中HSF1活性被介导的疾病或状况的有用的化学治疗剂。

发明概述

在一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个方面中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包含如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病或病毒性疾病)的、如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗增殖性状况的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗癌症的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。在特定的实施方案中，癌症是人类癌症。

在另一个方面中，本发明提供用于产生HSF1抑制效果的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病或病毒性疾病)的药剂中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗增殖性状况的药剂中的用途。

在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。合适地，药剂用于治疗人类癌症。

在另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于产生HSF1抑制效果的药剂中的用途。

在另一个方面中，本发明提供在体外或在体内抑制HSF1的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。

在另一个方面中，本发明提供在体外或在体内抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。

在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的HSF1介导的状况或疾病(例如癌症、自身免疫性疾病或病毒性疾病)的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。

在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的增殖性紊乱的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。

在另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。

本发明还提供合成如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法。

在另一个方面中，本发明提供通过如本文定义的合成方法可获得、或获得、或直接地获得的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个方面中，本发明提供适合用于本文陈述的合成方法中的任何一个的本文定义的新颖的中间体。

本发明的任何一个特定的方面的优选的、合适的和任选的特征也是任何其他的方面的优选的、合适的和任选的特征。

发明详述

定义

除非另有说明，否则用于本说明书和权利要求书的以下术语具有下文陈述的以下含义。

应理解的是，提到的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括预防以及减轻状况的确立的症状。因此“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状态、紊乱或状况包括：(1)预防或延迟在可能受状态、紊乱或状况折磨或对其预先处置但尚未经历或表现出状态、紊乱或状况的临床或亚临床症状的人类中形成的状态、紊乱或状况的临床症状的出现；(2)抑制状态、紊乱或状况，即，阻止、减少或延迟疾病或其复发症(在维持治疗的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状的形成；或(3)缓解或减弱疾病，即引起状态、紊乱或状况或其临床或亚临床症状中的至少一种的消退。

“治疗有效量”意指当被施用到哺乳动物用于治疗疾病时足以实现用于疾病的此类治疗的化合物的量。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病及其严重度以及待治疗的哺乳动物的年龄、重量等而变化。

在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基两者。提到的单独的烷基比如“丙基”仅仅对于直链形式是特定的，并且提到的单独的支链烷基比如“异丙基”仅仅对于支链形式是特定的。例如，“(1-6C)烷基”包括(1-4C)烷基、(1-3C)烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例适用于其他的基团，例如“苯基(1-6C)烷基”包括苯基(1-4C)烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。

单独地或作为前缀使用的术语“(m-nC)”或“(m-nC)基团”指的是具有m个至n个碳原子的任何基团。

“(3-8C)环烷基”意指含有从3个至8个碳原子的烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.2]辛烷、双环[2.1.1]己烷、双环[1.1.1]戊烷和双环[2.2.1]庚基。

术语“(1-8C)杂烷基”指的是另外包含在烷基链内存在的一个、两个或三个选自由N、O或S组成的组的杂原子的包含1-8个碳原子的烷基链。

术语“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”在本文中被用于分别指的是其中一个或更多个氢原子已经被卤素(例如氟)原子取代的烷基或烷氧基。卤代烷基和卤代烷氧基的实例包括氟烷基和氟烷氧基例如-CHF₂、-CH₂CF₃，或全氟烷基/全氟烷氧基例如-CF₃、-CF₂CF₃或-OCF₃。

术语“碳环基”、“碳环的”或“碳环”意指非芳香族的饱和的或部分地饱和的单环的、或稠合的、桥接的、或螺双环的碳环环体系。单环的碳环含有从约3个至12个(合适地从3个至7个)环原子。双环的碳环在环中含有从7个至17个碳原子，合适地在环中含有7个至12个碳原子。双环的碳环可以是稠环体系、螺环体系或桥环体系。

术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”意指非芳香族的饱和的或部分地饱和的单环的、稠合的、桥接的、或螺双环的杂环环体系。单环的杂环在环中含有从约3个至12个(合适地从3个至7个)环原子，以及从1个至5个(合适地1个、2个或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环的杂环在环中含有从7个至17个成员原子，合适地7个至12个成员原子。双环的杂环可以是稠环体系、螺环体系或桥环体系。杂环基团的实例包括环醚例如环氧乙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氧六环基、和被取代的环醚。包含氮的杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、以及类似物。典型的包含硫的杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃、和六氢硫杂(hexahydrothiepine)。其他的杂环包括二氢-氧杂硫醇基(dihydro-oxathiolyl)、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢氧杂噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢嘧啶基、二氢间二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、和八氢苯并噻唑基。对于包含硫的杂环，含有SO或SO₂基团的被氧化的硫杂环也被包括。实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，比如四氢噻吩1,1-二氧化物和硫代吗啉1,1-二氧化物。用于含有1个或2个氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基的杂环基团的合适的值是例如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。特定的杂环基团是包含1个、2个或3个选自氮、氧或硫的杂原子的饱和的单环的3元至7元杂环基，例如氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员将理解，任何杂环可以经由任何合适的原子(例如经由碳或氮原子)连接到另外的基团。然而，在本文中提到的哌啶基和吗啉基指的是经由环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。合适地，术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”将指的是如上文定义的4元、5元、6元或7元单环。

对于“桥环体系”意指其中两个环共用多于两个原子的环体系，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第四版，WileyInterscience，第131页-第133页，1992。桥接的杂环基环体系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。

对于“螺双环环体系”我们意指两个环体系共用一个共同的螺碳原子，即杂环通过单个共同的螺碳原子连接到另外的碳环或杂环。螺环体系的实例包括6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷类和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷类。

“杂环基(m-nC)烷基”意指共价地附接到(m-nC)亚烷基的杂环基团，其二者都在本文中被定义。

术语“杂芳基”或“杂芳香族”意指包含一个或更多个(例如1-4个、特别地1个、2个或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳香族单环、双环、或多环。杂芳基的实例是含有从五个至十二个环成员、且更通常地从五个至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可以包含通常选自氮、硫和氧的多达约四个杂原子。通常，杂芳环将包含多达3个杂原子、更通常地多达2个杂原子、例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳环包含至少一个环氮原子。在杂芳环中的氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶的情况下)或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯氮的情况下)。通常，存在于杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中的碱性氮原子的数目将小于五个。合适地，术语“杂芳基”或“杂芳香族”将指的是如上文定义的5元或6元单环杂芳环。

杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-邻噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。“杂芳基”还包括部分地芳香族的双环环体系或多环环体系，其中至少一个环为芳香族环并且其他环中的一个或更多个为非芳香族的、饱和的或部分地饱和的环，条件是至少一个环含有一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分地芳香族的杂芳基的实例包括例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。

五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咱基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。

六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。

双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：

a)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的苯环；

b)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡啶环；

c)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的嘧啶环；

d)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的吡咯环；

e)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡唑环；

f)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的吡嗪环；

g)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的咪唑环；

h)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的噁唑环；

i)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噁唑环；

j)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的噻唑环；

k)稠合至含有1个或2个环杂原子的5元或6元环的异噻唑环；

l)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的噻吩环；

m)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元环的呋喃环；

n)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环己基环；以及

o)稠合至含有1个、2个或3个环杂原子的5元或6元杂芳香族环的环戊基环。

含有稠合至五元环的六元环的双环杂芳基的特定的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶和吡唑并吡啶基。

含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的特定的实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二氧六环基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基。

“杂芳基(m-nC)烷基”意指共价地附接至(m-nC)亚烷基的杂芳基，其二者在本文中被定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、以及类似物。

术语“芳基”意指具有从5个至12个碳原子的环状的或多环的芳香族环。术语芳基包括单价物质和二价物质两者。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基、以及类似物。在特定的实施方案中，芳基为苯基或萘基，特别是苯基。

术语“芳基(m-nC)烷基”意指共价地附接至(m-nC)亚烷基的芳基，其二者都在本文中被定义。芳基-(m-nC)烷基的实例包括苄基、苯基乙基、和类似物。

本说明书还利用若干复合术语以描述包含多于一种官能性的基团。本领域的技术人员将理解此类术语。例如杂环基(m-nC)烷基包括被杂环基取代的(m-nC)烷基。

术语“任选地被取代”指的是被取代的基团、结构、或分子和未被取代的那些。

在任选的取代基选自“一个或更多个”基团的情况下，应理解的是，此定义包括所有的取代基选自指定的基团中的一个或取代基选自指定的基团中的两个或更多个。

措辞“本发明的化合物”意指本文公开(一般性地和特别地两者)的那些化合物。

本发明的化合物

在一个方面中，本发明提供以下示出的式I的化合物：

其中：

A₁选自N或CR₁，A₂选自N或CR₂，前提条件是A₁或A₂中仅一个能够是N；

R₁和R₂各自独立地选自氢、氟、氯、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基；

R₄选自氢、氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、NO₂、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

Q选自式II的基团：

其中

A_4a和A_4b各自独立地选自N或CR₉，其中存在的每个R₉独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR^dR^e、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^d和R^e各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；并且其中存在于R₉取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基团被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR^fR^g或(1-3C)烷氧基，其中R^f和R^g各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

A_4c是N或CR₁₀；

R₁₀选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基或基团

W¹-X¹-Y¹-X⁴-Z¹

其中

W¹是不存在的或是式–[CR^hRⁱ]_p-的连接基，其中p是选自1、2、3或4的整数，并且R^h和R_i各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X¹是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^j)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-N(R^j)C(O)N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；

Y¹是不存在的或是式–[CR^kR^l]_q-的连接基，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R^k和R_l各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X⁴是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^j)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-N(R^j)C(O)N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；并且

Z¹是(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基；

并且其中Z¹被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^mRⁿ、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR^mRⁿ、NR^mC(O)Rⁿ、NR^mS(O)₂Rⁿ和S(O)₂NR^mRⁿ；其中R^m和Rⁿ各自独立地选自氢、(1-4C)烷基或(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或R^m和Rⁿ能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z¹上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^oR^p、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^o和R^p选自氢或(1-2C)烷基；

前提条件是，当A_4a和A_4b中的至少一个是N或CR₉时，R₁₀仅是氢或叔丁基，其中R₉是如上文定义的、不同于氢的取代基；

或Q是式III的基团：

其中

A₅选自N或CR₅，其中R₅选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR^qR^u、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^q和R^u各自独立地选自氢或(1-3C)烷基，并且其中存在于R₅取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR^vR^w或(1-3C)烷氧基，其中R^v和R^w各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

环A是：

稠合的苯环；

稠合的5元或6元碳环；

包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或

包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环；

A₆选自N、O、S、S(O)、S(O)₂、CR₆、C(R₆)₂、NR₆₀，其中R₆选自氢、氧代、氟、氯、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(1-2C)卤代烷基，并且R₆₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₆₁、-C(O)O-R₆₁、或–C(O)N(R₆₂)R₆₁，其中R₆₁选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R₆₂选自氢或(1-3C)烷基；

A₇选自N、O、CR₇、S、S(O)、S(O)₂、C(R₇)₂、NR₇₀，其中R₇₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₇₁、-C(O)O-R₇₁或–C(O)N(R₇₂)R₇₁，其中R₇₁选自氢、(1-6C)烷基、(3-6C)环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R₇₂选自氢或(1-3C)烷基；

m是0、1、或2；

R₇和R₁₁各自独立地是卤素、氰基、氧代或基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是选自1、2、3或4的整数，并且R^x和R_y各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X²是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^z)-、-N(R^z)-、–N(R^z)-C(O)-、-N(R^z)-C(O)O-、-C(O)-N(R^z)-、-N(R^z)C(O)N(R^z)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^z)-、或-N(R^z)SO₂，其中R^z选自氢或甲基；

Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R_bb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X³是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^cc)-、-N(R^cc)-、–N(R^cc)-C(O)-、–N(R^cc)-C(O)O-、-C(O)-N(R^cc)-、-N(R^cc)C(O)N(R^cc)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^cc)-、或-N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且

Z²是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、杂芳基或杂环基，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(3-8C)环烷基-(1-3C)烷基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(3-6C)环烷基(1-2C)烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z²上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ffR^gg、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^ff和R^gg选自氢或(1-2C)烷基；

前提条件是，当R₇是氢时(即，当W²、X²、Y²和X³是不存在的并且Z²是氢时)，则环A不是稠合的二噁烷环；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在实施方案中，当A₁和A₂均是CH并且R₄是H时，Q不是吡啶-4-基，即

如上文所示出的，当A_4a和A_4b中的至少一个是N或CR₉时，R₁₀仅是氢或叔丁基，其中R₉是如本文定义的、不同于氢的取代基(即R₉选自卤素、氰基、硝基、羟基、NR^dR^e、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^d和R^e各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；并且其中存在于R₉取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被以下任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR^fR^g或(1-3C)烷氧基，其中R^f和R^g各自独立地选自氢或(1-3C)烷基)。

在式III中示出的环A稠合的环体系由来自相邻的稠环的两个碳原子、原子A₆和A₇以及将A₇连接到该稠环的一个、两个或三个另外的环原子(取决于环A是分别地稠合的5元、6元或7元环)构成。为了避免疑义，当m是1或2时，则存在的每个R₁₁基团位于存在于环A中的该一个、两个或三个另外的环原子上(即，它们不存在于原子A₆和A₇上)。

本发明的具体的化合物包括例如式I的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，除非另外说明，否则A₁、A₂、R₁、R₂、R₄、Q、A_4a、A_4b、A_4c、R₁₀、A₅、环A、A₆、A₇、R₇、m和R₁₁中的每一个具有在上文中或在下文的段落(1)至段落(42)的任一段落中定义的含义中的任一个：

(1)A₁是N；

(2)A₁是CR₁；

(3)R₁选自氢、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、-CF₃或-OCF₃；

(4)R₁选自氢或氟；

(5)R₁是氢；

(6)A₂是N；

(7)A₂是CR₂；

(8)R₂选自氢、氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、-CF₃或-OCF₃；

(9)R₂选自氢或氟；

(10)R₂是氢；

(11)R₄选自氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、NO₂、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(12)R₄选自氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、NO₂、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(13)R₄选自氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)卤代烷基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(14)R₄选自氟、氯、溴、CF₃、OCF₃、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是亚甲基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是亚甲基；

Z是氢或(1-6C)烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基或烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c或(1-2C)烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(15)R₄选自氟、氯、溴、CF₃、氰基、(1-2C)烷基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是亚甲基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的；

Z是氢或(1-6C)烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基或烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c或(1-2C)烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(16)R₄选自氟、氯或(1-2C)烷基；

(17)R₄选自氟、氯或甲基；

(18)R₄选自氢、氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、NO₂、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-3C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(19)R₄选自氢、氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、NO₂、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷基或(1-2C)卤代烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(20)R₄选自氢、氟、氯、溴、碘、CF₃、OCF₃、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是(1-2C)亚烷基；

Z是氢、(1-6C)烷基、或(3-6C)环烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基、烷基或环烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)卤代烷基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(21)R₄选自氢、氟、氯、溴、CF₃、OCF₃、氰基、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是亚甲基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的或是亚甲基；

Z是氢或(1-6C)烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基或烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c或(1-2C)烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(22)R₄选自氢、氟、氯、溴、CF₃、氰基、(1-2C)烷基、或下式的基团：

W-X-Y-Z

其中

W是不存在的或是亚甲基；

X是-O-或-N(R^a)-，其中R^a选自氢或(1-2C)烷基；

Y是不存在的；

Z是氢或(1-6C)烷基；

并且其中存在于R₄取代基中的任何亚烷基或烷基被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：卤素、羟基、NR^bR^c或(1-2C)烷氧基，并且其中R^b和R^c各自独立地选自氢或甲基；

(23)Q选自式II的基团：

其中

A_4a和A_4b各自独立地选自N或CR₉，其中R₉选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、NR^dR^e、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^d和R^e各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

并且其中存在于R₉取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基团被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、羟基、NR^fR^g或(1-3C)烷氧基，其中R^f和R^g各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

A_4c是N或CR₁₀；

R₁₀选自氢、卤素、氨基、氰基、硝基、羟基或基团

W¹-X¹-Y¹-X⁴-Z¹

其中

W¹是不存在的或是式–[CR^hRⁱ]_p-的连接基，其中p是选自1或2的整数，并且R^h和Rⁱ各自独立地选自氢或甲基；

X¹是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^j)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；

Y¹是不存在的或是式–[CR^kR^l]_q-的连接基，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R^k和R_l各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X⁴是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^j)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；并且

Z¹是(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

并且其中Z¹被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^mRⁿ、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基-(1-2C)烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR^mRⁿ、NR^mC(O)Rⁿ、NR^mS(O)₂Rⁿ和S(O)₂NR^mRⁿ；其中R^m和Rⁿ各自独立地选自氢、或(1-4C)烷基；或R^m和Rⁿ能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z¹上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、羟基、NR^oR^p、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^o和R^p选自氢或(1-2C)烷基；

或Q是式III的基团：

其中

A₅选自N或CR₅，其中R₅选自氢、卤素、氰基、羟基、NR^qR^u、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^q和R_u各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

并且其中存在于R₅取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、硝基、羟基、NR^vR^w或(1-3C)烷氧基，其中R^v和R^w各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

环A是：

稠合的苯环；

稠合的5元或6元碳环；

包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或

包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环；

A₆选自N、O、S、S(O)₂、CR₆、C(R₆)₂、NR₆₀，其中R₆选自氢、氧代、氟、氯、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(1-2C)卤代烷基，并且R₆₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₆₁、-C(O)O-R₆₁、或–C(O)N(R₆₂)R₆₁，其中R₆₁选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R₆₂选自氢或(1-2C)烷基；

A₇选自N、O、CR₇、S、S(O)₂、C(R₇)₂、NR₇₀，其中R₇₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₇₁、-C(O)O-R₇₁或–C(O)N(R₇₂)R₇₁，其中R₇₁选自氢、(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基，并且R₇₂选自氢或(1-2C)烷基；

m是0、1、或2；

R₇和R₁₁各自独立地是卤素、氰基、氧代或基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是选自1、2、3或4的整数，并且R^x和R^y各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X²是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^z)-、-N(R^z)-、-N(R^z)-C(O)-、-N(R^z)-C(O)O-、-C(O)-N(R^z)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^z)-、或-N(R^z)SO₂，其中R^z选自氢或甲基；

Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R^bb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X³是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR^cc)-、-N(R^cc)-、-N(R^cc)-C(O)-、-N(R^cc)-C(O)O-、-C(O)-N(R^cc)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^cc)-、或-N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且

Z²是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-8C)环烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z²上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ffR^gg、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^ff和R^gg选自氢或(1-2C)烷基；

(24)Q是如本文定义的式II的基团；

(25)A_4a和A_4b各自独立地选自N或CR₉，其中R₉选自氢、卤素、氰基、羟基、NR^dR^e、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^d和R^e各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

并且其中存在于R₉取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基团被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、羟基、NR^fR^g或(1-3C)烷氧基，其中R^f和R^g各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

(26)A_4a和A_4b各自独立地选自N或CR₉，其中R₉选自氢、卤素、氰基、羟基、NR^dR^e、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^d和R^e各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

(27)A_4c是N；

(28)A_4c是CR₁₀；

(29)R₁₀选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基或基团

W¹-X¹-Y¹-X⁴-Z¹

其中

W¹是不存在的或是式–[CR^hRⁱ]_p-的连接基，其中p是选自1或2的整数，并且R^h和Rⁱ是氢；

X¹是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；

Y¹是不存在的或是式–[CR^kR^l]_q-的连接基，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R^k和R_l各自独立地选自氢或甲基；

X⁴是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；并且

Z¹是(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

并且其中Z¹被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^mRⁿ、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR^mRⁿ、NR^mC(O)Rⁿ、NR^mS(O)₂Rⁿ和S(O)₂NR^mRⁿ；其中R^m和Rⁿ各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或R^m和Rⁿ能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z¹上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、羟基、NR^oR^p、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^o和R^p选自氢或(1-2C)烷基；

(30)R₁₀选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基或基团

W¹-X¹-Y¹-X⁴-Z¹

其中

W¹是不存在的；

X¹是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；

Y¹是不存在的或是式–[CR^kR^l]_q-的连接基，其中q是选自1、2、3或4的整数，并且R^k和R_l是氢；

X⁴是不存在的或是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^j)-、-N(R^j)-C(O)-、-N(R^j)-C(O)O-、-C(O)-N(R^j)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^j)-、或-N(R^j)SO₂-，其中R^j选自氢或甲基；并且

Z¹是(1-6C)烷基、芳基、杂芳基或杂环基；

并且其中Z¹被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、NR^mRⁿ、(1-2C)烷氧基、(1-2C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、芳基、芳氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基-(1-2C)烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基-(1-2C)烷基、C(O)NR^mRⁿ、NR^mC(O)Rⁿ、NR^mS(O)₂Rⁿ和S(O)₂NR^mRⁿ；其中R^m和Rⁿ各自独立地选自氢或(1-4C)烷基；或R^m和Rⁿ能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z¹上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、羟基、NR^oR^p、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^o和R^p选自氢或(1-2C)烷基；

(31)A_4a和A_4b是CR₉并且A_4c是CR₁₀，或A_4a、A_4b和A_4c中的一个或两个是N并且其他是CR₉(在A_4a和A_4b的情况下)或CR₁₀(在A_4c的情况下)；

(32)A_4a和A_4b是CR₉并且A_4c是CR₁₀，或A_4a、A_4b和A_4c中的一个是N并且其他是CR₉(在A_4a和A_4b的情况下)或CR₁₀(在A_4c的情况下)；

(33)A₅选自N或CR₅，其中R₅选自氢、卤素、氰基、羟基、NR^qR^u、(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基；其中R^q和R^u各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；并且其中存在于R₅取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、羟基、NR^vR^w或(1-3C)烷氧基，其中R^v和R^w各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；

(34)A₅选自N或CR₅，其中R₅选自氢、卤素、氰基、羟基、NR^qR^u、(1-3C)烷基、或(1-3C)烷氧基；其中R^q和R^u各自独立地选自氢或(1-3C)烷基；并且其中存在于R₅取代基中的任何(1-3C)烷基、(1-3C)烷氧基被选自以下的一个或更多个取代基任选地取代：卤素、氰基、羟基、NR^vR^w或(1-2C)烷氧基，其中R^v和R^w各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

(35)环A是：

包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元或6元杂芳环；或

包含独立地来自N、S或O的一个或两个杂原子的、稠合的5元、6元或7元杂环；

(36)A₆选自N、O、S、S(O)₂、CR₆、C(R₆)₂、NR₆₀，其中R₆选自氢、氧代、氟、氯、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(1-2C)卤代烷基；并且

R₆₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₆₁、-C(O)O-R₆₁、或–C(O)N(R₆₂)R₆₁，其中R₆₁选自氢、(1-6C)烷基、芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基并且R₆₂选自氢或(1-2C)烷基；

(37)A₆选自N、O、S、S(O)₂、CR₆、C(R₆)₂、NR₆₀，其中R₆选自氢、氧代、(1-2C)烷基、(1-2C)烷氧基、(1-2C)卤代烷氧基或(1-2C)卤代烷基；并且

R₆₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₆₁、-C(O)O-R₆₁、或–C(O)N(R₆₂)R₆₁，其中R₆₁选自氢或(1-6C)烷基，并且R₆₂选自氢或(1-2C)烷基；

(38)A₇选自N、O、CR₇、S、S(O)₂、C(R₇)₂、NR₇₀，其中R₇₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₇₁、-C(O)O-R₇₁或–C(O)N(R₇₂)R₇₁，其中R₇₁选自氢、(1-6C)烷基、芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基，并且R₇₂选自氢或(1-2C)烷基；

(39)A₇选自N、O、CR₇、S、S(O)₂、C(R₇)₂、NR₇₀，其中R₇₀是氢、O^-、(1-6C)烷基、-C(O)-R₇₁、-C(O)O-R₇₁或–C(O)N(R₇₂)R₇₁，其中R₇₁选自氢、(1-6C)烷基、芳基、5元或6元杂芳基或5元或6元杂环基，并且R₇₂选自氢或(1-2C)烷基；

(40)R₇选自卤素、氰基、氧代或基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且R^x和R_y各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X²是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^z)-、-N(R^z)-C(O)-、-N(R^z)-C(O)O-、-C(O)-N(R^z)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^z)-、或-N(R^z)SO₂-，其中R^z选自氢或甲基；

Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R_bb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X³是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^cc)-、-N(R^cc)-C(O)-、–N(R^cc)-C(O)O-、-C(O)-N(R^cc)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^cc)-或-N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且

Z²是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z²上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ffR^gg、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^ff和R^gg选自氢或(1-2C)烷基；

(41)R₇选自卤素、氰基、氧代或基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且R^x和R^y各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X²是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^z)-、-N(R^z)-C(O)-、-N(R^z)-C(O)O-、-C(O)-N(R^z)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^z)-、或-N(R^z)SO₂，其中R^z选自氢或甲基；

Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R_bb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X³是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^cc)-、-N(R^cc)-C(O)-、–N(R^cc)-C(O)O-、-C(O)-N(R^cc)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^cc)-或-N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且

Z²是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、苯基、(3-6C)环烷基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

(42)m是0或1；

(43)m是0；

(44)m是1；

(45)m是2；

(46)R₁₁选自卤素、氰基、氧代或基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且R^x和R^y各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X²是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^z)-、-N(R^z)-C(O)-、-N(R^z)-C(O)O-、-C(O)-N(R^z)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^z)-、或-N(R^z)SO₂，其中R^z选自氢或甲基；

Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R^bb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X³是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^cc)-、-N(R^cc)-C(O)-、–N(R^cc)-C(O)O-、-C(O)-N(R^cc)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^cc)-或-N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且

Z²是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、芳基、(3-6C)环烷基、杂芳基或杂环基，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

并且其中存在于Z²上的取代基中的任何烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下任选地进一步取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、NR^ffR^gg、(1-2C)烷氧基、或(1-2C)烷基；其中R^ff和R^gg选自氢或(1-2C)烷基；

(47)R₁₁选自卤素、氰基、氧代或基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是不存在的或是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是选自1、2或3的整数，并且R^x和R^y各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X²是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^z)-、-N(R^z)-C(O)-、-N(R^z)-C(O)O-、-C(O)-N(R^z)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^z)-、或-N(R^z)SO₂，其中R^z选自氢或甲基；

Y²是不存在的或是式–[CR^aaR^bb]_s-的连接基，其中s是选自1、2、3或4的整数，并且R^aa和R_bb各自独立地选自氢或(1-2C)烷基；

X³是不存在的、是-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R^cc)-、-N(R^cc)-C(O)-、–N(R^cc)-C(O)O-、-C(O)-N(R^cc)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-S(O)₂N(R^cc)-或-N(R^cc)SO₂，其中R^cc选自氢或甲基；并且

Z²是氢、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、苯基、(3-6C)环烷基、5元或6元杂芳基、或5元或6元杂环基，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(1-2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基；或R^dd和R^ee能够被连接为使得它们与它们被附接到的氮原子一起形成4-6元杂环；

(48)Q是如本文定义的式III的基团；

(49)Q是如本文定义的式III的基团，其中环A是含有一个N原子的稠合的5元或6元杂环；

(50)Q是以下的式的基团：

其中R₇、R₁₁和m各自具有在本文中陈述的定义中的任何一个。

(51)Q是以下的式的基团：

其中R₇具有在本文中陈述的定义中的任何一个。

(52)Q是以下的式的基团：

其中R₇是基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是式–[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是1，R^x是氢并且R^y选自氢或甲基；

X²是不存在的；

Y²是不存在的；

X³是不存在的；并且

Z²是4元、5元、6元或7元氮连接的杂环基，其任选地包含一个另外的氮原子，

并且其中Z²被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地进一步取代：氧代、卤素、氰基、羟基、羧基、NR^ddR^ee、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(1-2C)烷基、(2C)烷酰基、(1-2C)烷基磺酰基、C(O)NR^ddR^ee、NR^ddC(O)R^ee、NR^ddSO₂R^ee和SO₂NR^ddR^ee；其中R^dd和R^ee各自独立地选自氢、(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基；

(53)Q是以下的式的基团：

其中R₇是基团

W²-X²-Y²-X³-Z²

其中

W²是式-[CR^xR^y]_r-的连接基，其中r是1，R^x是氢并且R^y选自氢或甲基；

X²是不存在的；

Y²是不存在的；

X³是不存在的；并且

Z²是4元、5元、6元或7元氮连接的杂环基，其任选地包含一个另外的氮原子，

并且其中Z²在所述另外的氮原子上被甲基、乙基、丙基或环丙基甲基任选地进一步取代和/或在碳原子上被甲基、氟或氯任选地进一步取代。

合适地，A₁和A₂两者分别均是CR₁和CR₂，或A₁是N并且A₂是CR₂。

合适地，R₁和R₂选自氢或卤素(例如氟)。更合适地，R₁和R₂选自氢或氟。最合适地，R₁和R₂是氢。

在实施方案中，A₁和A₂分别是CR₁和CR₂。此类化合物具有以下示出的结构式IA：

其中

R₁、R₂、R₄和Q各自具有在本文中陈述的定义中的任何一个。

合适地，在式I或式IA的化合物中，R₁和R₂两者都选自氢或R₁和R₂中的一个是卤素(特别是氟)而另一个是氢。最合适地，R₁和R₂两者均是氢。

在实施方案中，A₁和A₂两者均是CH。此类化合物具有以下示出的结构式IB：

其中

R₄和Q各自具有在本文中陈述的定义中的任何一个。

合适地，在式I、式IA或式IB的化合物中，R₄具有上文的段落(11)至段落(22)中陈述的定义中的任何一个。最合适地，R₄如在上文的段落(14)、段落(15)、段落(16)或段落(17)中的任何一个中所定义。在特定的实施方案中，R₄是甲基、氟或氯。

合适地，在式I、式IA或式IB的化合物中，Q如在上文的段落(23)至段落(53)中的任何一个中所定义。在特定的实施方案中，Q如在上文的段落(50)、段落(51)、段落(52)或段落(53)中的任何一个中所定义。

在式I、式IA或式IB的化合物的实施方案中，Q具有以下示出的结构式IIa、结构式IIb、结构式IIc、结构式IId、结构式IIe、结构式IIIa和结构式IIIb中的一种：

其中R₉、R₁₀、A₅、A₆、A₇、R₁₁和m各自具有上文的定义中的任何一个；

环A1是稠合的5元碳环、5元杂环或5元杂芳环；

环A2是稠合的6元或7元碳环、6元或7元杂环或6元杂芳环。

合适地，在式I、式IA或式IB的化合物中，环A1是含有选自N、O或S的一个或两个杂原子的稠合的5元杂环或5元杂芳环。

合适地，在式I、式IA或式IB的化合物中，环A2是含有选自N、O或S的一个或两个杂原子的稠合的6元杂环或6元杂芳基。

在式I、式IA或式IB的化合物的实施方案中，Q是如上文示出的结构式IIIa或结构式IIIb的基团。

在式I、式IA或式IB的化合物的特定的实施方案中，Q是如上文定义的结构式IIIb的基团。

在式I、式IA或式IB的化合物的实施方案中，Q选自以下中的一种：

其中A₅、R₅、R₆、R₇、R₆₀、R₁₁和m各自具有本文的定义中的任何一个。

在式I、式IA或式IB的化合物的实施方案中，Q选自：

其中A₅、R₆₀、R₇、R₁₁和m各自具有本文的定义中的任何一个。

在式I、式IA或式IB的化合物的实施方案中，Q选自：

其中R₅、R₆₀、R₇、R₁₁和m各自具有本文的定义中的任何一个。

在式I、式IA或式IB的化合物的特定的实施方案中，Q选自：

其中R₇具有在上文中陈述的定义中的任何一个。

在式I、式IA或式IB的化合物的特定的实施方案中，Q是：

其中R₅、R₇、R₁₁和m各自具有本文的定义中的任何一个。

在式I或式IA的化合物的特定的实施方案中，Q是：

其中R₇具有在上文中陈述的定义中的任何一个。

合适地，R₇如在上文的段落(50)、段落(51)、段落(52)或段落(53)中的任何一个中所定义。

本发明的特定的化合物包括在本申请中示例的化合物中的任何一种或其药学上可接受的盐或溶剂化物，并且特别地包括以下中的任何一种：

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺(N-(5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6-carboxamido)-2-methylphenyl)quinoline-6-carboxamide)；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异喹啉-7-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(2-氧代-2H-色烯-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(色满-6-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

2-氯-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基甲氧基)烟酰胺；

N-(4-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；

N-(3-(苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(苯并[b]噻吩-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(4-(噻唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

(2-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉1-氧化物；

4-氰基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺；

N-(3-(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

5-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯；

6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代喹啉-6-甲酰胺；

N5-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-N2-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

(3-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-苯基烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-((3-碘苯基)氨基)烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺甲酸盐；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-羟基乙基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(甲基氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-乙基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((N-甲基丙酰氨基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-丙酰氨基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-7-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-丙酰氨基乙基)氨基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺；

((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((甲基氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺；

2-(2-氨基乙氧基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；

2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺；

N-(3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(苯基氨基)烟酰胺；

2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)异烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代异烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(4-(噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(乙基氨基)烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

6-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)烟酰胺；

2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺；

N-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(6-甲基-2-萘甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；

2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(2-吗啉代乙基氨基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)烟酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)烟酰胺；

N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-乙基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺；

N-(4-甲基-3-(2-甲基喹啉-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-8-氟喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氰基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1-羟基乙基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(异丙氧基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-3-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(异丁氧基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基乙基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)喹啉-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

5-烯丙基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-3-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-8-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酰胺；

3-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸；

(4-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；

N-(5-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-(羟基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-甲酰胺2,2-二氧化物；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺；

2-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺；

2-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

(外消旋)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-乙烯基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-6-甲酰胺；

N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺；

(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺；

或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

组成本发明的化合物的各种官能团和取代基通常被选择，使得化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于750，例如小于700、或小于650、或小于600、或小于550。更优选地，分子量小于525并且例如为500或更小。

本发明的任何化合物的合适的或优选的特征还可以是任何其他的方面的合适的特征。

本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是例如足够地碱性的本发明的化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐。此外，足够地酸性的本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐、碱土金属盐例如钙盐或镁盐、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐)。

将具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物称为“异构体”。将在其原子在空间中的排列上不同的异构体称为“立体异构体”。将不是彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且将是彼此的不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其被结合至四种不同的基团)时，对映异构体对是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型表征并且通过Cahn和Prelog的R-排序规则和S-排序规则或通过其中分子使偏振光的平面旋转并且被指定为右旋的或左旋的(即分别为(+)或(-)异构体)的方式描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。

本发明的化合物可以拥有一个或更多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。除非另有指示，否则在本说明书和权利要求书中的特定的化合物的描述或命名被意图包括单独的对映异构体及其混合物(外消旋的或以其他方式的)两者。用于确定立体化学以及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见在“AdvancedOrganicChemistry”，第四版J.March，JohnWileyandSons,NewYork,2001的第四章中的讨论)，例如通过从光学活性的起始物料合成或通过拆分外消旋的形式。本发明的化合物中的某些可以具有几何异构中心(E-异构体和Z-异构体)。应理解的是，本发明包括具有HSF1抑制活性的所有的光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物。

本发明还包括包含一个或更多个同位素取代的如本文定义的本发明的化合物。例如，H可以呈任何同位素的形式，包括¹H、²H(D)、和³H(T)；C可以呈任何同位素的形式，包括¹²C、¹³C、和¹⁴C；并且O可以呈任何同位素的形式，包括¹⁶O和¹⁸O；以及类似的。

还应理解的是，本发明的某些化合物可以以被溶剂化的以及未被溶剂化的形式比如例如水合的形式存在。应理解的是，本发明包括拥有HSF1抑制活性的所有的这样的被溶剂化的形式。

还应理解的是，本发明的某些化合物可以呈现多晶型，并且本发明包括拥有HSF1抑制活性的所有的这样的形式。

本发明的化合物可以以大量不同的互变异构形式存在并且提到的本发明的化合物包括所有的这样的形式。为避免疑义，在化合物可以以若干互变异构形式中的一种存在并且仅一种被特别地描述或示出的情况下，然而所有的其他的互变异构形式被本发明的化合物包括。互变异构形式的实例包括酮形式、烯醇形式、和烯醇化物形式，如在例如以下的互变异构对中：酮/烯醇(在下文中示出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇、和硝基/酸硝基。

含有胺官能的本发明的化合物还可以形成N-氧化物。本文提到的包含胺官能的式I的化合物还包括N-氧化物。在化合物包含若干胺官能的情况下，一个或多于一个氮原子可以被氧化以形成N-氧化物。N-氧化物的特定的实例为叔胺或含有氮的杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用诸如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)的氧化剂处理相应的胺形成N-氧化物，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第四版，WileyInterscience，页。更特别地，N-氧化物可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)的程序制成，其中胺化合物与间氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应(例如在诸如二氯甲烷的惰性溶剂中)。

本发明的化合物可以以在人类或动物身体中分解以释放本发明的化合物的前体药物的形式施用。前体药物可以被使用以改变本发明的化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物包含修改性质的基团可以被附接到的合适的基团或取代基时，可以形成前体药物。前体药物的实例包括可以在本发明的化合物中的羧基或羟基处形成的体内可裂解的酯衍生物和可以在本发明的化合物中的羧基或氨基处形成的体内可裂解的酰胺衍生物。

因此，本发明包括当通过有机合成被制成是可用的时以及当在人类或动物身体内通过裂解其前体药物的方式被制成是可用的时的如上文定义的式I或式IA的那些化合物。因此，本发明包括通过有机合成手段产生的式I的那些化合物以及还有在人类或动物身体中通过前体化合物的代谢的方式产生的此类化合物，即式I的化合物可以是合成地产生的化合物或代谢地产生的化合物。

式I或式IA的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是基于合理的医学判断、如适合用于向人类或动物身体施用而没有不合意的药理学活性且没有异常毒性的前体药物。

前体药物的各种形式已经被描述，例如在以下的文献中：-

a)MethodsinEnzymology，第42卷，第309页-第396页，由K.Widder等人编辑(AcademicPress，1985)；

b)DesignofPro-drugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；

c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“DesignandApplicationofPro-drugs”，H.Bundgaard，第113页-第191页(1991)；

d)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8,1-38(1992)；

e)H.Bundgaard等人，JournalofPharmaceuticalSciences.77,285(1988)；

f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella,“Pro-DrugsasNovelDeliverySystems”,A.C.S.SymposiumSeries,第14卷；和

h)E.Roche(编辑)，“BioreversibleCarriersinDrugDesign”，PergamonPress，1987。

具有羧基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯。含有羧基的式I的化合物的体内可裂解的酯是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体酸的药学上可接受的酯。用于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C_1-6烷基酯(例如甲基、乙基和叔丁基)、C_1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C_1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯、3-酞基酯)、C_3-8环烷基羰基氧基-C_1-6烷基酯(例如环戊基羰基氧基甲基酯和1-环己基羰基氧基乙基酯)、2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯基甲基酯(例如5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基酯)、和C_1-6烷氧基羰基氧基-C_1-6烷基酯(例如甲氧基羰基氧基甲基酯和1-甲氧基羰基氧基乙基酯)。

具有羟基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基的式I的化合物的体内可裂解的酯或醚是例如在人类或动物身体中被裂解以产生母体羟基化合物的药学上可接受的酯或醚。对于羟基的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯(phosphoramidiccyclicester))。对于羟基的另外的合适的药学上可接受的酯形成基团包括C_1-10烷酰基(例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基)、C_1-10烷氧基羰基(例如乙氧基羰基)、N,N-(C_1-6)₂氨基甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。对于羟基的合适的药学上可接受的醚形成基团包括α-酰氧基烷基例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基。

拥有羧基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物是例如其在体内可裂解的酰胺，例如与以下形成的酰胺：胺例如氨；C_1-4烷基胺例如甲胺；(C_1-4烷基)₂胺例如二甲胺、N-乙基-N-甲基胺或二乙胺；C_1-4烷氧基-C_2-4烷基胺例如2-甲氧基乙胺；苯基-C_1-4烷基胺例如苄胺；和氨基酸例如甘氨酸或其酯。

具有氨基的式I的化合物的合适的药学上可接受的前体药物为例如其在体内可裂解的酰胺衍生物。来自氨基的合适的药学上可接受的酰胺包括例如与以下形成的酰胺：C_1-10烷酰基例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及被取代的苯甲酰基和苯基乙酰基。在苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基甲基。

式I的化合物的体内效应可以部分地通过在施用式I的化合物之后在人类或动物身体内形成的一种或更多种代谢物来发挥。如上文所说明的，式I的化合物的体内效应还可以通过前体化合物(前体药物)的代谢的方式来发挥。

还应当理解的是，式I的化合物还可以共价地连接(在任何合适的位置处)到其他的基团，比如，例如增溶的部分(例如PEG聚合物)、使其能够被结合到固体支撑体的部分(比如例如含有生物素的部分)、和靶向配体(例如抗体或抗体片段)。

合成

在本文描述的合成方法的描述中，应理解的是，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序(workupprocedure)的所有提出的反应条件可以由本领域的技术人员选择。

有机合成领域的技术人员理解的是，在分子的各个部分上存在的官能性必须与被利用的试剂和反应条件是相容的。

必需的起始物料可以通过有机化学的标准程序获得。这样的起始物料的制备结合以下的代表性的工艺变体并且在伴随的实施例内描述。可选择地，必需的起始物料通过在有机化学工作者的普通技术内的与被图示的那些类似的程序是可获得的。

将理解的是，在下文定义的工艺中合成本发明的化合物期间、或在合成某些起始物料期间，保护某些取代基以防止其非期望的反应可以是合意的。有经验的化学工作者将理解何时需要此类保护、以及可以如何将此类保护基放置在适当的位置并且稍后除去。

对于保护基的实例，参见关于该主题的许多一般教科书中的一种，例如，由TheodoraGreen(出版商：JohnWiley&Sons)的‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’。保护基可以通过在文献中描述的或有经验的化学工作者已知的如适合用于除去讨论中的保护基的任何方便的方法除去，选择此类方法以便实现在最小干扰在分子中别处的基团的情况下除去保护基。

因此，如果反应物包含例如诸如氨基、羧基或羟基的基团，在本文提到的某些反应中保护该基团可以是合意的。

举例来说，用于氨基或烷基氨基的合适的保护基为例如酰基，例如：烷酰基，比如乙酰基；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上文的保护基的脱保护条件必然地随保护基的选择而变化。因此，例如，可以通过例如用诸如碱金属氢氧化物例如氢氧化锂或氢氧化钠的合适的碱水解来除去诸如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基的酰基。可选择地，酰基例如叔丁氧基羰基可以例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理被除去，并且芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基可以例如通过在催化剂(例如碳载钯)上氢化或通过用路易斯酸例如BF₃.OEt₂处理被除去。用于伯氨基的合适的可选择的保护基为例如可以通过用例如二甲基氨基丙胺的烷基胺处理、或用肼处理来除去的邻苯二甲酰基。

用于羟基的合适的保护基为例如：酰基，例如烷酰基比如乙酰基、芳酰基例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。用于上文的保护基的脱保护条件将必然地随保护基的选择而变化。因此，例如，可以例如通过用诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钠)或氨的合适的碱水解来除去诸如烷酰基或芳酰基的酰基。可选择地，可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来除去诸如苄基的芳基甲基。

用于羧基的合适的保护基为例如酯化基团，例如可以例如通过用诸如氢氧化钠的碱水解来除去的甲基或乙基、或例如可以例如通过用例如有机酸(比如三氟乙酸)的酸处理来除去的叔丁基、或例如可以例如通过在催化剂(比如碳载钯)上氢化来除去的苄基。

树脂也可以被用作保护基。

本发明的化合物可以使用本领域中已知的合成技术(如在所附的实施例中说明的)来制备。

在特定的方面中，本发明提供合成如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，方法包括：

a)使式A的化合物与式B的化合物反应，式A的化合物：

其中A₁、A₂和R₄各自具有如上文定义的含义中的任何一个；

式B的化合物：

Q-COOH

式B

其中Q如本文所定义；以及

b)任选地此后，并且如有必要：

i)除去存在的任何保护基；

ii)将式I的化合物转化为另一种式I的化合物；和/或

iii)形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。

合适地，式A和式B之间的偶联反应在合适的溶剂的存在下发生。任何合适的溶剂或溶剂混合物可以被用于此反应。本领域的技术人员将知道如何选择用于这些反应的合适的溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂的实例包括DMA、1,4-二氧六环、DMF和甲苯。

本领域的技术人员将能够选择合适的反应条件来使用以利于此反应。合适地，反应在无水条件中并且在惰性气氛例如氩气或氮气的存在下进行。反应还可以在室温下或在高温下进行，持续例如2小时至7天的合适的时间段，或更合适地，2小时至10小时。如果需要，反应混合物可以常规地或通过使用微波辐照来加热。

合适地，式A和式B之间的偶联反应在偶联剂的存在下发生。合适的偶联剂是本领域中已知的并且在例如Chem.Soc.Rev.,2009,38,606–631中描述。合适的偶联剂的实例是HATU。

式A的化合物可以通过本领域中已知的工艺以及合适地通过在本文中参照实施例描述的工艺制备。

式B的化合物可以通过本领域中已知的工艺以及合适地通过在本文中参照实施例描述的工艺制备。

在上文工艺的步骤(b)中，如果存在合适的保护基，则可以采用另外的脱保护条件。合适的保护基包括叔丁氧基碳酸酯和二甲基乙缩醛。典型的条件包括在合适的溶剂中的合适的酸，例如在DCM或THF中的三氟乙酸。

式1的外消旋化合物可以使用合适的手性分离色谱法分离以提供期望的对映异构体。

在另一个方面中，本发明提供合成式II的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的方法，方法包括：

a)使式C的化合物与式D的化合物反应，式C的化合物：

其中Q和R₄各自具有如上文定义的含义中的任何一个；

式D的化合物：

其中A₁和A₂如上文中定义；和

b)任选地此后，并且如有必要：

i)除去存在的任何保护基；

ii)将式II的化合物转化为另一种式II的化合物；和/或

iii)形成其药学上可接受的盐或溶剂化物。

合适地，对于化合物C与化合物D之间的偶联的反应条件是如上文对于化合物A与B之间的偶联所定义的。

在本发明的另外的方面中，提供了通过本文定义的或例示的工艺中的任何一种可获得的/获得的/或直接地获得的式II的化合物。

生物学活性

以下的生物学测定可以被用于测量本发明的化合物的药理学效果。

Arrayscan测定

在40μL的DMEM培养基(含有10％胎牛血清和2mMGlutamaxT-1)中，U2OS细胞(1500个每孔)被平铺在costar384孔板内并且在37℃和5％CO₂下静置过夜以粘附。

然后细胞用在DMSO中稀释的化合物(120nL添加到每个孔以给出0.0313-30μM浓度的化合物)给药并且在37℃和5％CO₂下温育。用化合物处理1h后，除了min孔的所有孔都用在DMSO中稀释的17-AAG(10nL添加到每个孔以给出250nM的最终浓度)给药，并且板在37℃和5％CO₂下温育过夜。第二天，通过添加20μL/孔的具有1:1700Hoechst在PBS中的12％甲醛，细胞在室温下被固定持续10min。固定剂被倾析出并且孔用50μL的磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次。随后PBS被吸出，并且通过添加20μL/孔的PBS0.3％TritonX-100，细胞在室温下被渗透化持续20min。然后，在添加20μL的在PBS中稀释的组合的一级抗体和二级抗体(购自Stressgen的1:10000小鼠抗-Hsp72#SPA-810以及1:3000AlexaFluor488山羊抗-小鼠IgG(H+L)#A-11001分子探针)之前，孔在室温下用80μL的PBS洗涤持续2h。然后，孔用50μL的PBS洗涤。最后，将50μL的PBS添加到每个孔，并且板被密封，准备用于分析。使用CellomicsArrayscanVTI仪器和CellomicsArrayscan间隔分析算法(CellomicsArrayscanCompartmentalAnalysisalgorithm)进行分析以测量HSP72的细胞水平。结果被报告为用于抑制HSP72水平的IC₅₀值并且是至少2个独立的测量的平均值。

基于细胞的ELISA(Cellisa)测定

U2OS细胞(5-8x10⁴个细胞/mL)或SK-OV-3细胞(5-8x10⁴个细胞/mL)被接种到96-孔板中并且在37℃下温育持续48h。然后化合物以一定范围的浓度被添加并且温育持续1h，之后添加17-AAG(250nM)。然后细胞被温育持续18h。培养基被除去，用PBS洗涤2x，并且然后细胞在4℃下用固定液(4％多聚甲醛,0.3％TritonX-100在PBS中)固定持续30min。然后板用PBS洗涤2x，之后在37℃下用5％牛奶封锁(block)持续30min。在板用0.1％吐温-20/去离子水洗涤4x之后，在37℃下添加HSP72抗体(SPA-810,EnzoLife)持续1.5h。在4x洗涤后，板在37℃下用在Delfia测定缓冲液(Delfiaassaybuffer)(PerkinElmer)中的铕标记的抗-小鼠抗体(0.6ug/ml)温育持续1h。在洗涤板之后，Delfia加强液被添加，摇动持续10min，之后在采用以340nm激发且以615nm发射的Envision读板仪(Perkin-Elmer)中读数。再次洗涤板，之后使用二喹啉甲酸测定(BCA测定,PierceBiotechnology)进行蛋白质测定。在每个孔中对于蛋白质的量将铕计数标准化。然后计算化合物的50％抑制浓度值。

滴定蓝测定(TitreBlueAssay)

细胞滴定蓝活力(Promega,USA)测定提供了用于估计活细胞的数目的同质的荧光法。其使用深蓝色指示器染料刃天青来测量细胞的代谢能力，细胞的代谢能力是细胞活力的指示器。活细胞能够将刃天青还原成试卤灵(粉色)，试卤灵是高度荧光性的。简言之，U2OS或SK-OV-3(6x10³个细胞/mL)被接种到384孔板中并且被温育持续24h。化合物(以一定范围的浓度)使用ECHO550液体处理机(Labcyte,USA)被添加并且然后置于37℃下持续96h。将滴定蓝试剂添加到每个孔并且置于37℃下持续3-4h。使用Envision机(Envisionmachine)(PerkinElmer,UK)测量荧光。

通常，由式I的化合物拥有的活性可以在Arrayscan和Cellisa测定中通过小于15μM的IC₅₀值证实。合适地，化合物在这些测定中具有小于10μM、更合适地小于5μM、甚至更合适地小于2μM并且最合适地小于1μM的IC₅₀值。本发明的优选的化合物在Arrayscan和Cellulisa测定中具有小于500nM的IC₅₀值。

本发明的化合物在上文的测定中的活性在伴随的实施例部分中示出。

药物组合物

根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明的组合物可以呈适合用于口服用途的形式(例如作为片剂、锭剂、硬的或软的胶囊、水性的或油性的悬浮液、乳剂、可分散的粉剂或粒剂、糖浆或酏剂)、适合用于局部用途的形式(例如作为乳霜、软膏、凝胶、或水性的或油性的溶液或悬浮液)、适合用于通过吸入施用的形式(例如作为细碎的粉剂或液体气溶胶)、适合用于通过吹入法施用的形式(例如作为细碎的粉剂)或适合用于肠胃外施用的形式(例如作为用于静脉内的、皮下的、肌内的、腹膜内的或肌内的给药的无菌的水性的或油性的溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。

本发明的组合物可以使用本领域中熟知的常规的药物赋形剂通过常规的程序获得。因此，被意图用于口服用途的组合物可以包含例如一种或更多种着色剂、增甜剂、调味剂和/或防腐剂。

用于治疗增殖性疾病的本发明的化合物的有效的量是足以在温血动物特别是人类中在症状上缓解感染的症状以使感染的进展放慢、或以在具有感染的症状的患者中减少恶化的风险的量。

与一种或更多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必要地取决于被治疗的宿主和特定的施用途径变化。例如，被意图用于口服施用到人类的制剂将通常包含例如与适当且方便的量的赋形剂(其可以从总的组合物的约5重量百分数至约98重量百分数变化)混合的从0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地从0.5mg至100mg，例如从1mg至30mg)。

根据熟知的医学原则，式I的化合物的用于治疗或预防目的的剂量的大小将根据状况的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径自然地变化。

在使用本发明的化合物用于治疗或预防目的中，其将通常被施用，使得在例如0.1mg/kg体重至75mg/kg体重的范围内的日剂量被接收(考虑到如果需要分剂量)。通常，当肠胃外途径被采用时，较低的剂量将被施用。因此，例如，对于静脉内施用或腹膜内施用，通常将使用在例如0.1mg/kg体重至30mg/kg体重的范围中的剂量。类似地，对于通过吸入施用，将使用在例如0.05mg/kg体重至25mg/kg体重的范围中的剂量。口服施用也可以是合适的，特别地以片剂形式。通常，单位剂型将包含约0.5mg至0.5g的本发明的化合物。

治疗用途和应用

本发明的化合物用作HSF1活性的抑制剂。因此，本发明的化合物是用于治疗其中涉及HSF1活性的疾病或状况的潜在有用的剂。

在一个方面中，本发明提供用于治疗的如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或药物组合物。

在另一个方面中，本发明提供抑制细胞中的HSF1活性的方法，方法包括将如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用到所述细胞。

在另外的方面中，本发明提供抑制体外或体内的HSF1的方法，所述方法包括使细胞与有效的量的如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触。

在另一个方面中，本发明提供抑制在需要这样的抑制的人类或动物受试者中的HSF1活性的方法，方法包括将有效的量的如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用到所述受试者。

在另一个方面中，本发明提供用于治疗与HSF1活性相关的疾病或状况的如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个方面中，本发明提供如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗与HSF1活性相关的疾病或状况的药剂中的用途。

在又另一个方面中，本发明提供治疗人类或动物受试者中的增殖性紊乱的方法，方法包括将治疗上可接受的量的如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用到所述受试者。

HSF1活性已经在若干疾病中被涉及，包括癌症和自身免疫性疾病及病毒性疾病。

HSF1的宽泛的活性及其在很多疾病状态中所起的作用在科学文献中被讨论，参见例如：

Evans,C.G.；Chang,L.；Gestwicki,J.E.,HeatShockProtein70(Hsp70)asanEmergingDrugTarget.JMedChem2010,53(12),4585-4602；

Calderwood,S.K.；Khaleque,M.A.；Sawyer,D.B.；Ciocca,D.R.,Heatshockproteinsincancer:chaperonesoftumorigenesis.TrendsBiochemSci2006,31(3),164-172；

Dai,C.；Whitesell,L.；Rogers,A.B.；Lindquist,S.,Heatshockfactor1isapowerfulmultifacetedmodifierofcarcinogenesis.Cell2007,130(6),1005-1018；

Whitesell,L.；Lindquist,S.,InhibitingthetranscriptionfactorHSF1asananticancerstrategy.ExpertOpinTherTar2009,13(4),469-478；和

Powers,M.V.；Workman,P.,Inhibitorsoftheheatshockresponse:Biologyandpharmacology.FebsLett2007,581(19),3758-3769；

这些文献的全部内容通过引用并入本文。

HSF1和其他热激蛋白(其表达通过HSF1增加)在以下疾病中被过度表达或已经通过其他方式在以下疾病中涉及：乳癌、子宫内膜癌、纤维肉瘤癌、胃癌、肾癌、肝癌、肺癌、淋巴癌、神经外胚层癌、成神经细胞瘤、尤文氏肉瘤、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌、和睾丸癌、白血病(例如早幼粒细胞白血病)、头颈癌和何杰金氏病。

在又另一个方面中，本发明提供用于治疗增殖性紊乱的如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在又另一个方面中，本发明提供如本文定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗增殖性紊乱的药剂中的用途。

术语“增殖性紊乱”在本文中被可互换地使用并且涉及非期望的过多的或异常的细胞的不需要的或不受控制的细胞增殖，例如赘生的或增生的生长(无论体外或体内)。增殖性状况的实例包括但不限于恶性前的细胞增殖和恶性的细胞增殖，包括但不限于恶性的赘生物和肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨疾病、纤维增殖性紊乱(例如，结缔组织的纤维增殖性紊乱)、和动脉粥样硬化。可以治疗任何类型的细胞，包括但不限于肺、结肠、乳房、卵巢、前列腺、肝、胰腺、脑、和皮肤。

本发明的化合物的抗增殖效果在借助于其HSF1抑制性质治疗人类癌症中具有特定的应用。

抗癌效果可以通过一种或更多种机制产生，所述一种或更多种机制包括但不限于调节细胞增殖、抑制血管生成(新血管的形成)、抑制转移(肿瘤从其原点的扩散)、抑制侵入(肿瘤细胞扩散至相邻的正常结构中)、或促进细胞凋亡(程序性细胞死亡)。

因此，在另一个方面中，本发明提供用于治疗癌症的如本文定义的化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物、或药物组合物。

在又另一个方面中，本发明提供如本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制造用于治疗癌症的药剂中的用途。

在又另一个方面中，本发明提供治疗需要这样的治疗的患者中的癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或如本文定义的药物组合物施用到所述患者。

本发明还提供治疗人类或动物身体的方法，方法包括将治疗有效量的活性化合物(优选地呈药物组合物的形式)施用到需要治疗的受试者。

施用的途径

本发明的化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任何方便的施用途径被施用到受试者，无论全身性地/周边地或局部地(即在期望的作用的位点处)。

施用途径包括但不限于：口服的(例如，通过摄食)；含服的；舌下的；透皮的(包括例如通过贴剂、膏药等等)；经黏膜的(包括例如通过贴剂、膏药等等)；鼻内的(例如，通过鼻喷雾)；眼用的(例如，通过滴眼液)；肺的(例如，通过使用例如经由气溶胶、例如通过口或鼻的吸入或吹入治疗)；直肠的(例如，通过栓剂或灌肠剂)；阴道的(例如，通过子宫托)；肠胃外的，例如，通过注射，包括皮下的、真皮内的、肌内的、静脉内的、动脉内的、心内的、鞘内的、脊柱内的、囊内的、囊下的、眼眶内的、腹膜内的、气管内的、表皮下的、关节内的、蛛网膜下的和胸骨内的；通过植入储库(depot)或储液器，例如，皮下地或肌内地。

组合治疗

上文定义的抗增殖治疗可以作为单独的治疗被应用或可以包括除了本发明的化合物之外的常规的手术、放射治疗或采用化学治疗剂或分子靶标的剂的治疗。此类另外的治疗可以包括以下类别的抗肿瘤剂中的一种或更多种：-

(i)如在内科肿瘤学中使用的其他的抗增殖药/抗肿瘤药及其组合，比如，烷基化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢物(例如，吉西他滨和叶酸拮抗物比如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西他赛(taxotere)，以及保罗激酶(polokinase)抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康以及喜树碱)；

(ii)细胞生长抑制剂比如抗雌激素类(例如三苯氧胺、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香化酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5α-还原酶的抑制剂比如非那雄胺；

(iii)抗侵入剂[例如c-Src激酶家族抑制剂如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661)和博舒替尼(bosutinib)(SKI-606)，以及金属蛋白酶抑制剂如马立马司他(marimastat)、尿激酶纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体]；

(iv)生长因子功能的抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如，抗erbB2抗体曲妥珠单抗[Herceptin^TM]、抗EGFR抗体帕尼单抗、抗erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及通过Stern等人.Criticalreviewsinoncology/haematology，2005，第54卷，第11页-第29页公开的任何生长因子或生长因子受体抗体)；这样的抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如，EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生的生长因子家族的抑制剂例如伊马替尼和/或尼罗替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂例如法尼基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替吡法尼(R115777)和洛那法尼(SCH66336))、通过MEK激酶和/或AKT激酶的细胞信号的抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(胰岛素类生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期素依赖性激酶抑制剂例如CDK2和/或CDK4抑制剂；

(v)抗血管形成剂，比如抑制血管内皮生长因子的作用的那些，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(阿瓦斯丁(Avastin)^TM)，以及例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂比如凡德他尼(vandetanib)(ZD6474)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；在WO00/47212内的实施例240)，诸如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些的化合物以及通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺(linomide)、整合蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；

(vi)血管损伤剂，比如康普立停A4(CombretastatinA4)以及在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；

(vii)内皮素受体拮抗剂，例如zibotentan(ZD4054)或阿曲生坦(atrasentan)；

(viii)HSP90抑制剂(例如，格尔德霉素、根赤壳菌素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素(17AAG))；

(iv)反义治疗，例如被导向至上文列出的靶标的那些，比如ISIS2503(抗ras反义物)；

(x)基因治疗方法，包括例如用于替代异常基因比如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向的酶前体药物治疗)方法比如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些以及增加患者对化学治疗或放射治疗的耐受性的方法比如多重抗药性基因治疗；以及

(xi)免疫治疗方法，包括例如：增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内方法，比如用细胞因子比如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的转染；减小T细胞无反应力的方法；使用被转染的免疫细胞比如细胞因子转染的树突状细胞的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；以及使用抗独特型抗体的方法。

预期的是，本发明的HSF1抑制剂特别地适合于与抑制HSP90的抗肿瘤剂(例如，格尔德霉素、根赤壳菌素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素(17AAG))的组合治疗。

此类的联合治疗可以通过治疗的单独的组分的同时、相继或分开的给药的方式实现。此类组合产品采用在上文描述的剂量范围内的本发明的化合物和在其被认可的剂量范围内的其他的药学活性剂。

根据本发明的此方面，提供了适合用于治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的抗肿瘤剂。

根据本发明的此方面，提供了适合用于治疗癌症(例如包括实体瘤的癌症)的组合，所述组合包含如上文定义的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和在上文的(i)-(xi)下列出的抗肿瘤剂中的任何一种。

在本发明的另外的方面中，提供了与选自在上文的(i)-(xi)下列出的一种的抗肿瘤剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本文中，在使用术语“组合”的情况下，应理解的是，这指的是同时、分开或相继的施用。在本发明的一个方面中，“组合”指的是同时的施用。在本发明的另一个方面中，“组合”指的是分开的施用。在本发明的另外的方面中，“组合”指的是相继的施用。在施用为相继或分开的情况下，在施用第二组分中的延迟不应使得损失组合的有益效果。

根据本发明的另外的方面，提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体联合的、与选自在上文的(i)-(xi)下列出的一种的抗肿瘤剂组合的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。

在另一个方面中，本发明的化合物可以被用于治疗其他HSF1介导的疾病或状况，例如自身免疫性疾病和病毒性疾病。在自身免疫性疾病的情况下，本发明的化合物可以与用于治疗自身免疫性状况的其他剂(例如，类固醇类和其他免疫抑制剂)组合。在病毒性疾病的情况下，本发明的化合物可以与一种或更多种另外的抗病毒剂一起施用。

实施例

制备化合物1，N-(4-甲基-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

将草酰氯(1.40mL,16.6mmol)逐滴添加到1,4-苯并二噁烷-6-甲酸(2.486g,13.80mmol)和DMF(0.027mL,0.34mmol)在干燥的DCM(34mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续3.5h，并且然后浓缩。将残余物溶解在DCM中并且再次浓缩。将此残余物溶解在干燥的DCM(12mL)中并且逐滴添加到4-甲基-3-硝基苯胺(2.100g,13.80mmol)和吡啶(2.23mL,27.6mmol)在干燥的DCM(25mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续2h，并且然后浓缩。将所得固体悬浮在MeOH中，用水稀释并且然后通过过滤分离并且用水洗涤以提供作为浅棕色固体的标题化合物(4.24g,98％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.39(s,1H),8.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.29(m,4H),2.49(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₅N₂O₅(M+H)⁺，计算315.0976；实测315.0982。

制备化合物2，N-(3-氨基-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

将钯(10％于活性炭上，0.567g)添加到化合物1(4.237g,13.48mmol)在乙醇(90mL)和乙酸乙酯(90mL)中的悬浮液。反应混合物在28℃、在氢气(1个大气压)下搅拌过夜，用EtOAc通过硅藻土(celite)过滤，并且浓缩，以提供作为浅黄色无定形固体的标题化合物(3.803g,99％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),4.81(s,2H),4.32–4.26(m,4H),2.01(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₇N₂O₃(M+H)⁺，计算285.1234；实测285.1233。

实施例1，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

将2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,3.34g,8.79mmol)添加到6-喹啉甲酸(1.34g,7.74mmol)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA,2.76mL,15.8mmol)在干燥的DMF(40mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续6min，之后添加化合物2(2.00g,7.03mmol)。反应混合物在rt下搅拌过夜，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为灰白色固体的标题化合物(3.09g,100％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),10.08(s,1H),9.02(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),2.25(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₂N₃O₄(M+H)⁺，计算440.1605；实测440.1598。

实施例2至实施例48

根据用于实施例1的程序、通过用合适的羧酸取代6-喹啉甲酸，合成以下化合物：

实施例2，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异喹啉-7-甲酰胺

实施例3，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例4，N-(4-甲基-3-(2-氧代-2H-色烯-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例5，N-(3-(3,4-二甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例6，N-(3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例7，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺

实施例8，N-(4-甲基-3-(1-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例9，N-(3-(色满-6-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例10，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-6-甲酰胺

实施例11，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

实施例12，2-氯-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例13，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(噻唑-4-基甲氧基)烟酰胺

实施例14，N-(4-甲基-3-(2-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例15，N-(3-(1,3-二氢异苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例16，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺

实施例17，N-(3-(苯并呋喃-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例18，N-(3-(苯并[b]噻吩-5-酰胺基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例19，N-(4-甲基-3-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例20，N-(4-甲基-3-(4-(噻唑-5-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例21，(2-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

实施例22，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例23，6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉1-氧化物

实施例24，4-氰基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例25，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酰胺

实施例26，N-(3-(4-甲氧基-3-甲基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例27，N-(3-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例28，N-(3-(3-氯-4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例29，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲氧基喹啉-6-甲酰胺

实施例30，5-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

实施例31，6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

实施例32，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代喹啉-6-甲酰胺

实施例33，N5-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-N2-甲基吡啶-2,5-二甲酰胺

实施例34，N-(4-甲基-3-(5,6,7,8-四氢萘-2-酰胺基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例35，(3-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

实施例36，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹喔啉-6-甲酰胺

实施例37，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-苯基烟酰胺

实施例38，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-((3-碘苯基)氨基)烟酰胺

实施例39，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

实施例40，N-(3-(3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例41，N-(3-(4-溴-3-甲氧基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例42，N-(3-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例43，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,6-萘啶-3-甲酰胺

实施例44，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,7-萘啶-3-甲酰胺

实施例45，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,8-萘啶-3-甲酰胺

实施例46，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异喹啉-6-甲酰胺

实施例47，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-3-甲酰胺

实施例48，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-甲酰胺

表A

制备化合物3，(R)-6-溴-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉

在0℃下将NaH(60％于矿物油中，0.049g,1.24mmol)添加到(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(0.125g,1.24mmol)在干燥的THF(3.5mL)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌持续5min，然后被允许加加温至rt，并搅拌持续35min，之后添加6-溴-2-氯喹啉(0.250g,1.03mmol)。然后，反应混合物在回流下加热持续5h，冷却至rt，浓缩以除去THF的大部分，用水和饱和的NaHCO₃(水溶液)稀释，用DCM萃取(3x)。合并的有机相用水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，并且浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色油的标题化合物(206mg,65％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.85-7.83(m,1H),7.68-7.64(m,,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,1H),5.68-5.63(m,1H),2.94–2.88(m,2H),2.83(dd,J＝10.8,5.9Hz,1H),2.49–2.36(m,5H),2.08-2.01(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₅⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，307.0440；实测307.0447。

制备化合物4，(R)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

在-78℃下将nBuLi(2.28M于己烷中,0.437mL,0.996mmol)逐滴添加到化合物3(0.204g,0.664mmol)在干燥的THF(2.2mL)中的溶液。沉淀物被形成，该沉淀物阻碍有效的搅拌，因此添加另外的THF(1.0mL)。反应混合物在-78℃下搅拌持续40-45min，之后添加固体CO₂。反应混合物搅拌持续几分钟，之后被允许加温至rt。添加水，并且浓缩反应混合物以除去THF。所得水溶液用EtOAc洗涤(1x)并且然后用2MHCl酸化至pH2-3，并且然后浓缩至干燥以提供作为灰白色固体的标题化合物(266mg,含有LiBr)，并且被用于随后的反应中，而不进一步纯化。注意：¹HNMR对于每种质子示出2组峰，这示出正NOE相关，表示这些是2种互变物质(inter-convertingspecie)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.11(vbrs,1H),11.46(brs,0.5H),11.15(brs,0.5H),8.61-8.58(m,1H),8.50-8.46(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.7-7.814(m,1H),7.17-7.10(m,1H),5.81–5.76(m,0.5H),5.73–5.69(m,0.5H),4.15–4.06(m,0.5H),3.80-3.74(m,0.5H),3.73-3.61(m,1H),3.59-3.53(m,0.5H),3.32–3.10(m,1.5H),2.89-2.83(m,3H),2.74–2.62(m,0.5H),2.50–2.40(m,0.5H),2.38–2.28(m,0.5H),2.26–2.15(m,0.5H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₇N₂O₃(M+H)⁺计算，273.1234；实测273.1234。

实施例49，(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺

将2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,0.111g,0.293mmol)添加到化合物4(0.086g,0.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)在干燥的DMF(1.7mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续4min，之后添加化合物2(0.050g,0.18mmol)。反应混合物在rt下搅拌过夜，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在DCM中的5％至12％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(73mg,77％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.88–7.83(m,2H),7.58(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.35–4.26(m,4H),2.99-2.94(m,1H),2.84-2.77(m,2H),2.50–2.36(m,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),1.98–1.87(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₁N₄O₅(M+H)⁺计算，539.2289；实测539.2285。

实施例50至实施例74

如对于实施例49那样、通过用合适的羧酸化合物取代化合物4制备以下化合物：

实施例50，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例51，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例52，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例53，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例54，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例55，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例56，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例57，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例58，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酰胺

实施例59，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-6-甲酰胺

实施例60，2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例61，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例62，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例63，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例64，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-6-甲酰胺

实施例65，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例66，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例67，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺甲酸盐

实施例68，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例69，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-6-甲酰胺

实施例70，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例71，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例72，2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例73，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例74，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲酰胺

表B

制备化合物5，¹2-(6-溴喹啉-2-基)乙酸乙酯

在-78℃下将nBuLi(1.84M于己烷中,7.54mL,13.9mmol)逐滴添加到二异丙胺(2.02mL,14.3mmol)在干燥的二乙醚(15mL)中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌持续35min，之后逐滴添加6-溴-2-甲基喹啉(1.00g,4.50mmol)在干燥的醚(15mL)中的溶液。此溶液在-78℃下搅拌持续35min，之后逐滴添加在干燥的醚(3.75mL)中的氯甲酸乙酯(0.495mL,5.18mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌持续15min，之后用水(4mL)猝灭。然后反应混合物被允许加温至rt，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)(2x)、盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩至若干mL的体积。此浆料用等体积的庚烷稀释并且混合物在冷藏箱中静置持续2天。然后固体通过过滤分离，用冷的庚烷:EtOAc(2:1)洗涤。从此滤液中分离另外量的固体。这提供作为淡橙色固体的标题化合物(1.014g,77％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(d,J＝2.2Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),4.21(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(s,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₃⁷⁹BrNO₂(M+H)⁺计算，294.0124；实测294.0126。

制备化合物6，¹2-(6-溴喹啉-2-基)乙醇

将乙醇(1.97mL,33.8mmol)在rt下逐滴添加到化合物5(0.993g,3.38mmol)和硼氢化锂(0.147g,6.75mmol)在干燥的THF(37.5mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续5小时，然后通过缓慢添加MeOH(3.5mL)猝灭，浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)(1x)、水(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的50％至60％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅棕色固体的标题化合物(663mg,78％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),4.46(brs,1H),4.15(t,J＝5.4Hz,2H),3.19(t,J＝5.4Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₁⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，252.0018；实测252.0019。

制备化合物7，6-溴-2-(2-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉

向咪唑(0.122g,1.78mmol)在干燥的DCM(7mL)中的溶液添加化合物6(0.300g,1.19mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(0.206g,1.37mmol)。反应混合物在rt下搅拌持续70min，用水(1x)、0.25MHCl(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为灰白色固体的标题化合物(440mg,100％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ8.49(brs,1H),8.36(brs,1H),8.01(brd,J＝9.1Hz1H),7.96(brd,J＝8.6Hz,1H),7.69(brd,J＝7.5Hz,1H),4.06(t,J＝6.3Hz,2H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),0.74(s,9H),-0.10(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₅⁷⁹BrNOSi(M+H)⁺计算，366.0883；实测366.0883。

制备化合物8，2-(2-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-6-甲酸

在-78℃下，向化合物7(0.424g,1.16mmol)在干燥的THF(8mL)中的悬浮液逐滴添加nBuLi(1.84M于己烷中,0.755mL,1.39mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌持续40min，之后添加固体CO₂。反应混合物在-78℃下搅拌持续15min，然后被允许加温至rt，浓缩，用水稀释，用DCM洗涤(2x)。水相用2MHCl酸化至pH3，然后用DCM萃取(2x)。然后，将初始的DCM洗涤物添加到水相，并且在摇动之后，水相的pH被重新调整至3。将层分离并且水相再次用DCM萃取。合并的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩，并且所得粗制的物料通过使用在PE中的25％至33％EtOAc加上0.5％乙酸的梯度的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为浅黄色固体的标题化合物(66mg,17％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.66(d,J＝1.7Hz,1H),8.35(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(t,J＝6.3Hz,2H),0.83(s,9H),-0.05(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₆NO₃Si(M+H)⁺计算，322.1676；实测322.1676。

实施例75，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-羟基乙基)喹啉-6-甲酰胺

将HATU(0.079g,0.21mmol)添加到化合物8(0.060mg,0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.064mL,0.36mmol)在干燥的DMF(1.2mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续4min，之后添加化合物2(0.047g,0.16mmol)。反应混合物在rt下搅拌过夜，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。向在干燥的THF(4mL)中的93mg(0.16mmol)的此中间体逐滴添加四丁基氟化铵(1M于THF中,0.233mL,0.233mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续5小时，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥以提供作为白色固体的标题化合物(58mg,74％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.14(s,1H),10.07(s,1H),8.62(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.61–7.55(m,2H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.75(t,J＝5.2Hz,1H),4.35-4.27(m,4H),3.89(q,J＝6.5Hz,2H),3.12(t,J＝6.7Hz,2H),2.25(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆N₃O₅(M+H)⁺计算，484.1867；实测484.1868。

制备化合物9，(3-((6-溴喹啉-2-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将二碳酸二叔丁酯(0.749g,3.43mmol)添加到3-甲基氨基-1-丙醇(0.327mL,3.37mmol)在干燥的DCM(12mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续2小时，并且然后用盐水洗涤(1x)。水相用DCM萃取(1x)并且合并的有机相被干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩以提供作为无色的油的中间体化合物(640mg,100％)，使用其，而不进一步纯化。在0℃下将NaH(60％于矿物油中，0.073g,1.82mmol)添加到此中间体(0.300g,1.58mmol)在干燥的THF(5mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续5min，然后被允许加温至rt，并且搅拌持续30min，之后添加6-溴-2-氯喹啉(0.384g,1.58mmol)。反应混合物在回流下加热持续4小时，冷却，浓缩，用水和饱和NaHCO₃(水溶液)稀释，并且用DCM萃取(2x)。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。未反应的6-溴-2-氯喹啉(～70mg)通过将其从热的乙醇中结晶而被除去。滤液被浓缩并且然后通过使用在PE中的10％至12.5％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为无色的油的标题化合物(348mg,56％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(brs,1H),7.68-7.65(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),4.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.42(brs,2H),2.89(s,3H),2.10–1.98(m,2H),1.43(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₄⁷⁹BrN₂O₃(M+H)⁺计算，395.0965；实测395.0963。

制备化合物10，2-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酸

在-78℃下将nBuLi(2.2M于己烷中,0.13mL,0.29mmol)逐滴添加到化合物9(0.105g,0.266mmol)在干燥的THF(1mL)中的溶液。反应混合物在此温度下搅拌持续35min，之后添加固体CO₂。在搅拌持续5分钟之后，反应混合物被允许加温至rt，用水猝灭，并且然后浓缩以除去THF，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2-3，然后用DCM萃取(2x)。DCM相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为无色的油的标题化合物(68mg,71％)，无色的油随时间而固化。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.54(brs,1H),8.26(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.53(t,J＝6.3Hz,2H),3.44(brs,2H),2.91(s,3H),2.11-2.04(m,2H),1.44(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₅N₂O₅(M+H)⁺计算，361.1758；实测361.1761。

制备化合物11，(3-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

这是如对于实施例1那样、用化合物10取代6-喹啉甲酸来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的1％至3％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的、收率为71％的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(d,J＝9.0Hz,1H),8.06(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.71(dd,J＝8.3,1.9Hz,2H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.25(d,被溶剂峰隐藏的耦合,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.53(t,J＝6.3Hz,2H),4.34–4.27(m,4H),3.49-3.42(m,2H),2.91(s,3H),2.37(s,3H),2.12-2.04(m,2H),1.44(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₅H₄₉N₅O₇(M+H)⁺计算，627.2813；实测627.2815。

实施例76，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(3-(甲基氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

将三氟乙酸(2.50mL)添加到化合物11(0.080g,0.13mmol)在干燥的DCM(3mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续40min，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(2x)-注意沉淀物形成，其粘附于玻璃器皿-这被溶解于MeOH中，用DCM稀释，用水洗涤(1x)，并且此水相用DCM萃取(2x)。合并的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的固体在醚中被磨碎并且溶剂倾析出(2x)，以提供白色固体的标题化合物(46mg,68％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.07(s,2H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),7.58(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),4.50(t,J＝6.5Hz,2H),4.33-4.28(m,4H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H),2.32(s,3H),2.23(s,3H),1.94(p,J＝6.7Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₀H₃₁N₄O₅(M+H)⁺计算，527.2289；实测527.2288。

制备化合物12，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-乙烯基喹啉-6-甲酰胺

实施例39(0.034g,0.075mmol)、(氯甲基)磷酸二苄酯(dibenzyl(chloromethyl)phosphate)(0.037g,0.11mmol)、四丁基溴化铵(2.4mg,7.6μmol)、和碳酸钾(0.026g,0.19mmol)在干燥的DMF(0.7mL)中的混合物在100℃下在微波中被加热持续30min。然后反应混合物被冷却至rt，用水稀释，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在PE中的50％至67％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(25mg,71％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),10.08(s,1H),8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.51(d,J＝8.6Hz,1H),8.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(dd,J＝17.7,10.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(dd,J＝17.7,0.9Hz,1H),5.76(dd,J＝11.0,0.8Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),2.25(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₄N₃O₄(M+H)⁺计算，466.1761；实测466.1299。

实施例77，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-乙基喹啉-6-甲酰胺

化合物12(0.018g,0.039mmol)在乙酸乙酯(5mL)和甲醇(3mL)中的悬浮液被温和地加热以便溶解固体。溶液被脱气，向该溶液添加10％Pd/C(0.002g,0.04mmol)并且反应混合物在rt下、在1个大气压氢气下被搅拌持续3小时，用1:1MeOH:EtOAc通过硅藻土过滤，并且浓缩。残余物通过使用在DCM中的25％至33％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(10mg,56％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),10.07(s,1H),8.61(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),2.99(q,J＝7.6Hz,2H),2.24(s,3H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，468.1918；实测468.1886。

制备化合物13，2-甲酰基喹啉-6-甲酸甲酯

将2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(1.00g,4.97mmol)添加到二氧化硒(0.689g,6.21mmol)在干燥的1,4-二噁烷(7.1mL)中的悬浮液。反应混合物被加热至80℃过夜，冷却，用DCM稀释，用DCM通过硅藻土过滤，并且滤液被浓缩。残余物通过使用在PE中的20％至40％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(737mg,69％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ10.25(d,J＝0.9Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),4.03(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₀NO₃(M+H)⁺计算，216.0655；实测216.0658。

制备化合物14，2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

将甲胺(2M于THF中,2.79mL,5.58mmol)添加到化合物13(0.400g,1.86mmol)在干燥的DCM(15mL)中的溶液。反应混合物被密封并且在rt下搅拌持续4小时。Na(OAc)₃BH(0.591g,2.79mmol)被添加并且反应混合物被搅拌持续4小时，此时之后，更多的甲胺溶液(2M于THF中,0.93mL,1.86mmol)被添加并且反应混合物在rt下被搅拌过夜，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤。水相用DCM萃取(1x)。合并的有机相被干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩以提供仲胺中间体，该仲胺中间体被使用，而没有任何进一步的纯化。此中间体(0.483g,2.10mmol)被溶解在干燥的DCM(10mL)中，向该DCM添加二叔丁基二碳酸酯(0.504g,2.31mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续3小时，用DCM稀释，用盐水洗涤(1x)。水相用DCM萃取(1x)。合并的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。残余物通过使用在PE中的12.5％至20％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色的油的标题化合物(478mg,69％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.58(brs,1H),8.29(brd,J＝8.7Hz,1H),8.24(brs,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(brdd,J＝27.5,8.2Hz,1H),4.74(apd,2H),2.95(apd,3H),1.48(apd,9H)。注意到，此NMR示出以～1:1比率的酰胺键旋转异构体的存在。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₃N₂O₄(M+H)⁺计算，331.1652；实测331.1650。

制备化合物15，2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)喹啉-6-甲酸

将NaOH(水溶液)(1.988M,3.09mL,6.14mmol)添加到化合物14(0.406g,1.23mmol)在THF(6mL)中的溶液。添加MeOH(2.5mL)并且反应混合物在rt下被搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3，并且所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(344mg,88％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.66(apd,1H),8.38-8.32(m,1H),8.32-8.23(m,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.52–7.40(m,1H),4.77(apd,2H),2.97(apd,3H),1.48(apd,9H)。注意，此谱示出以～1:1比率的酰胺键旋转异构体的存在。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₄(M+H)⁺计算，317.1496；实测317.1499。

制备化合物16，((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

标题化合物是如对于实施例1那样、使用化合物15代替6-喹啉甲酸来制备的。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.40(brs,1H),8.30-8.24(m,1H),8.19-8.14(m,2H),7.96(brs,1H),7.92–7.86(m,2H),7.72(brd,J＝8.1Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.52–7.41(m,3H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),4.76(apd,2H),2.97(apd,3H),1.48(apd,9H)。注意，此谱示出以～1:1比率的酰胺键旋转异构体的混合物。仅列出了实际耦合常数，没有表观耦合常数。HRMS(ESI⁺)：对C₃₃H₃₅N₄O₆(M+H)⁺计算，583.2554；实测583.2546。

实施例78，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((N-甲基丙酰氨基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

将TFA(1.0mL)添加到化合物16(0.056g,0.096mmol)在干燥的DCM(1.5mL)中的溶液。反应混合物在rt下被搅拌持续45min，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)，这导致形成粘稠的固体。这使用DCM和MeOH的混合物溶解，并且此有机相用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)。此水相用DCM萃取(1x)，然后用水和盐水稀释，并且然后用CHCl₃萃取(1x)。合并的有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为灰白色固体的粗制的中间体(44mg)，将丙酰氯(3.0μL,0.034mmol)添加到该中间体(0.015g,0.031mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.1μL,0.047mmol)在干燥的DCM(0.5mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续3.5小时，浓缩，并且所得白色固体在水中磨碎，并且该固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(12.5mg,70％经2步)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),10.07(s,1H),8.65(apdd,J＝2.1Hz,1H),8.52(apdd,J＝8.5Hz,1H),8.31-8.25(m,1H),8.08(apdd,J＝8.8Hz,2H),7.88(s,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(apd,2H),4.36–4.25(m,4H),3.02(apd,3H),2.43(apdq,J＝7.3Hz,2H),2.25(s,3H),1.02(apdt,J＝7.3Hz,5H)。注意，此谱示出以～1.8:1比率的酰胺键旋转异构体的混合物。仅列出了实际耦合常数，没有表观耦合常数。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₁N₄O₅(M+H)⁺计算，539.2289；实测539.2283。

制备化合物17，²2-氯喹啉-6-甲酸乙酯

在0℃下将3-氯过氧苯甲酸(75％,1.675g,7.280mmol)添加到喹啉-6-甲酸乙酯(1.127g,5.601mmol)在干燥的DCM(16mL)中的溶液。然后反应混合物被允许加温至rt，并且搅拌过夜。反应混合物用10％亚硫酸钠水溶液(1x)、饱和NaHCO₃(水溶液)(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以给出作为浅棕色固体的N-氧化物中间体(1.22g,100％)。该N-氧化物中间体被溶解于干燥的DCM(14mL)中，并且向其添加氧氯化磷(6.94mL,74.5mmol)并且反应混合物被加热至50℃过夜，冷却至rt，浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)。由于乳液的存在，有机相(和大部分的混合的乳液)被浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(2x)。水相用EtOAc萃取(1x)，并且合并的有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。残余物通过首先使用在PE中的6.7％至25％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化，并且此仍然不纯的物料通过使用在甲苯中的0％至1.5％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法再纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(270mg,20％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₁³⁵ClNO₂(M+H)⁺计算，236.0473；实测236.0473。

制备化合物18，2-氯喹啉-6-甲酸

化合物17(0.100g,0.424mmol)在HCl(32％,2mL)中的悬浮液被加热至95℃持续75min，冷却至rt并且浓缩至干燥。残余物通过使用1:1PE:EtOAc+0.5％乙酸的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(28mg,32％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.37(brs,1H),8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.66(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₇³⁵ClNO₂(M+H)⁺计算，208.0160；实测208.0162。

制备化合物19，2-氯-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

标题化合物是如对于实施例1那样、使用化合物18代替6-喹啉甲酸来制备的。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),10.08(s,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.28(m,4H),2.24(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₁³⁵ClN₃O₄(M+H)⁺计算，474.1215；实测474.1181。

实施例79，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)喹啉-6-甲酰胺

在100℃下在微波中，化合物19(0.025g,0.053mmol)在甲胺(33％于EtOH中,0.75mL)中的悬浮液被加热持续75min，用水稀释，产生不可过滤的胶状悬浮体。浓缩此混合物差不多至干燥，然后在水中磨碎。所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为灰白色固体的标题化合物(17mg,68％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.87(s,1H),8.31(s,1H),8.05(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.31(d,J＝4.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),4.38–4.25(m,4H),2.93(d,J＝4.6Hz,3H),2.22(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₅N₄O₄(M+H)⁺计算，469.1870；实测469.1875。

实施例80-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

实施例39(0.097g,0.22mmol)和Pd/C(10％,0.025g)在MeOH(8mL)、乙酸乙酯(6mL)和10滴冰醋酸中的悬浮液在1个大气压氢气下在40℃下搅拌过夜，用EtOAc通过硅藻土过滤并且浓缩。残余物通过使用在DCM中的10％至22％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(72mg,74％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.34(s,1H),7.76(d,J＝2.2Hz,1H),7.57–7.52(m,4H),7.50(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.34(brs,1H),4.34-4.27(m,4H),3.27–3.20(m,2H),2.71(t,J＝6.2Hz,2H),2.16(s,3H),1.85–1.76(m,2H)。

HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，444.1718；实测444.1812。

实施例81-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-丙酰氨基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

将丙酰氯(2.5μL,0.029mmol)添加到实施例89(0.013g,0.026mmol)在干燥的DCM(0.75mL)和DMF(0.15mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续2.5小时，浓缩以除去DCM，然后用水稀释，用DCM萃取(3x)，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩。添加庚烷并且浓缩(2x)以除去残余的DMF。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至3.5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(10mg,71％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.07(s,1H),10.07(s,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),8.23(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.04(brt,J＝5.5Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.58(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.47(t,J＝5.7Hz,2H),4.34–4.27(m,4H),3.51(q,J＝5.7Hz,2H),2.23(s,3H),2.10(q,J＝7.6Hz,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₁N₄O₆(M+H)⁺计算，555.2238；实测555.2228。

制备化合物20，³6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮

将6-氨基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(0.500g,3.10mmol)在8mL25％HBr(水溶液)和1mL50％HBr(水溶液)中的溶液冷却至0℃，之后逐滴添加亚硝酸钠(0.263g,3.82mmol)在水(1.25mL)中的溶液。然后将此反应混合物逐滴添加到溴化铜(I)(0.458g,3.19mmol)在50％HBr(水溶液)(2.38mL)中的冷却的溶液。反应混合物在0℃下搅拌持续1h，然后加温至rt，用少量水稀释，用4:1Et₂O:EtOAc萃取(3x)。合并的有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用12:1PE:EtOAc的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅橙色油的标题化合物(444mg,64％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.46–7.42(m,2H),2.94(t,J＝6.1Hz,2H),2.68–2.61(m,2H),2.14(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₁₀⁷⁹BrO(M+H)⁺计算，224.9910；实测224.9910。

制备化合物21，(E)-6-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮肟

向盐酸羟胺(0.204g,2.93mmol)在干燥的EtOH(2.5mL)中的悬浮液添加醋酸钾(0.288g,2.93mmol)，然后添加化合物20(0.440g,1.96mmol)在干燥的EtOH(2.5mL)中的溶液。反应混合物在回流下加热持续75min，冷却并且浓缩。向残余物添加水并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为浅黄色固体的标题化合物(429mg,91％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.51(brs,1H),7.34–7.30(m,2H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.76–2.71(m,2H),1.92–1.82(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₁₁⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，240.0018；实测240.0018。

制备化合物22，7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-甲酸叔丁酯

在0℃下将二异丁基氢化铝(1M于己烷中)(9.86mL,9.86mmol)经10min逐滴添加到化合物21(0.263g,1.10mmol)在干燥的DCM(10mL)中的溶液。在搅拌持续几分钟之后，反应混合物被加温至rt并且搅拌持续3天，冷却至0℃，然后添加氟化钠(1.84g,43.8mmol)，接着逐滴添加水(0.75mL)。在0℃下搅拌持续1小时，然后用EtOAc通过硅藻土过滤，并且浓缩滤液以提供作为浅黄色油的中间体7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因。使此物料与45mg来自单独的反应的粗制的物料合并，溶解于干燥的DCM(4mL)中，向其添加二叔丁基二碳酸酯(0.411g,1.88mmol)，并且然后反应混合物在rt下搅拌过夜。

然后添加4-二甲基氨基吡啶(0.015g,0.13mmol)并且反应混合物在回流下加热持续4小时，冷却，用DCM稀释，用0.5MHCl(1x)、水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的残余物通过使用在PE中的5％至8％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为无色的油的标题化合物(258mg,63％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.33(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),2.95-2.86(m,2H),2.86–2.75(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.93–1.73(m,2H),1.41(s,9H)。LRMS(ESI⁺):270.01,272.01(1:1,dp-^tBu),和226.02,228.02(1:1,dp-Boc)

制备化合物23，7-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-1-甲酸叔丁酯

在-78℃下将nBuLi(1.84M于己烷中,0.313mL,0.577mmol)逐滴添加到化合物22(0.171g,0.524mmol)在干燥的THF(2.5mL)中的溶液。反应混合物在此温度下搅拌持续35min，且然后添加固体CO₂。反应混合物在-78℃下搅拌持续几分钟，然后允许加温至rt，搅拌持续20min，并且然后用水猝灭，并且浓缩至干燥以提供作为浅棕色固体的中间体1-(叔丁氧羰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-7-甲酸锂。使此中间体的一部分(0.060g,0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.088mL,0.50mmol)溶解于干燥的DMF(1.5mL)中。向其添加2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,0.104g,0.272mmol)，接着添加化合物2(0.043g,0.151mmol)，并且反应混合物在rt下搅拌过夜，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在DCM中的10％至14％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅棕色无定形固体的标题化合物(22mg,26％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.09(brs,1H),7.77(brs,1H),7.73(brs,1H),7.71-7.66(m,1H),7.65(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.3Hz,1H),4.35–4.26(m,4H),2.85-2.80(m,2H),2.33(brs,3H),1.89-1.75(m,4H),1.52(brs,2H),1.39(brs,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₃₆N₃O₆(M+H)⁺计算，558.2599；实测558.2582。

实施例82，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]吖庚因-7-甲酰胺

将三氟乙酸(0.50mL,6.5mmol)添加到化合物23(0.016g,0.029mmol)在干燥的DCM(0.75mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续1h，并且然后浓缩。添加少量的MeOH以溶解残余物，随后是少量的水，并且最后是饱和NaHCO₃(水溶液)。所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。残余物通过使用在DCM中的14％至20％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(7mg,53％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),9.53(s,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),4.33-4.27(m,4H),3.07-3.02(m,2H),2.79–2.72(m,2H),2.17(s,3H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.63(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₈N₃O₄(M+H)⁺计算，458.2074；实测458.2081。

制备化合物24，2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)喹啉-6-甲酸乙酯

将N-Boc-乙二胺(0.082mL,0.52mmol)添加到化合物17(0.081g,0.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.120mL,0.687mmol)在干燥的THF(1.5mL)中的溶液。反应混合物在回流下加热持续24小时。然后将物料转移至微波瓶(microwavevial)并且在100℃下加热持续2小时，在110℃下持续8小时，且然后在120℃下持续3小时。添加另外的量的N-Boc-乙二胺(0.054mL,0.34mmol)并且反应混合物在微波中在120℃下加热持续2小时，且然后在rt下静置5天，浓缩，用EtOAc稀释，用水洗涤。水相用几滴2MHCl酸化，然后用于洗涤有机相。所得水相再次酸化并且用于洗涤有机相。所得水相用1MNaOH调节至pH3-4，然后用于洗涤有机相。有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的残余物通过使用在PE中的28％至50％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色的无定形固体的标题化合物(39mg,32％)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，360.1918；实测360.1924。

制备化合物25，2-((2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)氨基)喹啉-6-甲酸

将NaOH(0.95M,0.343mL,0.33mmol)添加到化合物24(0.039g,0.11mmol)在THF(1mL)中的溶液，随后添加MeOH(0.25mL)。反应混合物在rt下搅拌过夜，并且然后添加更多的NaOH(0.95M,0.343mL,0.33mmol)，并且反应混合物在rt下搅拌持续24小时。添加NaOH的另外的等份部分(0.95M,0.200mL,0.19mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续4小时，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH4(沉淀物出现)，并且混合物用DCM(1x)、CHCl₃(1x)且然后EtOAC(2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(1x)、干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩以提供作为无色的类似玻璃的物质的标题化合物(23mg,64％)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₂N₃O₄(M+H)⁺计算，332.1605；实测332.1602。

制备化合物26，(2-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

这是如对于实施例1那样、用化合物8取代6-喹啉甲酸来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的1％至5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的、收率为26％的标题化合物。HRMS(ESI⁺)：对C₃₃H₃₆N₅O₆(M+H)⁺计算，598.2660；实测598.2660。

制备化合物27，2-((2-氨基乙基)氨基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

将TFA(0.5mL)添加到化合物26(0.010g,0.018mmol)在干燥的DCM(0.5mL)中的溶液并且反应混合物在rt下搅拌持续80min，浓缩，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)。水相用DCM(1x)、EtOAc(1x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(1x)。将在分液漏斗的壁上的粘的残余物溶解于MeOH中并且添加到有机相，之后经MgSO₄干燥、过滤并且浓缩以提供作为灰白色固体的标题化合物(7.5mg,86％)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₈N₅O₄(M+H)⁺计算，498.2136；实测498.2124。

实施例83，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-丙酰氨基乙基)氨基)喹啉-6-甲酰胺

将丙酰氯(1.4μL,0.017mmol)添加到化合物27(0.0075g,0.015mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.0μL,0.023mmol)在干燥的DCM(0.5mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续4.5小时，浓缩并且在水中磨碎残余物。所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(3.5mg,42％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.88(s,1H),8.32(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),8.00–7.91(m,2H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.60–7.54(m,2H),7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(brd,J＝8.8Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),3.52-3.46(m,2H),3.34-3.28(m,2H),2.22(s,3H),2.09(q,J＝7.6Hz,2H),0.99(t,J＝7.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₂N₅O₅(M+H)⁺计算，554.2398；实测554.2386。

制备化合物28，⁴二氢吲哚-5-甲酸甲酯

吲哚-5-甲酸甲酯(0.500g,2.85mmol)在AcOH(5mL)中的混合物被加温以溶解所有固体。然后该溶液在冰浴中被冷却，并且经10min分批添加氰基硼氢化钠(0.538g,8.56mmol)。注意，在添加后，溶液冻结，因此加一点温以便实现搅拌，并且在添加期间偶尔冷却。在添加完成之后，反应混合物被允许加温至rt，并且搅拌持续1小时。添加水(1.5mL)，并且浓缩反应混合物以留下粘稠的油。EtOAc被添加，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(2x)。水相用EtOAc(2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用1:1PE的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(344mg,68％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.77-7.74(m,2H),6.55(d,J＝8.6Hz,1H),4.11(brs,1H),3.84(s,3H),3.65(t,J＝8.5Hz,2H),3.06(t,J＝8.5Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₁₂NO₂(M+H)⁺计算，178.0863；实测178.0865。

制备化合物29，1-叔丁基5-甲基二氢吲哚-1,5-二甲酸酯

将二叔丁基二碳酸酯(0.489g,2.24mmol)、然后是三乙胺(0.315mL,2.24mmol)添加到化合物28(0.328g,1.85mmol)在干燥的DCM(5.8mL)中的溶液并且反应混合物在rt下搅拌持续26小时，浓缩。将残余物溶解于EtOAc中并且用水(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料从热的EtOH中重结晶以提供作为白色固体的标题化合物(373mg,73％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),4.02(t,J＝8.7Hz,2H),3.88(s,3H),3.14–3.09(m,2H),1.57(brs,9H)。注意，也呈现以7.85ppm和7.50ppm为中心的2个非常宽且弱的单峰，它们可能是失去的芳香性的CH。LRMS(ESI⁺)：178.09(失去Boc)和很弱的278.15

制备化合物30，1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-5-甲酸

将LiOH.H₂O(0.086g,2.05mmol)在水(5mL)中的溶液添加到化合物29(0.284g,1.02mmol)在THF(5mL)中的溶液并且反应混合物在rt下搅拌持续3天，此时之后添加少量的MeOH以使反应混合物的浑浊澄清。然后添加NaOH(1.98M,1.03mL,2.05mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续23.5小时，浓缩以除去有机溶剂，然后用2MHCl酸化至pH3并且所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥以提供作为白色固体的标题化合物(257mg,95％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.56(brs,1H),7.77(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(vbrs,1H),3.95(t,J＝8.8Hz,2H),3.09(t,J＝8.7Hz,2H),1.51(s,9H)。LRMS(ESI⁺)：164.07(失去Boc)。

实施例84，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)二氢吲哚-5-甲酰胺

将三氟乙酸(1.56mL,20.2mmol)添加到实施例30(0.074g,0.14mmol)在干燥的DCM(2mL)中的悬浮液并且反应混合物在rt下搅拌持续1.5小时，浓缩，添加DCM并且再次浓缩。将水、然后是饱和NaHCO₃(水溶液)添加到残余物并且然后混合物被磨碎并且经声波处理，并且所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在DCM中的2％MeOH的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(47mg,78％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.40(s,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.64(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.50(d,J＝8.1Hz,1H),6.12(brs,1H),4.33-4.28(m,4H),3.52(td,J＝8.7,1.5Hz,2H),2.98(t,J＝8.6Hz,2H),2.17(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₅H₂₄N₃O₄(M+H)⁺计算，430.1761；实测430.1747。

实施例85-制备((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

化合物16(0.177g,0.304mmol)和Pd/C(10％,0.035g)在EtOAc(6mL)和EtOH(6mL)中的所有混合物在1个大气压H₂下在40℃下搅拌持续22小时，此时之后添加另外的Pd/C(10％,0.035mg)并且反应混合物在1个大气压H₂下在45℃下搅拌持续18小时，然后在50℃下搅拌持续8小时，用EtOAc通过硅藻土过滤，浓缩并且残余物通过使用3:1DCM:EtOAc的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色无定形固体的标题化合物(151mg,85％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.07(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.54(brs,1H),7.50(brd,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.3Hz,1H),4.33-4.28(m,4H),3.67-3.60(m,1H),3.39(d,J＝7.4Hz,1H),3.30(vbrs,1H),2.95(s,3H),2.86-2.83(m,2H),2.31(s,3H),1.98-1.90(brs,1H),1.74-1.65(m,1H),1.48(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₃H₃₉N₄O₆(M+H)⁺计算，587.2864；实测587.2897。

实施例86-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((甲基氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

将TFA(1.5mL)添加到实施例85(0.144g,0.245mmol)在干燥的DCM(2mL)中的溶液并且反应混合物在rt下搅拌持续1小时，浓缩，添加DCM并且再次浓缩。将残余物溶解于DCM中，并且用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤，导致形成固体，该固体粘附到分液漏斗的壁。水相用DCM(1x)萃取。用少量MeOH溶解粘附至烧瓶的固体，然后添加DCM并且此混合物用水洗涤(1x)。此水相用DCM萃取(1x)，并且合并的有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩。将粗制的物料悬浮于几mL的MeOH中并且然后用水稀释。所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(92mg,77％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.34(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.52(m,4H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.17(s,1H),4.33-4.28(m,4H),3.39–3.33(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.57(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),2.54-2.47(m,1H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.93–1.86(m,1H),1.57-1.48(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₃₁N₄O₄(M+H)⁺计算，487.2340；实测487.2327。

实施例87-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((二甲基氨基)甲基)-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

制成MeI的溶液(50uL于2mLCH₃CN中)，并且在0℃下将113.2uL的此溶液缓慢添加到实施例86(0.020g,0.041mmol)和碳酸钾(8.5mg,0.062mmol)在干燥的乙腈(1.5mL)中的悬浮液。反应混合物在0℃下搅拌持续5min，然后允许加温至rt并且搅拌持续70min，此时用DMF(0.5mL)将粘附至烧瓶上壁的固体冲洗到反应混合物中并且在rt下搅拌该反应持续另外的2.5小时。添加另外的量的MeI溶液(0.020mmol)并且反应混合物搅拌持续另外的40min，用水稀释，用DCM萃取(3x)。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。添加庚烷并且浓缩混合物(2x)以除去残余的DMF。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至4％的2MNH₃-MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(14mg,68％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.01(s,1H),9.35(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.59–7.52(m,4H),7.50(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.33-4.28(m,4H),3.47–3.38(m,1H),2.82–2.65(m,2H),2.33(dd,J＝11.8,8.5Hz,1H),2.26-2.22(m,1H),2.21(s,6H),2.16(s,3H),1.92–1.85(m,1H),1.53–1.43(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₉H₃₃N₄O₄(M+H)⁺计算，501.2496；实测501.2496。

制备化合物31，6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯

这是如对于实施例1那样、用N-Boc-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸取代6-喹啉甲酸来制备的。粗制的物料通过使用在PE中的44％至67％EtOAc、然后在DCM中的3％-5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的、收率为95％的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.86(s,1H),7.82–7.78(m,3H),7.57(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(brs,2H),4.33-4.28(m,4H),3.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H),2.18(s,3H),1.44(s,9H)。LRMS(ESI⁺)：544.24

实施例88，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酰胺

将TFA(2mL)添加到化合物31(0.104g,0.191mmol)在干燥的DCM(3mL)中的悬浮液，并且反应混合物在rt下搅拌持续1.5hr，用饱和NaHCO₃(水溶液)稀释，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥以提供作为灰白色固体的标题化合物(52mg,61％)。从滤液中收集另外的物料(12mg)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),9.81(s,1H),7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.75-7.72(m,2H),7.56(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.28(m,4H),3.96(s,2H),3.03(t,J＝5.9Hz,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.18(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，444.1918；实测444.1916。

制备化合物32，4-((3-碘苯基)氨基)苯甲酸

将甲烷磺酸(0.144mL,2.22mmol)添加到6-氯烟酸(0.350g,2.22mmol)和3-碘苯胺(0.487g,2.22mmol)在干燥的二噁烷(5.5mL)中的溶液。稠的沉淀物(ppt)形成。反应混合物在回流下加热过夜，冷却至rt，浓缩，用1MNaOH和水稀释，用DCM洗涤(2x)。水相用2MHCl酸化至pH3-4，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(647mg,86％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.75(brs,1H),9.66(s,1H),8.72(d,J＝2.2Hz,1H),8.20(t,J＝1.8Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.71(ddd,J＝8.2,2.1,0.8Hz,1H),7.31(ddd,J＝7.7,1.5,0.9Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),6.88–6.84(m,1H)。LRMS(ESI⁺)：340.97.

制备化合物33，6-溴-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用4-羟基-1-甲基哌啶取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的4％-13％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(apt,J＝1.4Hz,1H),7.67-7.65(m,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),2.79-2.71(m,2H),2.40-4.32(m,2H),2.34(s,3H),2.16-2.09(m,2H),1.94-1.86(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，321.0597；实测321.0597。

制备化合物34，2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物33取代化合物3来制备的，以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.10(vbrs,1H),11.07(brs,0.5H),10.90(brs,0.5H),8.58-8.56(m,1H),8.48-8.43(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.13-7.08(m,1H),5.57-5.53(m,0.5H),5.46-5.38(m,0.5H),3.36–3.13(m,4H),2.78-2.73(m,3H),2.38-2.32(m,1H),2.30–2.17(m,2H),2.10–2.00(m,1H)。注意：此¹HNMR谱示出以～1:1比率的异构体的混合物；峰在395K处结合。LRMS(ESI⁺):287.14。

制备化合物35，3-((6-溴喹啉-2-基)氧基)-N,N-二甲基丙-1-胺

这是如对于化合物3那样、用3-二甲基氨基-1-丙醇取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％-6％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅橙色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.85–7.84(m,1H),7.70–7.64(m,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),4.50(t,J＝6.6Hz,2H),2.47(t,J＝6.6Hz,2H),2.27(s,6H),2.00(p,J＝6.7Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₈⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，309.0597；实测309.0596。

制备化合物36，2-(3-(二甲基氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物35取代化合物3来制备的，以提供作为白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.07(vbrs,1H),10.84(brs,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.26–3.19(m,2H),2.76(d,J＝4.9Hz,6H),2.27–2.18(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₉N₂O₃(M+H)⁺计算，275.1390；实测275.1393。

制备化合物37，6-溴-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用1-哌啶丙醇取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的2.5％-6％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.9Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),4.49(t,J＝6.5Hz,2H),2.54-2.49(m,2H),2.44(brs,4H),2.04(p,J＝6.7Hz,2H),1.64-1.58(m,4H),1.45(brs,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₂⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，349.0910；实测349.0911。

制备化合物38，2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物37取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.05(vbrs,1H),10.72(brs,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(t,J＝6.2Hz,2H),3.44(brd,J＝11.8Hz,2H),3.21-3.15(m,2H),2.91-2.82(m,2H),2.32-2.25(m,2H),1.90–1.65(m,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₃N₂O₃(M+H)⁺计算，315.1703；实测315.1699。

制备化合物39，6-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用2-甲氧基乙醇取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。反应混合物用水稀释，这导致标题化合物沉淀为灰白色固体并且被使用而不进一步纯化。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),4.66–4.61(m,2H),3.83–3.77(m,2H),3.46(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₃⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，282.0124；实测282.0130。

制备化合物40，2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酸

这是如对于化合物4那样、用化合物39取代化合物3来制备的，以提供作为浅粉色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝1.9Hz,1H),8.27(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),4.72–4.67(m,2H),3.85-3.81(m,2H),3.48(s,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₄NO₄(M+H)⁺计算，248.0917；实测248.0918。

制备化合物41，(S)-6-溴-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用(S)-(-)-1-甲基-2-吡咯烷甲醇取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％-7％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅橙色油的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H),4.42(dd,J＝11.0,5.1Hz,1H),3.14(t,J＝8.0Hz,1H),2.71-2.65(m,10H),2.51(s,3H),2.34-2.26(m,1H),2.07–1.96(m,1H),1.91–1.72(m,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，321.0597；实测321.0585。

制备化合物42，(S)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物41取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.09(vbrs,1H),11.37(brs,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,19H),8.48(d,J＝8.7Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.78(m,2H),3.91-3.84(m,1H),3.63–3.54(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.94(d,J＝4.9Hz,3H),2.35–2.25(m,1H),2.08–1.83(m,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₉N₂O₃(M+H)⁺计算，287.1390；实测287.1390。

制备化合物43，6-溴-2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用4-(2-羟基乙基)哌啶取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的4％-5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色油的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,1H),4.60(t,J＝6.1Hz,2H),2.81(t,J＝6.0Hz,2H),2.53(brs,4H),1.65-1.68(m,4H),1.48-1.42(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，335.0754；实测335.0755。

制备化合物44，2-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物43取代化合物3来制备的，以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.10(vbrs,1H),10.99(brs,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.89–4.82(m,2H),3.58–3.46(m,4H),3.05-2.96(m,2H),1.88–1.64(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₃(M+H)⁺计算，301.1547；实测301.1535。

制备化合物45，2-氧代-2H-色烯-6-甲酸

将水(0.65mL)添加到62.5％H₂SO₄(3.05mL)，然后添加6-甲基香豆素(0.500g,3.12mmol)和氯苯(0.5mL)。反应混合物被加热至85℃，并且然后分批添加氧化锰(IV)(0.800g,9.20mmol)，接着添加62.5％H₂SO₄(0.4mL)。反应混合物在85℃下搅拌持续30min，冷却至rt，添加水(2.9mL)，接着逐滴添加NH₃(水溶液)(25％,0.85mL)。接着添加EtOAc(8mL)并且水层被除去并且用少量EtOAc萃取，并且合并的有机层用少量水洗涤。向有机相添加DMSO(0.3mL)，然后逐滴添加25％NH₃(水溶液)(0.2mL)。反应混合物被加热至30℃-40℃，且然后逐滴添加亚氯酸钠(80％,25％在水中的溶液,1.125mL,3.12mmol)。反应混合物在40℃下搅拌持续1小时，然后添加25％NH₃(水溶液)(0.27mL)，并且将相分离。向水层添加MeOH(1.5mL)、HCl(0.1mL)，且然后加热至30℃，之后添加亚硫酸钠(0.039g,3.1mmol)。反应混合物在30℃下搅拌持续25min，且然后加热至45℃，之后逐滴添加HCl(0.5mL)。然后反应混合物在冰浴中被冷却，并且所得固体通过过滤收集，用水洗涤并且干燥以提供作为暗橙色固体的标题化合物(25mg,4％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.23(brs,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(d,J＝9.4Hz,1H),8.12(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),6.59(d,J＝9.6Hz,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₇O₄(M+H)⁺计算，191.0339；实测191.0341。

制备化合物46，4-(3-((6-溴喹啉-2-基)氧基)丙基)吗啉

这是如对于化合物3那样、用4-(3-羟基丙基)吗啉取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的1.5％-3.5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.86-7.84(m,1H),7.69-7.65(m,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),3.73(t,J＝4.6Hz,4H),2.57-2.53(m,2H),2.49(brs,4H),2.06-1.98(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O₂(M+H)⁺计算，351.0703；实测351.0712。

制备化合物47，2-(3-吗啉代丙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物46取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ11.54(brs,1H),8.57(d,J＝2.1Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.97-3.92(m,2H),3.91–3.81(m,2H),3.45(d,J＝12.3Hz,2H),3.31–3.23(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.34–2.25(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₄(M+H)⁺计算，317.1496；实测317.1501。

制备化合物48，⁵3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇

在0℃下将吡咯烷(1.00mL,12.0mmol)添加到碳酸钾(1.29g,9.35mmol)和3-溴丙醇(0.65mL,7.2mmol)在干燥的THF(3mL)中的悬浮液。然后反应混合物被允许加温至rt，搅拌过夜，用EtOAc稀释，通过二氧化硅垫过滤并且滤液浓缩以提供作为无色油的标题化合物(645mg,69％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ5.54(brs,1H),3.84–3.77(m,2H),2.77–2.68(m,2H),2.60–2.53(m,4H),1.80–1.68(m,6H)。LRMS(ESI⁺)(M+H)⁺：130.12

制备化合物49，6-溴-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物48取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％-3.6％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),4.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.70–2.62(m,2H),2.56(brs,4H),2.11–2.01(m,2H),1.83-1.78(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，335.0754；实测335.0749。

制备化合物50，2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物49取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.84(brs,1H),8.57(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,1H),4.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.57-3.52(m,2H),3.34–3.26(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.27–2.19(m,2H),2.01-1.97(m,2H),1.92-1.85(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₄(M+H)⁺计算，301.1547；实测301.1549。

制备化合物51，(2-((6-溴喹啉-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

这是如对于化合物3那样、用N-(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在PE中的20％-25％二乙醚的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(t,J＝5.7Hz,1H),4.39(t,J＝5.7Hz,2H),3.36(q,J＝5.8Hz,2H),1.37(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O₃(M+H)⁺计算，367.0652；实测367.0649。

制备化合物52，2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)喹啉-6-甲酸

这是如对于化合物4那样、用化合物51取代化合物3、并且使用2.2当量的nBuLi来制备的。在后处理中，当水溶液被酸化时，没有沉淀物形成，并且因此水层用DCM萃取(3x)，并且此有机相经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩以提供作为白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.06(brs,1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.04(t,J＝5.7Hz,1H),4.43(t,J＝5.8Hz,2H),3.37(q,J＝5.6Hz,2H),1.37(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₅(M+H)⁺计算，333.1445；实测333.1447。

制备化合物53，2-(3-氟哌啶-1-基)乙醇

将2-溴乙醇(0.184mL,2.60mmol)添加到3-氟哌啶盐酸盐(0.352g,2.52mmol)和碳酸钾(0.767g,5.55mmol)在干燥的乙腈(5.5mL)中的悬浮液并且反应混合物在回流下加热过夜，冷却至rt，过滤，浓缩，添加二乙醚，用1MHCl萃取(2x)。用固体NaOH使水相为碱性(pH>12)，然后用DCM萃取(3x)。此有机相经K₂CO₃干燥，过滤并且浓缩以提供作为浅黄色油的标题化合物(201mg,54％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ4.83–4.69(m,1H),3.75-3.68(m,2H),3.02-2.94(m,1H),2.76-2.63(m,4H),2.57-2.50(m,1H),1.98–1.85(m,2H),1.76-1.61(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₇H₁₅FNO(M+H)⁺计算，148.1132；实测148.1138。

制备化合物54，6-溴-2-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物53取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的1％至1.75％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为很浅的黄色油的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.70-7.67(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),4.71(vbrs,3H),3.01(vbrs,3H),2.68(vbrs,3H),1.92(vbrs,2H),1.67(vbrs,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₉⁷⁹BrFN₂O(M+H)⁺计算，353.0659；实测353.0654。

制备化合物55，2-(2-(3-氟哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物54取代化合物3来制备的，以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.11(vbrs,1H),11.75(brs,0.3H),10.47(brs,0.7H),8.61-8.58(m,1H),8.51-8.46(m,1H),8.19-8.14(m,1H),7.87-7.83(m,1H),7.19-7.14(m,1H),5.18-5.05(m,1H),4.90-4.81(m,2H),3.87–3.10(m,6H),2.06–1.59(m,4H)。注意：这是以～7:3比率的异构体的混合物。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₀FN₂O₃(M+H)⁺计算，319.1452；实测319.1454。

制备化合物56，2-氯喹啉-6-甲酸甲酯和化合物57，4-氯喹啉-6-甲酸甲酯

在0℃下将3-氯过苯甲酸(3.20g,13.9mmol)添加到6-喹啉甲酸甲酯(2.000g,10.68mmol)在干燥的DCM(31mL)中的溶液。然后反应混合物被允许加温至rt，并且搅拌过夜。然后反应混合物用DCM稀释并且用10％亚硫酸钠(水溶液)洗涤(1x)。水相用DCM萃取(1x)，并且合并的有机相用饱和NaHCO₃(水溶液)(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为褐色固体的6-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物中间体。该N-氧化物中间体(2.07g)溶解于干燥的DCM(27mL)中，并且向其缓慢添加氧氯化磷(13.25mL,142.0mmol)同时在水浴中冷却烧瓶。添加之后，除去水浴并且反应混合物被加热至50℃过夜，冷却至rt，浓缩，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO₃洗涤(3x)。用1MNaOH使水相为碱性，然后用EtOAc萃取(1x)。合并的有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在甲苯中的10％至3％PE的梯度且然后切换至在甲苯中的5％至10％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化。首先洗脱的是作为灰白色固体的化合物56(458mg,20％)，随后是作为浅黄色固体的化合物57(1.146,51％)。

化合物56：¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(apdt,J＝8.8,0.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,1H),4.00(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₉ClNO₂(M+H)⁺计算，222.0316；实测222.0321。

化合物57：¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.98(dd,J＝1.9,0.6Hz,1H),8.87(d,J＝4.7Hz,1H),8.36(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),8.17(dd,J＝8.9,0.7Hz,1H),7.57(d,J＝4.7Hz,1H),4.02(s,3H)。

制备化合物58，2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酸甲酯

化合物56(0.084g,0.38mmol)、N,N,N'-三甲基乙二胺(0.077g,0.76mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.76mmol)在干燥的二噁烷(2.0mL)中的溶液在150℃下在微波中被加热持续3小时，冷却，浓缩，用EtOAc稀释，用水(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。残余物通过使用在DCM中的5％至16％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(90mg,83％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.83(t,J＝7.4Hz,2H),3.24(s,3H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),2.35(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₂N₃O₂(M+H)⁺计算，288.1706；实测288.1710。

制备化合物59，2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将NaOH(0.95M,1.93mL,1.84mmol)的水溶液添加到化合物58(0.088g,0.31mmol)在THF(2.0mL)中的溶液，然后添加MeOH(0.5mL)并且反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至～pH3，然后浓缩至干燥并且使用而不进一步纯化(包含NaCl)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.73(vbrs,1H),8.49(brs,1H),8.41(brs,1H),8.18–8.08(m,2H),7.43(brs,1H),4.21(brs,2H),2.86(s,6H)。注意，其他信号被隐藏在大的水峰下面。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₂₀N₃O₂(M+H)⁺计算，274.1550；实测274.1549。

制备化合物60，2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-6-甲酸甲酯

吡咯烷(0.082mL,0.99mmol)、盐酸(32％,0.097mL,0.99mmol)和甲醛溶液(37％,0.074mL,0.99mmol)的溶液被小心地制成，并且然后添加到2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(0.400g,1.99mmol)在MeOH(0.5mL)中的浆料，然后反应混合物被加热至50℃持续3小时又20min，冷却至rt，用水稀释，pH用2MHCl调节至3-4，用EtOAc洗涤(2x)。用2MNaOH使水相为碱性，然后用DCM萃取(2x)。此有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的5％至11％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅紫色固体的标题化合物(166mg,59％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.60-3.35(brm,4H),2.99(brs,4H),2.03(brs,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₂(M+H)⁺计算，285.1598；实测285.1599。

制备化合物61，2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-6-甲酸甲酯盐酸盐

将LiOH(0.99M,0.245mL,0.24mmol)添加到化合物60(0.034g,0.12mmol)在THF(1.5mL)中的溶液，然后是MeOH(0.3mL)。出现沉淀物并且因此添加另外的水(0.20mL)，并且反应混合物在rt下搅拌持续23.5小时，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3，并且然后浓缩至干燥以提供作为白色固体的标题化合物(包含LiCl)，其被使用而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₉N₂O₂(M+H)⁺计算，271.1441；实测271.1442。

制备化合物62，^6,72-(氮杂环丁烷-1-基)乙醇

将三乙胺(0.271mL,1.93mmol)添加到氮杂环丁烷(0.118mL,1.75mmol)在干燥的DCM(3.6mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续30min，之后逐滴缓慢添加乙酰氧基乙酰氯(0.188mL,1.75mmol)，同时在水浴中冷却烧瓶。在添加期间形成沉淀物。反应混合物在rt下搅拌过夜，过滤，并且滤液用水洗涤(1x)，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩，留下作为很浅的黄色油的中间体32-(氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙酸乙酯。在0℃下，经5min将此中间体(0.275g,1.75mmol)在干燥的THF(2.9mL)中的溶液逐滴添加到LiAlH₄(1M于THF中,1.925mL,1.925mmol)。然后反应混合物被允许加温至rt并且搅拌持续1小时40min，此时之后，逐滴添加水(73uL)同时在水浴中冷却反应烧瓶，然后是10％NaOH(水溶液)(73uL)和4-5mLEt₂O，并且然后混合物在rt下搅拌持续1小时。然后添加水(219uL)并且混合物用Et₂O通过硅藻土过滤，并且浓缩滤液以提供作为无色油的标题化合物(135mg,76％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ4.32(t,J＝5.5Hz,1H),3.29(q,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝6.9Hz,4H),2.37(t,J＝6.3Hz,2H),1.92(p,J＝6.9Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₅H₁₂NO(M+H)⁺计算，102.0913；实测102.0912。

制备化合物63，2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-6-溴喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物62取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至6％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为很浅的黄色油的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),4.47–4.43(m,2H),3.34(t,J＝7.0Hz,4H),2.87(t,J＝5.5Hz,2H),2.13(p,J＝7.1Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₆⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，307.0440；实测307.0438。

制备化合物64，2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物63取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.12(vbrs,1H),11.20(brs,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,1H),4.69–4.62(m,2H),4.16-4.10(m,4H),3.68–3.57(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.30-2.22(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₇N₂O₃(M+H)⁺计算，273.1234；实测273.1236。

制备化合物65，⁸2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙醇

将2-溴乙醇(0.255mL,3.59mmol)添加到2-甲基吡咯烷(0.360mL,3.52mmol)和碳酸钾(0.536g,3.88mmol)在干燥的乙腈(6.2mL)中的悬浮液。然后反应混合物被加热至回流过夜，冷却至rt，过滤以除去固体并且滤液被浓缩。向其添加Et₂O，用1MHCl萃取(2x)。用固体NaOH使水相为碱性(pH>12)，然后用DCM萃取(3x)。此有机相经K₂CO₃干燥，过滤并且浓缩以提供作为浅黄色油的标题化合物(351mg,77％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ3.64(td,J＝10.2,3.7Hz,1H),3.60–3.54(m,1H),3.15(ddd,J＝9.1,8.0,3.1Hz,1H),2.97(ddd,J＝12.2,9.9,5.1Hz,1H),2.81(brs,1H),2.49–2.40(m,1H),2.27(dt,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.15(q,J＝8.8Hz,1H),1.95-1.88(m,1H),1.81–1.65(m,2H),1.40(dddd,J＝12.4,10.2,8.3,6.1Hz,1H),1.08(d,J＝6.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₇H₁₆NO(M+H)⁺计算，130.1226；实测130.1229。

制备化合物66，6-溴-2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物65取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％至8％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为很浅的橙色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),4.63-4.58(m,2H),3.35–3.22(m,2H),2.57(dt,J＝12.0,5.4Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.30(q,J＝8.9Hz,1H),1.98–1.89(m,1H),1.88–1.78(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.50-1.43(m,1H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，335.0754；实测335.0753。

制备化合物67，2-(2-(2-甲基吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物66取代化合物3来制备的，以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.10(brs,1H),10.99(brs,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),4.85-4.81(m,2H),3.81-3.75(m,1H),3.74-3.65(m,1H),3.47(brs,2H),3.25-3.18(m,1H),2.22–2.12(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.71–1.60(m,1H),1.44(d,J＝6.5Hz,3H)。LRMS(ESI⁺)(M+H)⁺：301.29.

制备化合物68，2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将N,N-二甲基乙醇胺(0.102mL,1.02mmol)添加到NaH(60％,0.041g,1.02mmol)在干燥的二噁烷(1.75mL)中的悬浮液。反应混合物在rt下搅拌持续35min，之后添加化合物17(0.060g,0.26mmol)，并且然后反应混合物被加热至60℃持续1小时35min，此时添加另外的二噁烷(2.0mL)以帮助稠的混合物搅拌。然后反应混合物被加热至80℃持续4小时，且然后在rt下过夜，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3，并且然后浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(包含NaCl)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.85–4.77(m,2H),3.56(brs,2H),2.83(brs,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₇N₂O₃(M+H)⁺计算，261.1234；实测261.1235。

制备化合物69，6-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用4-(2-羟基乙基)吡咯烷取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％至6％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为很浅的黄色油的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.63(m,2H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),4.61(t,J＝5.9Hz,2H),2.94(t,J＝5.9Hz,2H),2.70–2.59(m,4H),1.86–1.77(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，321.0597；实测321.0587。

制备化合物70，2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物69取代化合物3来制备的，以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.12(vbrs,1H),11.22(brs,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,1H),4.83–4.76(m,2H),3.68–3.56(m,4H),3.15-3.07(m,2H),2.06–1.95(m,2H),1.96–1.84(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₉N₂O₃(M+H)⁺计算，287.1390；实测287.1380。

制备化合物71，2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-6-甲酸甲酯

化合物56(0.103g,0.464mmol)、甲基[2-(吡咯烷-1-基)乙基]胺(0.119g,0.928mmol)、和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.93mmol)在干燥的二噁烷(2.0mL)中的溶液在150℃下在微波中被加热持续2.5小时，冷却，用EtOAc稀释，用水(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的5％至13％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄棕色固体的标题化合物(130mg,89％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.97(d,J＝9.2Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.20(brs,2H),3.95(s,3H),2.08(brs,4H)。其余的质子表现为从粗略地3.75-2.75ppm的极宽的小峰，其不能被精确地积分。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₄N₃O₂(M+H)⁺计算，314.1863；实测314.1864。

制备化合物72，2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将NaOH(0.99M,2.40mL,2.37mmol)添加到化合物71(0.124g,0.396mmol)在THF(4.0mL)中的悬浮液，然后是MeOH(1.25mL)。反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3，然后浓缩至干燥以提供作为灰白色固体的标题化合物(包含NaCl)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.09,(vbrs,1H),11.15(vbrs,1H),8.49(brs,1H),4.40(brs,1H),8.13(brs,1H),7.44(vbrs,2hH),4.20(brs,2H),3.88(brs,4H),3.56(brs,2H),3.47(brs,3H),3.12(brs,2H),2.11–1.76(brm,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₂N₃O₂(M+H)⁺计算，300.1706；实测300.1705。

制备化合物73，(R)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酸乙酯

将2-溴乙酸乙酯(1.535mL,13.54mmol)逐滴添加到(R)-3-羟基吡咯烷HCl(1.568g,12.31mmol)和碳酸钾(5.10g,36.9mmol)在干燥的乙腈(35mL)中的混合物，并且反应混合物在回流下加热持续6.5小时，冷却，过滤(通过用EtOAc洗涤)，并且滤液被浓缩，用DCM稀释，并且用水洗涤(1x)。水相用DCM萃取(3x)。合并的有机相被干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供作为无色油的标题化合物(1.364g,64％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ4.36-4.32(m,1H),4.19(t,J＝5.7Hz,2H),2.93(td,J＝8.6,5.2Hz,1H),2.77–2.70(m,3H),2.59(dd,J＝10.0,5.1Hz,1H),2.36(td,J＝8.9,6.3Hz,1H),2.18(dddd,J＝13.9,8.7,7.1,5.2Hz,1H),2.07(s,3H),1.79–1.71(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₈H₁₆NO₃(M+H)⁺计算，174.1125；实测174.1128。

制备化合物74，(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙酸乙酯

在-78℃下将N,N-二乙基氨基硫三氟化物(2.58ml,19.5mmol)逐滴添加到化合物73(1.35g,7.81mmol)在干燥的DCM(35ml)中的溶液。完成添加后，反应混合物被允许加温至rt并且搅拌持续3小时，然后冷却至-5℃至-10℃，并且用MeOH猝灭，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(2x)。将1MNaOH添加到水相以确保pH>10，然后用DCM萃取(3x)。合并的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的1％至4％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕色油的标题化合物(418mg,31％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ5.17(dddt,J＝55.6,6.6,5.0,1.8Hz,1H),4.20(t,J＝5.9Hz,2H),2.95–2.72(m,5H),2.56–2.50(m,1H),2.20–1.98(m,2H),2.07(3H,s)。HRMS(ESI⁺)：对C₈H₁₅FNO₂(M+H)⁺计算，176.1081；实测176.1084。

制备化合物75，(S)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙醇

将催化量的NaOMe(足以使溶液为碱性)添加到化合物74(0.416g,2.37mmol)在干燥的MeOH(15mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩，并且残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)。水相用DCM萃取(3x)。有机相被干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩以提供作为深棕色油的标题化合物(190mg,60％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ5.25–5.10(m,1H),3.64(t,J＝5.4Hz,2H),2.97–2.86(m,2H),2.80(ddd,J＝30.4,11.6,5.0Hz,1H),2.70(dd,J＝6.1,4.8Hz,2H),2.55–2.48(m,1H),2.22–1.99(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₆H₁₃FNO(M+H)⁺计算，134.0976；实测134.0974。

制备化合物76，(S)-6-溴-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物75取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的1％至2％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),6.95(d,J＝8.9Hz,1H),5.19(dddt,J＝55.6,6.6,5.0,1.8Hz,1H),4.66-4.57(m,2H),3.04–2.87(m,5H),2.67–2.60(m,1H),2.25–2.01(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₇⁷⁹BrFN₂O(M+H)⁺计算，339.0503；实测339.0500。

制备化合物77，(S)-2-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物76取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.12(brs,1H),11.79(brs,0.5H),11.44(brs,0.5H),8.59(s,1H),8.49-8.46(m,1H),8.18-8.14(m,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.21-7.16(m,1H),5.56–5.36(m,1H),4.88–4.74(m,2H),4.04–3.85(m,1H),3.83–3.65(m,3H),3.62-3.35(m,2H),2.40–2.06(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₈FN₂O₃(M+H)⁺计算，305.1296；实测305.1296。

制备化合物78，4-(2-((6-溴喹啉-2-基)氧基)乙基)吗啉

这是如对于化合物3那样、用4-(2-羟基乙基)吗啉取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。在添加水之后，产物沉淀为浅粉色固体，并且通过过滤分离并且被用于下一个步骤中，而不进一步纯化。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(s,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),4.61(t,J＝5.8Hz,2H),3.77–3.71(m,4H),2.84(t,J＝5.8Hz,2H),2.65–2.55(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈⁷⁹BrN₂O₂(M+H)⁺计算，337.0546；实测337.0544。

制备化合物79，2-(2-吗啉代乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物78取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ11.87(brs,1H),8.59(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,1H),4.91–4.85(m,2H),3.99–3.85(m,4H),3.66–3.59(m,4H),3.56-3.48(m,2H),3.25-3.17(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₉N₂O₄(M+H)⁺计算，303.1339；实测303.1340。

制备化合物80，2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

将吡咯烷(0.144mL,1.74mmol)添加到化合物13(0.25g,1.16mmol)在干燥的DCM(5.0mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续6小时，之后添加NaBH(OAc)₃(0.369g,1.74mmol)并且反应混合物在rt下搅拌过夜，用DCM稀释，用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)。水相用DCM(1x)萃取。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为棕色固体的标题化合物(225mg,72％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.32–8.24(m,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(vbrs,1H),4.14(brs,2H),4.00(s,3H),2.83(vbrs,4H),1.94(brs,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₉N₂O₂(M+H)⁺计算，271.1441；实测271.1444。

制备化合物81，2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将NaOH(1.018M,2.29mL,2.33mmol)添加到化合物80(0.210g,0.777mmol)在THF(3.0mL)中的溶液，然后添加MeOH(1.0mL)并且反应混合物在rt下搅拌过夜，并且然后加热至35℃持续23小时，冷却，浓缩以除去THF和MeOH。其余的水相用EtOAc洗涤(1x)，用2MHCl酸化至pH3。形成沉淀物，该沉淀物被滤出并且弃去。然后滤液被浓缩至干燥以提供作为棕色固体的标题化合物。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₇N₂O₂(M+H)⁺计算，257.1284；实测257.1284。

制备化合物82，4-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯

将甲醇钠(0.195g,3.61mmol)添加到化合物57(0.200g,0.902mmol)在干燥的MeOH(5.0mL)中的悬浮液。反应混合物在回流下加热持续19h，冷却至rt，并且然后添加在二噁烷中的4MHCl(2.26mL,9.02mmol)，并且反应混合物被加热至70℃持续6h，冷却，浓缩，用EtOAc稀释，并且用饱和NaHCO₃(水溶液)洗涤(1x)。水相用EtOAc(1x)萃取。有机相用盐水洗涤(1x)、干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩以提供作为灰白色固体的标题化合物(186mg,95％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.83(brd,J＝5.3Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝5.3Hz,1H),4.09(s,3H),3.99(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₂NO₃(M+H)⁺计算，218.0812；实测218.0818。

制备化合物83，4-甲氧基喹啉-6-甲酸盐酸盐

将LiOH(0.97M,1.424mL,1.381mmol)添加到化合物82(0.050g,0.23mmol)在THF(2.0mL)和MeOH(0.40mL)中的溶液，并且反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至～pH2，然后浓缩至干燥以提供作为浅棕色吸湿固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ9.20(d,J＝6.4Hz,1H),8.85(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.54(d,J＝6.3Hz,1H),4.30(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₀NO₃(M+H)⁺计算，204.0655；实测204.0658。

制备化合物84，2-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇

将DL-氨基丙醇(0.500g,6.66mmol)、1,4-二溴丁烷(1.51g,6.99mmol)、碳酸氢钠(1.23g,14.6mmol)和分子筛(粉末状的)在干燥的甲苯(5.4mL)中的混合物被加热至回流持续22.5h，冷却至rt，并且过滤以除去固体。滤液被浓缩，重新溶解于DCM中，用1MNaOH洗涤(1x)。水相用DCM萃取(2x)。合并的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。此不纯的物料被溶解于0.5MHCl中，并且用DCM洗涤(1x)。用1MNaOH使水相为碱性(pH>12)，然后用DCM萃取(6x)。此后者的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为浅黄色油的标题化合物(417mg,48％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ3.60(dd,J＝10.4,4.5Hz,1H),3.36(dd,J＝10.4,6.3Hz,1H),2.92(brs,1H),2.73-2.65(m,1H),2.61-2.56(m,4H),1.81-1.72(m,4H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₇H₁₆NO(M+H)⁺计算，130.1226；实测130.1228。

制备化合物85，6-溴-2-(2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物84取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％至15％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.70–7.65(m,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,1H),4.61(dd,J＝11.0,4.3Hz,1H),4.41(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),2.81–2.66(m,5H),1.84-1.79(m,4H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，335.0754；实测335.0750。

制备化合物86，2-(2-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物85取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.12(vbrs,1H),11.32(brs,1H),8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.48(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),4.79–4.67(m,2H),3.85-3.77(m,1H),3.61–3.48(m,2H),3.25-3.15(m,2H),2.04–1.83(m,4H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₃(M+H)⁺计算，301.1547；实测301.1546。

制备化合物87，2-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-6-甲酸乙酯

制成Me₂NH.HCl(0.190g)和甲醛溶液(37％,0.175mL)的溶液。将其68uL添加到2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯(0.200g,0.929mmol)，然后添加最少量的MeOH(<0.1mL)以便允许混合物搅拌。然后反应混合物被加热至50℃持续110min，且然后在rt下持续2h，用水稀释，并且用二乙醚洗涤(2x)。用1MNaOH使水相为碱性，然后用EtOAc萃取(2x)。此有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用含有在MeOH中的1％2MNH₃的、在DCM中的1％至4.5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为很浅的黄色油的标题化合物(39mg,31％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.22–3.15(m,2H),2.88–2.80(m,2H),2.35(s,6H),1.45(t,J＝7.1Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₁N₂O₂(M+H)⁺计算，273.1598；实测273.1597。

制备化合物88，2-(2-(二甲基氨基)乙基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将LiOH(1.984M,0.108mL,0.215mmol)添加到化合物87(0.039g,0.14mmol)在THF(2.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液并且反应混合物在rt下搅拌持续24小时。添加另外的LiOH(1.984M,0.108mL,0.215mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续24h，然后添加水(1mL)并且反应混合物搅拌持续另外的24h。添加NaOH(3.0M,0.048mL)并且反应混合物在rt下搅拌持续24h，之后添加另外的NaOH(3.0M,0.010mL)，并且反应混合物在rt下搅拌持续5.5h，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3，然后浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物(包含LiCl和NaCl)并且被使用而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₇N₂O₂(M+H)⁺计算，245.1284；实测245.1282。

制备化合物89，6-(乙氧基羰基)-2-甲基喹啉1-氧化物

在0℃下将3-氯过苯甲酸(0.695g,3.02mmol)添加到2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯(0.500g,2.323mmol)在干燥的DCM(7mL)中的溶液。然后反应混合物被允许加温至rt，搅拌过夜，用10％亚硫酸钠(1x)、饱和NaHCO₃(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的80％至100％EtOAc和然后在EtOAc中的从0％至10％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(463mg,86％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.82(d,J＝9.1Hz,1H),8.58(d,J＝1.7Hz,1H),8.33(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),4.46(q,J＝7.1Hz,2H),2.74(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₄NO₃(M+H)⁺计算，232.0976；实测232.0976。

制备化合物90，2-((甲苯磺酰氧基)甲基)喹啉-6-甲酸乙酯

在0℃下向化合物89(0.274g,1.18mmol)在干燥的乙腈(10mL)中的溶液添加K₂CO₃(0.246g,1.78mmol)，随后添加对甲苯磺酰氯(0.271g,1.42mmol)。反应混合物在0℃下搅拌持续5h45min，用饱和NaHCO₃稀释，用EtOAc萃取(2x)。有机相用水(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的14％至28％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为橙色固体的标题化合物(186mg,41％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.34–8.25(m,2H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),5.32(s,2H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₁H₂₀NO₅S(M+H)⁺计算，386.1057；实测386.1071。

制备化合物91，2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酸乙酯

将1-甲基哌嗪(0.058mL,0.52mmol)添加到化合物90(0.080g,0.21mmol)在干燥的THF(1.5mL)中的溶液。反应混合物在回流下被加热持续1h45min，然后在rt下持续2h，浓缩，添加EtOAc，用水(1x)、NaHCO₃(1x)洗涤。水相用EtOAc萃取(1x)并且合并的有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物(64mg,98％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,2H),2.61(brs,4H),2.49(brs,4H),2.31(s,3H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₄N₃O₂(M+H)⁺计算，314.1863；实测314.1871。

制备化合物92，2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酸二盐酸盐

将NaOH(0.82M,0.735mL,0.60mmol)添加到化合物91(0.063g,0.20mmol)在THF(1.0mL)中的溶液。然后添加MeOH(0.25mL)并且反应混合物在rt下被搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2-3，然后浓缩至干燥以提供作为淡棕色固体的标题化合物(包含NaCl)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.33(vbrs,1H),11.77(brs,1H),8.72(d,J＝1.9Hz,1H),8.69(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.53(brs,2H),3.83–3.45(brm,8H),2.80(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀N₃O₂(M+H)⁺计算，286.1550；实测286.1553。

制备化合物93，6-(噻唑-4-基甲氧基)烟酸甲酯

在0℃下将4-(羟基甲基)-1,3-噻唑(0.187mL,2.17mmol)添加到NaH(60％,0.054g,2.3mmol)在干燥的THF(6mL)中的悬浮液。在几分钟之后，反应混合物被允许加温至rt，搅拌持续20min，之后添加6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(0.339g,1.97mmol)并且反应混合物在回流下加热持续4.5h，冷却，浓缩，添加水和饱和NaHCO₃。混合物用DCM萃取(3x)。有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的20％至25％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(106mg,22％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.87-8.84(m,2H),8.18(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.43(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.86(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),5.64(d,J＝0.7Hz,2H),3.91(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₁N₂O₃S(M+H)⁺计算，251.0485；实测251.0487。

制备化合物94，6-(噻唑-4-基甲氧基)烟酸

将LiOH(1.42M,0.580mL,0.823mmol)添加到化合物93(0.103g,0.412mmol)在THF(2.5mL)中的溶液，然后是MeOH(0.8mL)。反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2-3，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤以提供作为白色固体的标题化合物(85mg,87％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.08(brs,1H),9.12(d,J＝1.9Hz,1H),8.74(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.81–7.77(m,1H),6.97(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),5.53(s,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₉N₂O₃S(M+H)⁺计算，237.0328；实测237.0329。

制备化合物95，2-((二甲基氨基)甲基)喹啉-6-甲酸乙酯

化合物90(0.062g,0.16mmol)在二甲胺(2.0M于THF中,1mL,2.0mmol)中的溶液在60℃下在微波中被加热持续1h，冷却，浓缩，用EtOAc稀释，用水(1x)、NaHCO₃(1x)洗涤。水相用EtOAc(1x)萃取。合并的有机相被干燥(Na₂SO₄)、过滤并且浓缩以提供作为橙色油的标题化合物(42mg,100％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,2H),2.35(s,6H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)。

制备化合物96，2-((二甲基氨基)甲基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将NaOH(1.04M,0.304mL,0.317mmol)添加到化合物95(0.041g,0.16mmol)在THF(1mL)和MeOH(0.3mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌过夜，并且然后添加水(0.5mL)和NaOH(1.15M,0.276mL,0.317mmol)，并且反应混合物在rt下搅拌持续48h，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2M酸化至pH3，并且然后浓缩至干燥以提供作为浅黄色固体的标题化合物(包含NaCl)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.65(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),4.42(brs,2H),2.70(s,6H)。

制备化合物97，2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙醇

将2-溴乙醇(0.164mL,2.31mmol)添加到4,4-二氟哌啶盐酸盐(0.354g,2.25mmol)和碳酸钾(0.683g,4.94mmol)在干燥的乙腈(5mL)中的悬浮液并且反应混合物在回流下加热过夜，冷却至rt，过滤，并且浓缩滤液。添加二乙醚，用1MHCl萃取(2x)。用固体NaOH使水相为碱性(pH>12)，然后用DCM萃取(3x)。此有机相经K₂CO₃干燥，过滤并且浓缩以提供作为无色油的标题化合物(216mg,58％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ3.79(brt,J＝4.7Hz,2H),2.92(brs,4H),2.82(brs,2H),2.23(brs,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₇H₁₄F₂NO(M+H)⁺计算，166.1038；实测166.1041。

制备化合物98，6-溴-2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物97取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的5％至9％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.71-7.66(m,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,1H),4.63(brs,2H),2.91(brs,2H),2.73(brs,4H),2.04(brs,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₁₈⁷⁹BrF₂N₂O(M+H)⁺计算，371.0565；实测371.0563。

制备化合物99，2-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物98取代化合物3来制备的，以提供作为白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.09(brs,1H),11.93,(brs,1H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.44(d,J＝8.9Hz,1H),8.14(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,1H),4.71(brs,2H),3.63(brs,2H),2.78(brs,4H),2.10(brs,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₁₉F₂N₂O₃(M+H)⁺计算，337.1358；实测337.1356。

制备化合物100，⁹1-(吡咯烷-1-基)丙-2-醇

在0℃下将吡咯烷(0.517mL,6.20mmol)添加到环氧丙烷(0.361mL,5.17mmol)在水(2.0mL)中的溶液。反应混合物在此温度下搅拌持续几分钟，然后被允许加温至rt，搅拌过夜，用少量水稀释，用EtOAc萃取(2x)。有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩以提供作为无色油的标题化合物(478mg,72％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ3.83-3.75(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.53(dd,J＝11.9,10.5Hz,1H),2.48-2.42(m,2H),2.24(dd,J＝12.0,2.9Hz,1H),1.80-1.73(m,4H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)。

制备化合物101，6-溴-2-((1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)喹啉

这是如对于化合物3那样、用化合物100取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的3％至13％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色油的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.9Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.68–7.62(m,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),5.67–5.60(m,1H),2.85(dd,J＝12.6,7.0Hz,1H),2.67(dd,J＝12.6,5.0Hz,1H),2.65-2.57(m,4H),1.78-1.72(m,4H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，335.0754；实测335.0752。

制备化合物102，2-((1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物101取代化合物3来制备的，以提供作为浅黄色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),5.79-5.72(m,1H),3.60-3.48(m,4H),3.15(brs,2H),1.97(brs,2H),1.89(brs,2H),1.44(d,J＝6.2Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₃(M+H)⁺计算，301.1547；实测301.1543。

实施例89-制备2-(2-氨基乙氧基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

将三氟乙酸(0.75mL)添加到实施例21(0.039g,0.065mmol)在干燥的DCM(0.75mL)中的溶液并且反应混合物在rt下搅拌持续75min，浓缩，添加DCM并且再次浓缩。用少量的MeOH稀释，然后缓慢添加半饱和的NaHCO₃。所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤。粗制的物料通过使用在DCM中的10％MeOH然后5％至9％的2MNH₃/MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(22mg,68％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.07(s,2H),8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),8.22(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.89–7.84(m,2H),7.58(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.42(t,J＝5.8Hz,2H),4.33-4.28(m,4H),2.99(t,J＝5.9Hz,2H),2.24(s,3H)。LRMS(ESI⁺)：499.26

制备化合物103，4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸甲酯

4-羟基苯甲酸甲酯(0.200g,1.315mmol)、2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(0.366g,1.45mmol)和碳酸钾(0.545g,3.94mmol)在干燥的DMF(5.0mL)中的混合物被逐渐加热至60℃持续2.5h，冷却至rt，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥以提供作为灰白色固体的标题化合物(299mg,94％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.61(ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,2H),7.74(td,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),5.27(s,2H),3.88(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₃NO₃(M+H)⁺计算，244.0968；实测244.0965。

制备化合物104，4-(吡啶-2-基甲氧基)苯甲酸

将LiOH(1.345M,1.803mL,2.425mmol)添加到化合物103(0.295g,1.21mmol)在THF(6.0mL)中的溶液，然后添加MeOH(3.0mL)并且反应混合物在rt下搅拌持续3天，浓缩以除去有机溶剂，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(244mg,88％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.66(brs,1H),8.59(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.52(brd,J＝7.8Hz,2H),7.36(ddd,J＝7.7,4.8,1.1Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(s,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₂NO₃(M+H)⁺计算，230.0812；实测230.0811。

制备化合物105，4-(噻唑-5-基甲氧基)苯甲酸甲酯

在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(0.531mL,2.56mmol)逐滴添加到4-羟基苯甲酸甲酯(0.300g,1.97mmol)、5-(羟基甲基)-1,3-噻唑(0.172mL,1.97mmol)和三苯基膦(0.672g,2.56mmol)在干燥的THF(5.5mL)中的溶液。然后反应混合物被允许加温至rt，搅拌过夜，浓缩，用EtOAc稀释，用1MNaOH(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的28％至40％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(436mg,89％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.88(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,2H),7.95–7.94(m,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(d,J＝1.1Hz,2H),3.89(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₂NO₃S(M+H)⁺计算，250.0532；实测250.0533。

制备化合物106，4-(噻唑-5-基甲氧基)苯甲酸

将LiOH(1.345M,2.51mL,3.38mmol)添加到化合物105(0.421g,1.69mmol)在THF(8.0mL)中的溶液，然后添加MeOH(2.5mL)，并且反应混合物在rt下搅拌持续22h，浓缩以除去有机溶剂，用少量水稀释，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(335mg,84％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ12.68(s,1H),9.13(s,1H),8.04(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.48(s,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₀NO₃S(M+H)⁺计算，236.0376；实测236.0375。

制备化合物107，2-氯-4-甲氧基喹啉-6-甲酸甲酯

在0℃下将mCPBA(0.185g,0.802mmol)添加到化合物82(0.134g,0.617mmol)在干燥的DCM(2.0mL)中的溶液。然后反应混合物被加温至rt并且搅拌持续20h，用DCM稀释，用10％亚硫酸钠洗涤(1x)。水相用DCM(1x)萃取。有机相用NaHCO₃(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩以提供作为黄色固体的4-甲氧基-6-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物中间体。该N-氧化物中间体溶解于干燥的DCM(2.0mL)中并且向其缓慢添加氧氯化磷(0.765mL,8.20mmol)同时在水浴中冷却烧瓶(放热)。然后反应混合物被加热至50℃持续17h，并且然后在55℃下持续6h，之后添加另外的POCl₃(0.29mL,3.1mmol)并且反应混合物被加热至50℃持续18h，冷却至rt，用EtOAc稀释，用NaHCO₃洗涤(3x)。用1MNaOH使水相为碱性，然后用EtOAc萃取(1x)。合并的有机相用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的11％至17％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(99mg,64％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.89(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.8,0.6Hz,1H),6.80(s,1H),4.10(s,3H),3.99(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₁³⁵ClNO₃(M+H)⁺计算，252.0422；实测252.0428。

制备化合物108，4-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酸

在0℃下将NaH(60％于矿物油中,0.014g,0.60mmol)添加到2-甲氧基乙醇(0.75ml,9.5mmol)。反应混合物在0℃下搅拌持续几分钟，然后在rt下持续20-25min，之后添加化合物107(0.050g,0.20mmol)。然后所得悬浮液被加热至70℃持续24h，冷却至rt，用水稀释，用2MHCl酸化至pH3。所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(16mg,29％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,1H),6.36(s,1H),4.70–4.64(m,2H),4.02(s,3H),3.83–3.78(m,2H),3.47(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₆NO₅(M+H)⁺计算，278.1023；实测278.1024。

制备化合物109，6-羧基喹啉1-氧化物

将NaOH(0.92M,1.605mL,1.48mmol)添加到6-(甲氧基羰基)喹啉1-氧化物(0.1g,0.492mmol,如对化合物56和化合物57所描述的被合成)在THF(3mL)中的溶液，然后添加MeOH(0.5mL)并且反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2-3，并且所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为灰白色固体的标题化合物(79mg,85％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.53(brs,1H),8.75(d,J＝1.7Hz,1H),8.68(dd,J＝6.2,0.9Hz,1H),8.60(d,J＝9.1Hz,1H),8.24(dd,J＝9.1,1.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₈NO₃(M+H)⁺计算，190.0499；实测190.0506。

制备化合物110，4-氰基喹啉-6-甲酸甲酯

将化合物57(0.200g,0.902mmol)、Zn(CN)₂(0.212g,1.80mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.104g,0.0900mmol)在干燥的DMF(2.3mL)中的混合物在微波反应器中加热至160℃持续30min，冷却至rt，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤，用甲苯进一步稀释，用水(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。添加庚烷并且浓缩(2x)以除去残余的DMF。粗制的物料与来自单独的反应的粗品(0.23mmol规模)合并并且通过使用在PE中的22％至25％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(213mg,89％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.14(d,J＝4.2Hz,1H),8.92(d,J＝1.9Hz,1H),8.46(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝4.3Hz,1H),4.04(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₉N₂O₂(M+H)⁺计算，213.0658；实测213.0663。

制备化合物111，4-氰基喹啉-6-甲酸

将LiOH(0.93M,2.05ml,1.91mmol)的溶液添加到化合物110(0.207g,0.975mmol)在THF(7mL)中的溶液，然后添加MeOH(3mL)并且反应混合物在rt下搅拌过夜。添加另外的LiOH(0.769M,2.7ml,2.1mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续4h，浓缩以除去有机溶剂，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2-3，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。将粗制的物料悬浮于热的MeOH中，冷却，并且固体通过过滤分离，并且用MeOH洗涤且干燥以提供作为与来自腈水解的酰胺的混合物的标题化合物。此混合物被用于以下步骤中，而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₇N₂O₂(M+H)⁺计算，199.0502；实测199.0502。

制备化合物112，6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸甲酯

在0℃下将2-(羟基甲基)吡啶(0.169mL,1.75mmol)添加到NaH(60％于矿物油中,0.044g,1.8mmol)在干燥的THF(4.5mL)中的悬浮液。在几分钟之后，反应混合物被允许加温至rt，搅拌持续20min，之后添加6-氯吡啶-3-甲酸甲酯(0.250g,1.46mmol)并且反应混合物在回流下加热持续4h(加热不久之后，添加另外的3mLTHF以有助于稠的反应混合物有效地搅拌)。将反应混合物冷却至rt，浓缩，添加水和饱和NaHCO₃并且该混合物用DCM萃取(3x)。有机相被干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的25％至50％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(104mg,29％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.83(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.62(ddd,J＝4.8,1.8,1.0Hz,1H),8.19(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.70(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(ddd,J＝7.6,4.8,0.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),5.58(s,2H),3.91(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₃N₂O₃(M+H)⁺计算，245.0921；实测245.0922。

制备化合物113，6-(吡啶-2-基甲氧基)烟酸

将LiOH(1.345M,0.615mL,0.827mmol)添加到化合物112(0.101g,0.414mmol)在THF(2mL)中的溶液，然后添加MeOH(0.6mL)，并且反应混合物在rt下搅拌持续26h，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH2-3，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(79mg,83％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),8.71(dd,J＝2.5,0.8Hz,1H),8.56(ddd,J＝5.0,1.8,1.1Hz,1H),8.19(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.81(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.46(brd,J＝7.8Hz,1H),7.34(ddd,J＝7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),5.50(s,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₁N₂O₃(M+H)⁺计算，231.0764；实测231.0760。

制备化合物114，6-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉

将6-溴-2-氯喹啉(0.200g,0.825mmol)和1-甲基哌嗪(0.459mL,4.12mmol)在干燥的二噁烷(4mL)中的溶液在回流下加热持续19小时，冷却至rt，浓缩，用EtOAc稀释，用水(1x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的2％至4％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(236mg,93％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝9.2Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),6.99(d,J＝9.2Hz,1H),3.79–3.73(m,4H),2.58–2.51(m,4H),2.36(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₇⁷⁹BrN₃(M+H)⁺计算，306.0600；实测306.0587。

制备化合物115，2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

这是如对于化合物4那样、用化合物114取代化合物3来制备的。在将水相酸化之后，将其装载到快速-NH₂柱上，首先用水洗脱，且然后用1MHCl洗脱。将HCl级分浓缩以提供作为黄棕色膜的标题化合物(13mg,9％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ11.56(brs,1H),8.43(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(brd,J＝9.1Hz,1H),8.09–8.02(m,1H),7.68(brs,1H),7.42(brd,J＝9.2Hz,1H),4.72(brd,J＝14.1Hz,2H),3.16(s,3H),3.14-3.05(m,2H),2.79-2.75(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₇N₃O₂(M+H)⁺计算，272.1394；实测272.1393。

制备化合物116，4-(6-溴喹啉-2-基)吗啉

将6-溴-2-氯喹啉(0.200g,0.825mmol)和吗啉(0.719mL,8.25mmol)在干燥的二噁烷(3.5mL)中的溶液在回流下加热过夜，冷却至rt，浓缩，用EtOAc稀释，用水(2x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在PE中的25％至33％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅橙色固体的标题化合物(231mg,96％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(d,J＝9.2Hz,1H),3.88–3.82(m,4H),3.73–3.69(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₄⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，293.0284；实测293.0283。

制备化合物117，2-吗啉代喹啉-6-甲酸

这是如对于化合物4那样、用化合物116取代化合物3来制备的。在将水相酸化之后，其用DCM萃取(3x)。有机相被干燥(MgSO₄)，过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用1:1PE:EtOAc+0.5％AcOH的硅胶柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物。LRMS(ESI⁺)：259.21

制备化合物118，6-(甲基氨基甲酰基)烟酸甲酯

在rt下将2,5-吡啶二甲酸二甲酯(0.500g,2.56mmol)和MgCl₂(0.122g,1.28mmol)在干燥的THF(10mL)中的悬浮液搅拌持续5min，然后经10min逐滴添加甲胺(2.0M于THF中,2.56mL,5.1mmol)。反应混合物在rt下搅拌持续3.5h，此时之后，添加水(5mL)且然后添加1MHCl(2.6mL)。用1MNaOH将pH调节至6，并且混合物用EtOAc萃取(3x)。有机相用盐水洗涤(1x)、干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(485mg,97％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ9.13(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),8.44(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),8.05(brs,1H),3.98(s,3H),3.06(d,J＝5.1Hz,3H)。LRMS(ESI⁺)：195.09

制备化合物119，6-(甲基氨基甲酰基)烟酸

将LiOH(1.984M,3.13mL,6.22mmol)添加到化合物118(0.483g,2.49mmol)在THF(13mL)和MeOH(3mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌过夜，浓缩以除去有机溶剂，用水稀释，并且用EtOAc洗涤(1x)。水相用2MHCl酸化至pH3，并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(321mg,72％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ13.67(brs,1H),9.07(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.95-8.91(m,1H),8.43(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),8.13(dd,J＝8.1,0.7Hz,1H),2.83(d,J＝4.9Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₈H₉N₂O₃(M+H)⁺计算，181.0608；实测181.0608。

制备化合物120，(3-((6-溴喹啉-2-基)氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯

这是如对于化合物3那样、用N-(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯取代(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷来制备的。粗制的物料通过使用在DCM中的15％至25％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),4.56(t,J＝6.1Hz,2H),3.30(brs,2H),2.01(p,J＝6.3Hz,2H),1.45(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₂⁷⁹BrN₂O₃(M+H)⁺计算，381.0808；实测381.0786。

制备化合物121，2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)喹啉-6-甲酸

这是如对于化合物4那样、用化合物120取代化合物3来制备的。在将水相酸化之后，将其用DCM萃取(3x)、干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩以提供作为白色固体的标题化合物。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),6.96(d,J＝9.1Hz,1H),4.63-4.58(m,2H),3.32(t,J＝6.5Hz,2H),2.03(p,J＝6.3Hz,2H),1.46(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₃N₂O₅(M+H)⁺计算，347.1602；实测347.1607。

实施例90-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺

在环境温度下，将HATU(122mg,0.32mmol)在DMA(1mL)中的溶液添加到化合物2(70mg,0.25mmol)、2-(三氟甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸(0.49mmol)和DIPEA(0.172mL,0.98mmol)在DMA(1mL)中的搅拌的混合物。所得混合物在环境温度下搅拌持续1小时且然后在60℃持续2小时，之后被允许冷却。粗产物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为固体的期望的物料(67mg,55％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ14.24(s,1H),10.02(m,2H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.44–7.67(m,4H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.2–4.42(m,4H),2.24(s,3H).m/z(ES+)(M+H)+＝497.37。

实施例91至实施例100

根据用于实施例90的程序、通过用合适的羧酸取代2-(三氟甲基)-3H-苯并咪唑-5-甲酸，合成以下化合物。

实施例91，2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺

实施例92，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酰胺

实施例93，N-(3-(4-羟基苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例94，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(苯基氨基)烟酰胺

实施例95，2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑-6-甲酰胺

实施例96，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)异烟酰胺

实施例97，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1H-吲唑-5-甲酰胺

实施例98，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-吗啉代异烟酰胺

实施例99，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺

实施例100，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺

表C

实施例101-制备N-(4-甲基-3-(4-(噻唑-4-基甲氧基)苯甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

在惰性气氛下将HATU(0.321g,0.840mmol)和DIPEA(0.368mL,2.11mmol)添加到4-(噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸(0.199g,0.840mmol)在DMA(3mL)中的溶液并且允许反应搅拌持续15分钟。添加化合物2(0.200g,0.700mmol)并且反应混合物在环境温度下搅拌过夜。反应用水稀释并且过滤固体。将固体溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为白色固体的期望的物料(0.184g,52％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.73(s,1H),9.14(d,J＝2.00Hz,1H),8.06-7.94(m,2H),7.82(dd,J＝2.1,11.8Hz,2H),7.64–7.43(m,3H),7.26-7.10(m,3H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),5.32(s,2H),4.45–4.13(m,4H),2.19(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝502。

实施例102至实施例112

根据用于实施例101的程序、通过用合适的羧酸取代4-(噻唑-4-基甲氧基)苯甲酸，合成以下化合物。

实施例102，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(乙基氨基)烟酰胺

实施例103，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

实施例104，6-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)烟酰胺

实施例105，2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)异烟酰胺

实施例106，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(1H-吡唑-1-基)烟酰胺

实施例107，N-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰氨基)-4-甲基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例108，N-(4-甲基-3-(6-甲基-2-萘甲酰氨基)苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

实施例109，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酰胺

实施例110，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

实施例111，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-(3-(二甲基氨基)丙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

实施例112，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)喹啉-6-甲酰胺

表D

制备化合物122，N-(3-硝基苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-甲酰胺

将2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(3.13g,17.38mmol)溶解于DMA(25mL)和(7.57mL,43.44mmol)中并且在惰性气氛下添加HATU(6.61g,17.38mmol)。反应被允许搅拌持续15分钟，然后添加3-硝基苯胺(2.0g,14.48mmol)并且反应在环境温度下搅拌过夜。反应在40℃下被加热持续另外的16小时，然后在真空中浓缩并且添加水。固体通过过滤分离，用水洗涤并且在真空炉中干燥。固体在EtOAc中搅拌持续一小时并且然后过滤。滤液蒸发掉并且固体用DCM磨碎然后过滤。合并收集的固体以提供作为米色固体的期望的物料(3.44g,79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d4.33(4H,tq),7.03(1H,d),7.53-7.59(2H,m),7.65(1H,t),7.95(1H,ddd),8.20(1H,ddd),8.78-8.82(1H,m),10.48(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝301。

制备化合物123，N-(3-氨基苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-甲酰胺

在环境温度下，在氢气气氛下将化合物122(2.75g,9.15mmol)、钯(10％在木炭上,0.487g)在乙醇(25mL)/EtOAc(25mL)/THF(25mL)中的混合物搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并且用THF洗涤硅藻土。合并滤液和洗涤物并且蒸发以提供作为淡棕色泡沫的期望的物料(2.62g,106％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d4.28-4.35(4H,m),5.02(2H,s),6.30(1H,ddd),6.85(1H,ddd),6.96(2H,dt),7.09(1H,t),7.49(2H,qd),9.72(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝271。

实施例113，N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将2-甲基喹啉-6-甲酸(0.291g,1.55mmol)溶解于DMA(3mL)中并且置于惰性气氛下。添加DIPEA(0.677mL,3.88mmol)和HATU(0.591g,1.55mmol)并且反应搅拌持续15分钟。添加化合物123(0.350g,1.29mmol)并且反应在环境温度下搅拌过夜。反应被冷却，用水稀释并且过滤固体。将固体溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为固体的期望的物料(0.117g,21％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.51(s,1H),10.14(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.38–8.30(m,1H),8.22(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.62–7.41(m,5H),7.32(t,J＝8.1,8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.37–4.22(m,4H),2.70(s,3H).m/z(ES+)(M+H)+＝440。

实施例114-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺

将HATU(695mg,1.83mmol)添加到在DMA(15mL)中的化合物2(400mg,1.41mmol)、苯并[d]噻唑-6-甲酸(290mg,1.62mmol)和DIPEA(0.737mL,4.22mmol)，并且所得混合物在环境温度下、在惰性气氛下搅拌持续16小时。反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并且用水洗涤(2x200mL)。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱法(在异己烷中20％至100％EtOAc洗脱梯度)纯化。纯的级分被蒸发成黄色固体，该黄色固体用DCM磨碎并且过滤以提供作为白色固体的期望的物料(287mg,46％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,2H),9.57(s,1H),8.82(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(dd,J＝1.74,8.6Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),7.58–7.65(m,1H),7.47–7.57(m,2H),7.24(d,J＝8.42Hz,1H),6.98(d,J＝8.37Hz,1H),4.32(m,4H),2.24(s,3H)。m/z(ES+),(M+H)+＝446。

实施例115-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺

将化合物2(98mg,0.34mmol)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓(173mg,0.620mmol)添加到2-(甲基氨基)苯并[d]噻唑-6-甲酸(65mg,0.31mmol)在DMF(4mL)中的溶液并且所得溶液在环境温度下搅拌过夜。反应用水稀释并且过滤固体。将固体溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为白色固体的期望的物料(19mg,13％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),9.78(s,1H),8.32(d,J＝1.7Hz,1H),8.27(q,J＝4.6Hz,1H),7.89(dd,J＝1.9,8.4Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.51–7.55(m,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.27–4.36(m,4H),2.99(d,J＝4.7Hz,3H),2.21(s,3H)。m/z(ES+),(M+H)+＝475。

实施例116，2-氨基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)苯并[d]噻唑-7-甲酰胺

在惰性气氛下将HATU(0.201g,0.53mmol)和DIPEA(0.230mL,1.32mmol)添加到2-氨基苯并[d]噻唑-7-甲酸(102mg,0.53mmol)在DMA(3mL)中的溶液并且允许反应搅拌持续15分钟。添加化合物2(0.125g,0.440mmol)并且反应在环境温度下搅拌持续约24小时且然后在40℃下过夜。没有观察到产物。通过用在DCM中的草酰氯(约1.2当量)和DMF(几滴)处理，另外的2-氨基苯并[d]噻唑-7-甲酸(102mg,0.53mmol)被转化为酰基氯并且将该酰基氯添加到反应混合物。反应用水稀释并且过滤固体。将固体溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为白色固体的期望的物料(0.043g,21％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),10.04(s,1H),7.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.49–7.56(m,3H),7.47(s,2H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.28–4.35(m,4H),2.21(s,3H)。m/z(ES+),(M+H)+＝461。

制备化合物124，4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯

将4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯(0.355g,1.42mmol)、N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.783mL,7.11mmol)和DIPEA(2.476mL,14.22mmol)在NMP(8mL)中合并并且密封在微波管中。反应在200℃下加热持续1小时。粗产物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为胶质的期望的物料(0.163g,38％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)d1.38(3H,t),2.27(6H,s),2.57(3H,s),2.59-2.68(2H,t),3.26(2H,q),4.37(2H,q),6.06(1H,s),6.26(1H,s),7.84(1H,d),8.12(1H,dd),8.55(1H,d)。m/z(ES+)(M+H)+＝302。

制备化合物125，4-(2-二甲基氨基乙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酸

将氢氧化钠(2.00M,5.13mL,10.3mmol)添加到化合物124(0.163g,0.54mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液，并且在40℃下搅拌过夜。用2M盐酸将反应中和至pH7并且在真空中除去溶剂以提供作为固体的期望的物料(0.148g)，该物料被使用而不进一步纯化。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d2.60(9H,bd),3.06(2H,bt),3.71(2H,bs),6.75(1H,s),7.89(1H,d),8.12-8.20(1H,m),8.61(1H,bs),9.02(1H,s),13.21(1H,bs)。m/z(ES+)(M+H)+＝274。

制备化合物126，4-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯

将4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯(0.352g,1.41mmol)、N,N-二甲基丙烷-1,3-二胺(0.719mL,7.04mmol)和DIPEA(2.452mL,14.08mmol)在NMP(8mL)中合并并且密封在微波管中。反应在200℃下加热持续1小时。粗产物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为胶质的期望的物料(0.205g,46％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)d1.31(3H,t),1.73-1.81(2H,m),2.31(6H,s),2.44-2.48(2H,m),2.49(3H,s),3.20-3.27(2H,m),4.28-4.35(2H,q),6.09(1H,s),7.74-7.79(1H,m),8.06(1H,dd),8.38(1H,d),8.45(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝316。

制备化合物127，4-(3-二甲基氨基丙基氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酸

将氢氧化钠(2.00M,6.16mL,12.3mmol)添加到化合物126(0.205g,0.650mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液，并且在40℃下搅拌过夜。用2M盐酸将反应中和至pH7并且在真空中除去溶剂以提供作为固体的期望的物料(0.186g)，该物料被使用而不进一步纯化。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d2.06(2H,q),2.62(9H,bd),3.00(2H,t),3.54(2H,d),6.69(1H,s),7.92(1H,d),8.21(1H,t),8.86(1H,bs),9.11(1H,s),12.39-13.53(1H,bs)。m/z(ES+)(M+H)+＝288。

制备化合物128，2-甲基-4-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]喹啉-6-甲酸乙酯

将4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯(0.270g,1.08mmol)、N,1-二甲基吡咯烷-3-胺(0.702mL,5.41mmol)和DIPEA(1.883mL,10.81mmol)在NMP(8mL)中合并并且密封在微波管中。反应在200℃下加热持续1小时。粗产物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为胶质的期望的物料(0.066g,19％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)d1.43(3H,t),2.06(1H,tt),2.18-2.30(1H,m),2.35(3H,d),2.40-2.49(1H,m),2.63-2.67(3H,m),2.67-2.87(4H,m),2.98(3H,d),4.42(2H,q),6.67(1H,d),7.94(1H,dd),8.16(1H,dt),8.76(1H,d)。m/z(ES+)(M+H)+＝328。

制备化合物129，2-甲基-4-[甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]喹啉-6-甲酸

将氢氧化钠(1.924mL,3.85mmol)添加到化合物128(0.066g,0.20mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液，并且在40℃下搅拌过夜。用2M盐酸将反应中和至pH7并且在真空中除去溶剂以提供作为固体的期望的物料(0.061g)，其被使用而不进一步纯化。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d2.09-2.21(1H,m),2.28(1H,m),2.62(6H,d),2.97(3H,s),3.22(4H,m),4.41-4.52(1H,m),6.98(1H,s),7.90(1H,d),8.10(1H,dd),8.65(1H,d),12.27-12.75(1H,bs)。m/z(ES+)(M+H)+＝277。

制备化合物130，4-氯-2-甲基喹啉-6-甲酸盐酸盐

将化合物57(0.500g,2.12mmol)在HCl(37％,9.5mL)中的混合物加热至95℃持续1小时，然后浓缩以提供作为浅紫色固体的标题化合物(519mg,95％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ8.77(d,J＝1.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(s,1H),2.75(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₉NO₂(M+H)⁺计算，222.0322；实测222.0312。

制备化合物131，N-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-羰基氨基)-2-甲基苯基]-2-甲基-4-(三唑并[5,4-b]吡啶-3-基氧基)喹啉-6-甲酰胺

将HATU(1.384g,3.64mmol)添加到化合物130(783mg,3.03mmol)和DIPEA(1.585mL,9.10mmol)在DMF(8mL)中的搅拌的溶液。在2-3分钟之后，形成稠的悬浮液，并且添加化合物2(863mg,3.03mmol)，接着添加DMF(8mL)。所得悬浮液在环境温度下搅拌过夜，然后反应用水(50mL)猝灭并且沉淀物通过过滤收集。固体用水(10mL)洗涤并且在真空下干燥以提供作为棕色固体的粗制的期望的物料(2.14g)，该物料被用于随后的反应，而不进一步纯化。¹HNMR(400MHz,DMSO,20℃)2.25(3H,s),2.55(3H,s),4.21–4.38(4H,m),6.85(1H,s),6.98(1H,d),7.25(1H,d),7.5–7.57(2H,m),7.60(1H,dd),7.73(1H,dd),7.88(1H,d),7.95(1H,s),8.18(1H,d),8.44(1H,dd),8.81–8.89(1H,m),9.10(1H,d),10.09(1H,s),10.42(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝588。

实施例117，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)喹啉-6-甲酰胺

将化合物131(160mg,0.27mmol)和2-吡咯烷-1-基乙胺(0.82mmol)悬浮于DMA(2mL)中并且密封到微波管中。反应在微波反应器中被加热至120℃持续30分钟并且冷却至RT。反应混合物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为固体的期望的物料(9mg,6％)。¹HNMR(700MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.87(s,1H),8.78(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(dd,J＝1.9,8.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.5–7.54(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.28–4.35(m,4H),3.42–3.46(m,3H),2.78(t,J＝6.9Hz,2H),2.55–2.60(m,4H),2.55(s,3H),2.25(s,3H),1.69–1.75(m,4H)。m/z(ES+)(M+H)+＝566。

实施例118-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(2-吗啉代乙基氨基)喹啉-6-甲酰胺

这是如对于实施例117那样、用2-吗啉代乙胺取代2-吡咯烷-1-基乙胺来制备的。¹HNMR(700MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),9.91(s,1H),8.80(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(dd,J＝1.8,8.7Hz,1H),7.91(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(s,1H),4.27–4.35(m,4H),3.6–3.63(m,4H),3.46(t,J＝6.3Hz,2H),2.67(t,J＝6.9Hz,2H),2.52(s,3H),2.49–2.52(m,4H),2.26(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝582。

实施例119，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

这是如对于实施例117那样、用N¹,N¹,N²-三甲基乙烷-1,2-二胺取代2-吡咯烷-1-基乙胺来制备的。¹HNMR(700MHz,DMSO)δ10.04(s,2H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.16(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.52(dd,J＝2.2,8.5Hz,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.28–4.35(m,4H),3.43(t,J＝7.0Hz,2H),3.03(s,4H),2.72(t,J＝6.9Hz,2H),2.60(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,6H)。m/z(ES+)(M+H)+＝554。

实施例120-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

在惰性气氛下将2-(吡咯烷-1-基)乙醇(0.090mL,0.77mmol)添加到氢化钠(60％于矿物油中,30.6mg,0.77mmol)在DMA(2mL)中的搅拌的悬浮液并且所得溶液在环境温度下搅拌持续5分钟。添加化合物131(150mg，0.26mmol)并且混合物在70℃下搅拌持续1小时。反应用水(2mL)猝灭并且混合物通过使用SCX柱的离子交换色谱法纯化，其中期望的产物使用7MNH₃/MeOH从柱中被洗脱。纯的级分被蒸发至干燥以提供棕色的胶质，其通过制备型HPLC进一步纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为白色固体的期望的物料(20mg,14％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.11(s,1H),10.04(s,1H),8.74(d,J＝1.9Hz,1H),8.23(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),7.48–7.57(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.40(t,J＝5.7Hz,2H),4.24–4.36(m,4H),3.01(t,J＝5.7Hz,2H),2.58–2.67(m,7H),2.25(s,3H),1.65–1.76(m,4H)。m/z(ES+)(M+H)+＝567。

制备化合物132，6-氯-N-[5-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-羰基氨基)-2-甲基苯基]吡啶-3-甲酰胺

在惰性气氛下将6-氯烟酰氯(201mg,1.14mmol)添加到在DCM(20mL)中的化合物2(295mg,1.04mmol)和吡啶(0.126mL,1.56mmol)并且所得溶液在环境温度下搅拌持续2小时。反应混合物用水(2x20mL)和碳酸氢钠的饱和溶液(20mL)顺次洗涤，有机层经MgSO₄干燥，过滤并且蒸发。固体用二乙醚磨碎并且过滤以提供作为固体的期望的物料(348mg,79％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d2.21(3H,s),4.31(4H,q),6.98(1H,d),7.24(1H,d),7.42-7.64(3H,m),7.72(1H,d),7.86(1H,d),8.37(1H,dd),8.98(1H,d),10.05(1H,s),10.16(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝424。

制备实施例121，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)烟酰胺

将化合物132(50mg,0.12mmol)、3-(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯胺(36.5mg,0.18mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(4.10mg,0.0071mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.24mg,0.0035mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(17mg,0.18mmol)在甲苯(2mL)和异丙醇(0.5mL)中的混合物用氮气脱气并且在回流下加热持续18小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱法(在EtOAc中0％至30％MeOH/7MNH₃的洗脱梯度)纯化以给出粗制的物料，其通过制备型HPLC进一步纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为米色固体的期望的物料(23mg,33％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.71(s,1H),9.41(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.39–7.65(m,5H),7.14–7.25(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(dd,J＝2.2,2.2,6.9Hz,1H),4.31(m,4H),2.58–2.71(m,4H),2.20(s,3H),2.18(s,3H),1.96(m,2H),1.66(m,2H)。m/z(ES+)(M+H)+＝594。

实施例122，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)烟酰胺

将化合物132(50mg,0.12mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺(27.8mg,0.18mmol)、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(4.10mg,0.0071mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.24mg,0.0035mmol)、2-甲基丙-2-醇酸钠(17mg,0.18mmol)在甲苯(2mL)和异丙醇(0.5mL)中的混合物用氮气脱气并且在回流下加热持续18小时。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(100mL)洗涤，有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为无色胶质的期望的物料(2mg,3％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(s,1H),8.10(d,J＝9.32Hz,2H),7.92(d,J＝6.46Hz,1H),7.75(s,1H),7.69(d,J＝8.28Hz,1H),7.55(s,1H),7.43(d,J＝2.15Hz,1H),7.36(dd,J＝2.20,8.44Hz,1H),7.21(d,J＝8.32Hz,1H),6.94(d,J＝8.41Hz,1H),6.50(d,J＝8.80Hz,1H),4.50–4.13(m,4H),3.59–3.47(m,2H),3.04–2.84(m,6H),2.83–2.64(m,2H),2.55(s,3H),2.31(s,3H),2.00–1.87(m,2H),0.96–0.71(m,2H)。m/z(ES+)(M+H)+＝545。

实施例123，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)烟酰胺

这是如对于实施例122那样、用3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺取代3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺来制备的。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.70(s,1H),9.44(s,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.42–7.6(m,5H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.17–7.23(m,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),4.23–4.42(m,4H),3.44(s,2H),3.28(m,8H),2.21(s,3H),2.16(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝593。

实施例124，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基氨基)烟酰胺

这是如对于实施例122那样、用3-((二甲基氨基)甲基)苯胺取代3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺来制备的。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.70(s,1H),9.43(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.09(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0Hz,1H),7.47–7.64(m,4H),7.18–7.24(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.22–4.38(m,4H),3.0(s,2H),2.33(s,3H),2.23(s,6H)。m/z(ES+)(M+H)+＝538。

实施例125，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-6-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)烟酰胺

这是如对于实施例122那样、用1-(3-氨基苯基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺取代3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-胺来制备的。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.02(s,1H),9.71(s,1H),9.25(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝2.5,8.8Hz,1H),7.83(d,J＝2.3Hz,1H),7.39–7.65(m,5H),7.14–7.25(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.22(dd,J＝2.2,2.2,6.9Hz,1H),4.31(m,4H),3.28(m,6H),2.28-2.40(s,3H),2.20(s,3H),2.18(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝593。

实施例126，N-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺

将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(0.200g,1.23mmol)溶解于DMA(3mL)中并且置于惰性气氛下。添加DIPEA(0.537mL,3.09mmol)和HATU(0.469g,1.23mmol)并且反应搅拌持续15分钟。添加化合物2(0.278g,1.03mmol)并且反应在环境温度下搅拌持续约24小时然后在40℃下过夜。反应被冷却，用水稀释并且过滤固体。将固体溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为固体的期望的物料(0.163g,38％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ11.93(s,1H),10.29(s,1H),10.08(s,1H),8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(t,J＝2.0,2.0Hz,1H),7.71–7.38(m,5H),7.30(t,J＝8.1,8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),4.38–4.25(m,4H)。m/z(ES+)(M+H)+＝415。

制备化合物133，N-(4-氟-3-硝基苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-甲酰胺

将2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(2.77g,15.37mmol)溶解于DMA(25mL)和DIPEA(6.69mL,38.43mmol)中并且在惰性气氛下添加HATU(5.85g,15.37mmol)。反应被允许搅拌持续15分钟，然后添加4-氟-3-硝基苯胺(2.000g,12.81mmol)并且反应在环境温度下搅拌过夜。反应在40℃下被加热持续另外的16小时，然后在真空中浓缩并且添加水。固体通过过滤分离，用水洗涤并且在真空炉中干燥。固体在EtOAc中搅拌持续一小时并且然后过滤。滤液蒸发掉并且固体用DCM磨碎然后过滤。合并收集的固体以提供作为米色固体的期望的物料(3.50g,86％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d4.29-4.36(4H,m),7.02(1H,d),7.50-7.63(3H,m),8.15(1H,ddd),8.69(1H,dd),10.46(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝319。

制备化合物134，N-(3-氨基-4-氟苯基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-甲酰胺

在环境温度下，在氢气气氛下将化合物133(2.96g,9.31mmol)和钯(10％在木炭上,0.495g)在乙醇(25mL)/EtOAc(25mL)/THF(25mL)中的混合物搅拌过夜。反应混合物通过硅藻土过滤并且用THF洗涤硅藻土。合并滤液和洗涤物并且蒸发以提供作为灰白色固体的期望的物料(2.70g,101％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d4.27-4.35(4H,m),5.10(2H,d),6.84(1H,ddd),6.92(1H,dd),6.95-6.98(1H,m),7.26-7.32(1H,m),7.48(2H,dt),9.80(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝289。

实施例127，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺

将1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(0.200g,1.23mmol)溶解于DMA(3mL)中并且置于氮气下。添加DIPEA(0.537mL,3.09mmol)和HATU(0.469g,1.23mmol)并且反应搅拌持续15分钟。添加化合物134(0.296g,1.03mmol)并且反应在环境温度下搅拌持续约24小时然后在40℃下过夜。反应被冷却，用水稀释并且过滤固体。将固体溶解于DMF中并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为固体的期望的物料(0.074g,17％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.00(s,1H),8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.56(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.69–7.57(m,2H),7.57–7.45(m,2H),7.07(d,J＝9.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝3.5Hz,1H),4.23–4.37(m,4H)。(2个可互换的质子未观察到)m/z(ES+)(M+H)+＝433。

实施例128-制备N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

这是如对于实施例127那样、用2-甲基喹啉-6-甲酸取代1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲酸来制备的。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.33(s,1H),10.15(s,1H),8.61(d,J＝1.93Hz,1H),8.41(d,J＝8.52Hz,1H),8.23(dd,J＝2.04,8.77Hz,1H),8.18–8.08(m,1H),8.03(d,J＝8.79Hz,1H),7.73–7.59(m,1H),7.57–7.48(m,3H),7.34–7.19(m,1H),6.99(d,J＝8.38Hz,1H),4.39–4.20(m,4H),2.71(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝458。

制备化合物135，N-[3-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

在环境温度下在氢气气氛下将在乙醇(7mL)中的3-硝基-4-(三氟甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(680mg,2.22mmol)和钯(59.1mg,0.56mmol)搅拌持续16小时。反应混合物通过硅藻土的垫过滤并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的期望的物料，其静置结晶(613mg,100％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.47(9H,s),5.42(2H,s),6.63(1H,d),7.06-7.25(2H,m),9.36(1H,s)。

制备化合物136，N-[3-[(2-甲基喹啉-6-羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将氧氯化磷(0.454mL,4.87mmol)逐滴添加到化合物135(0.612g,2.22mmol)、6-羧基-2-甲基喹啉氯化物(0.495g,2.22mmol)和DIPEA(1.929mL,11.08mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的悬浮液。然后反应混合物被加温至环境温度并且搅拌持续30分钟。经30min小心地添加碳酸氢钠的饱和溶液(50mL)，然后混合物用DCM萃取(2x50mL)。合并的有机物用盐水洗涤，通过相分离筒(phaseseparatingcartridge)，并且在真空中浓缩以给出黄色固体。粗产物通过快速硅胶色谱法(在DCM中0％至4％MeOH的洗脱梯度)纯化，以提供作为白色固体的期望的物料(0.431g,44％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)1.50(9H,s),3.29(3H,s),7.49-7.60(2H,m),7.65-7.78(2H,m),8.04(1H,d),8.20(1H,dt),8.41(1H,d),8.56(1H,d),9.86(1H,s),10.27(1H,s)。

制备化合物137，N-[5-氨基-2-(三氟甲基)苯基]-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将TFA(2.5mL)添加到化合物136(426mg,0.96mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的溶液并且反应在环境温度下搅拌持续1小时。粗产物通过使用SCX柱的离子交换色谱法纯化，并且期望的产物使用7MNH₃/MeOH从柱中被洗脱。纯的级分被蒸发至干燥以提供作为黄色固体的期望的物料(330mg,100％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)2.70(3H,d),5.89(2H,s),6.60(1H,dd),6.68(1H,d),7.38(1H,d),7.44-7.58(1H,m),7.96-8.04(1H,m),8.12-8.22(1H,m),8.39(1H,t),8.53(1H,dd),9.98(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝346.21。

实施例129，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-(三氟甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

在0℃下将氧氯化磷(0.196mL,2.10mmol)逐滴添加到2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(172mg,0.96mmol)、化合物137(330mg,0.96mmol)和DIPEA(0.832mL,4.78mmol)在DCM(5mL)中的搅拌的悬浮液。反应混合物被允许达到环境温度并且搅拌持续4天。经30min小心地添加碳酸氢钠的饱和水溶液(50mL)，然后混合物用DCM萃取(2x50mL)。合并的有机物用盐水洗涤，通过相分离筒(phaseseparatingcartridge)，并且在真空中浓缩以给出黄色固体。粗产物通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为白色固体的期望的物料(26mg,5％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.42(s,1H),10.32(s,1H),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.09–8.01(m,2H),7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(d,J＝8.9Hz,1H),7.64–7.44(m,3H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.39–4.24(m,4H),2.71(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝508.4。

制备化合物138，N-(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯

在空气下，经20分钟时间，在65℃下将在THF(50mL)中的二碳酸二叔丁酯(25.9g,118.90mmol)逐滴添加到在四氢呋喃(70mL)中的4-甲基-3-硝基苯胺(18.09g,118.90mmol)。所得溶液在65℃下搅拌持续16小时。在真空中除去溶剂以给出棕色的油，将该油溶解于200mL20％乙酸乙酯/异己烷中并且添加80g硅胶。混合物搅拌持续15min，然后滤出硅胶并且用500mL20％乙酸乙酯/异己烷洗涤，并且滤液合并并且浓缩。粗产物通过快速硅胶色谱法(在异己烷中0％至20％EtOAc的洗脱梯度)纯化，以提供作为黄色固体的期望的物料(26.7g,89％)。¹HNMR(400MHz,CDCl3,30℃)d1.52(9H,s),2.52(3H,s),6.61(1H,s),7.23(1H,d),7.48(1H,dt),8.03(1H,d)。m/z(ES+)(M-H)-＝251.47。

制备化合物139，N-(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯

在5巴和25℃下，在氢气气氛下将在MeOH(300mL)中的化合物138(30.5g,120.90mmol)和钯碳(5％JM87L型,6.1g)搅拌持续3小时。催化剂通过硅藻土的垫滤出，用甲醇洗涤并且在真空中浓缩滤液以给出橙色的油。粗产物通过快速硅胶色谱法(在DCM中0％至2％MeOH的洗脱梯度)纯化，以提供作为白色固体的期望的物料(22.60g,96％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d1.45(9H,s),1.96(3H,s),6.49(1H,dd),6.74(1H,d),6.82(1H,d),8.85(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝223.5。

制备化合物140，N-[4-甲基-3-[(2-甲基喹啉-6-羰基)氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯

在惰性气氛下在环境温度下将HATU(20.12g,52.91mmol)分批添加到在DMA(197mL)中的化合物139(9.80g,44.09mmol)、2-甲基喹啉-6-甲酸(8.67g,46.29mmol)和DIPEA(23.04mL,132.26mmol)并且所得溶液搅拌过夜。反应混合物被浓缩、用DCM(50mL)稀释，并且用碳酸氢钠的饱和溶液(50mL)、饱和盐水(50mL)和水(50mL)顺次洗涤。有机层经MgSO₄干燥，过滤并且蒸发以提供深色的固体。粗产物通过快速硅胶色谱法(在DCM中0％至5％MeOH的洗脱梯度)纯化，以提供作为灰白色固体的期望的物料(8.25g,48％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,30℃)d1.37(9H,d),2.18(3H,s),2.61-2.85(3H,m),7.14(1H,d),7.23(1H,dd),7.52(1H,d),7.56(1H,d),8.02(1H,d),8.22(1H,dd),8.39(1H,d),8.58(1H,d),9.28(1H,s),10.04(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝392.56。

制备化合物141，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

在环境下将TFA(80mL)添加到在DCM(2mL)中的化合物140(8.25g,21.07mmol)并且反应搅拌持续1小时。粗产物通过使用SCX柱的离子交换色谱法纯化，并且期望的产物使用7MNH₃/MeOH从柱中被洗脱。纯的级分被蒸发至干燥并且残余物在二乙醚中磨碎，过滤并且干燥以提供作为固体的期望的物料(5.42g,88％)。¹HNMR(400MHz,DMSO,21℃)d2.09(3H,s),2.65-2.74(3H,m),4.94(2H,s),6.41(1H,dd),6.64(1H,d),6.91(1H,d),7.51(1H,d),8.00(1H,d),8.21(1H,dd),8.39(1H,d),8.56(1H,d),9.86(1H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝292.51。

实施例130，N-(5-(7-氟-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

在环境温度下将草酰氯(0.065mL,0.76mmol)逐滴添加到在DCM(10mL)中的6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-甲酸(100mg,0.50mmol)和DMF(几滴)持续4小时。蒸发反应混合物以提供作为无色胶质的6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-羰基氯(110mg)，其被使用，而不进一步纯化。将6-氟-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-7-羰基氯(108mg,0.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液逐滴添加到化合物141(146mg,0.50mmol)和吡啶(0.040mL,0.50mmol)在DCM(30mL)中的搅拌的悬浮液并且所得混合物在环境温度下搅拌持续3小时。反应混合物蒸发至干燥并且再溶解于DMSO/MeCN/H₂O(7mL:2mL:1.4mL)的混合物中，并且通过制备型HPLC纯化。含有期望的化合物的级分被蒸发至干燥以提供作为黄色固体的期望的物料(50.0mg,21％)。¹HNMR(DMSO,400MHz)δ10.15(1H,s),10.11(1H,s),8.61(1H,d,J＝1.9Hz),8.41(1H,d,J＝8.4Hz),8.25(1H,dd,J＝8.8,2.0Hz),8.03(1H,d,J＝8.8Hz),7.83(1H,d,J＝2.0Hz),7.47–7.57(2H,m),7.25(1H,d,J＝8.5Hz),7.17(1H,d,J＝7.0Hz),6.92(1H,d,J＝11.0Hz),4.31–4.36(2H,m),4.21–4.3(2H,m),2.72(3H,s),2.25(3H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝472。

实施例131-制备N-(5-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

将HATU(891mg,2.34mmol)添加到在DMA(15mL)中的1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲酸(344mg,2.07mmol)、N-(5-氨基-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺(500mg,1.80mmol)和DIPEA(0.945mL,5.41mmol)，并且该混合物在惰性气氛下在环境温度下搅拌持续3天。反应混合物用EtOAc(300mL)稀释，并且用水洗涤(2x150mL)。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并且蒸发以提供粗产物。粗产物通过快速硅胶色谱法(在异己烷中20％至100％EtOAc洗脱梯度)纯化。纯的级分被蒸发至干燥，在DCM中磨碎并且过滤固体以提供作为白色固体的期望的物料(290mg,38％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ10.16(s,1H),10.07(s,1H),9.03(dd,J＝1.7,4.2Hz,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.49–8.6(m,1H),8.30(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.2(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.5–7.7(m,4H),7.26(d,J＝8.48Hz,1H),7.06(d,J＝8.16Hz,1H),6.14(s,2H),2.26(s,3H)。m/z(ES+)(M+H)+＝426。

制备化合物142，2-氨基-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-甲酸¹⁰

将2-氨基-4-甲氧基-1,3-苯并噻唑-6-甲酸甲酯(2g)添加到溴化氢(48％于乙酸中,50mL)并且混合物搅拌持续1小时。逐滴添加水(～5mL)以确保物料在溶液中并且物料在环境温度下搅拌持续16小时，然后在回流下加热持续5小时。允许混合物冷却并且通过过滤除去固体以给出期望的物料(2.37g)，其被使用，而不进一步纯化。¹HNMR(300MHz,DMSO)δ8.07(1H,s),7.48(1H,s),3.93(3H,s)。

制备化合物143，3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酸酯

将4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酸(0.875g,4.60mmol)和碳酸钾(3.18g,23.01mmol)悬浮于干燥的丙酮(40mL)中并且添加硫酸二甲酯(0.873mL,9.20mmol)。反应在回流下搅拌持续几小时且然后允许冷却，悬浮液过滤并且在真空中浓缩滤液以给出作为固体的期望的产物(0.823g,82％)。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ8.72(1H,d),8.51(1H,s),8.30(1H,dt),7.78(1H,d),3.92(3H,s),3.53(3H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝219。

制备化合物144，3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲酸

将化合物143(0.550g,2.52mmol)和氢氧化锂(0.302g,12.60mmol)溶解于THF(8mL)和水(2.0mL)中然后加热至50℃持续一小时。反应被冷却，添加水并且将pH调节至～3。添加DCM并且所得沉淀物通过过滤除去。有机层经MgSO₄干燥，过滤并且在真空中浓缩以产生作为固体(0.30g,58％)的期望的物料，基于HPLC数据～65％纯度，该物料被用于随后的反应，而不进一步纯化。¹HNMR(400MHz,DMSO)δ12.84–11.95(1H,m),8.71(1H,d),8.50(1H,s),8.28(1H,dt),7.76(1H,dd),3.52(3H,s)。m/z(ES+)(M+H)+＝205。

实施例132，N-(5-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧环庚烯-7-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将HATU(0.082g,0.22mmol)添加到3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧环庚烯-7-甲酸和N,N-二异丙基乙胺(0.075mL,0.43mmol)在干燥的DMF(1.2mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续4min，之后添加化合物141(0.050g,0.17mmol)。反应混合物在rt下搅拌持续23h，用水稀释并且所得沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在DCM中的1％至5％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(55mg,68％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),10.13(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.63(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),4.24-4.18(m,4H),2.71(s,3H),2.24(s,3H),2.15(p,J＝5.6Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，468.1918；实测468.1918。

实施例133，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-乙基苯基)喹啉-6-甲酰胺

将B(Et)₃(60μL,0.18mmol,3.0当量)在干燥的1,4-二噁烷(0.12ml)中的溶液添加到实施例138(30mg,0.060mmol,1.0当量)、Cs₂CO₃(20mg,0.060mmol,1.0当量)和Pd(dppf)Cl₂(0.3mg,0.0004mmol)的混合物。混合物在70℃下在氩气下搅拌持续3h。在冷却至r.t.之后，混合物被滴加到水中并且用DCM萃取。有机相经Na₂SO₄干燥并且浓缩。粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH97:3)纯化以提供标题化合物(8mg)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.19(s,1H),10.09(s,1H),9.04-9.00(m,1H),8.66(s,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.67-7.63(m,2H),7.54(d,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),2.63(q,J＝7.7Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H)。

HRMS：对C₂₇H₂₄N₃O₄(M+H)⁺计算，454.1761；实测454.1755。

制备化合物145，N-(2-甲基-5-硝基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(10.7g,84.3mmol)添加到化合物70(2.26g,7.00mmol)在DCM(12mL)和DMF(0.014mL)中的悬浮液并且反应混合物在rt下搅拌持续3天，浓缩，溶解于DCM(15mL)中并且逐滴添加到2-甲基-5-硝基苯胺(1.07g,7.03mmol)和吡啶(2.3mL)在DCM(10mL)中的溶液。反应混合物在rt下搅拌持续6h，并且然后浓缩。将残余物悬浮于MeOH中，并且固体通过过滤分离。粗制的物料通过使用在DCM中的4％MeOH且然后在DCM中的6％2MNH₃/MeOH的硅胶柱色谱法纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(1.20g,41％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.30(s,1H),8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.43–8.37(m,2H),8.23(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.56(brs,4H),2.43(s,3H),1.72-1.67(m,4H)。HRMS：对C₂₃H₂₅N₄O₄(M+H)⁺计算，421.1870；实测421.1864。

制备化合物146，N-(5-氨基-2-甲基苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

在rt下在氢气气氛下，将化合物145(85mg,2.0mmol)和10％Pd/C(84mg)在EtOAc(12ml)、EtOH(12ml)和DCM(4ml)中的悬浮液搅拌持续3.5h，通过硅藻土垫过滤并且在真空下浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物，其被使用，而没有任何进一步纯化。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.59–7.53(m,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.47(dd,J＝8.1,2.5Hz,1H),4.70(t,J＝5.8Hz,2H),3.67(brs,2H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.76(brs,4H),1.90-1.85(m,4H)。HRMS：对C₂₃H₂₆N₄O₂(M+H)⁺计算，391.2129；实测391.2122。

实施例134，N-(4-甲基-3-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺

向2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酸(0.015g,0.085mmol)和DIEA(0.030mL,0.17mmol)在干燥的DMF(0.4mL)中的溶液添加HATU(0.037g,0.096mmol)并且反应混合物在rt下搅拌持续5min，之后添加化合物146(0.030g,0.077mmol)。反应混合物在rt下搅拌过夜，用水稀释并且所得固体通过过滤分离，用水洗涤并且干燥。粗制的物料通过使用在DCM中的5％至15％MeOH的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(0.013g,30％)。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),10.09(s,1H),8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.90–7.85(m,2H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(t,J＝5.8Hz,2H),4.51–4.47(m,2H),4.34–4.29(m,2H),3.09(brs,2H),2.78(brs,4H),2.25(s,3H),1.77(brs,4H)。HRMS：对C₃₁H₃₂N₅O₅(M+H)⁺计算，554.2398；实测554.2380。

实施例135，N-(4-甲基-3-(2-甲基喹啉-6-酰胺基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二噁烯并[2,3-b]吡啶-7-甲酰胺

这是如对于实施例134那样、用化合物141取代化合物146来制备的。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),10.14(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.59(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),4.52–4.45(m,2H),4.35–4.29(m,2H),2.71(s,3H),2.25(s,3H)。HRMS：对C₃₁H₃₃N₅O₅(M+H)⁺计算，455.1714；实测455.1713。

制备化合物147，2-甲酰基喹啉-6-甲酸乙酯

在氩气下向二氧化硒(359mg,3.23mmol)在1,4-二噁烷(4.5mL)中的搅拌的悬浮液添加2-甲基喹啉-6-甲酸乙酯(633mg,2.94mmol)。反应混合物被加热至80℃并且使其搅拌持续23h。添加另外的二氧化硒(80mg,0.72mmol,0.24当量)并且反应被加热持续3h，反应混合物被允许冷却并且通过硅藻土过滤(用DCM洗脱)。在真空中浓缩滤液以提供作为橙色固体的粗制的标题化合物(674mg,定量的)。此物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.26(d,J＝0.8Hz,1H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.48-8.41(m,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.45(m,4H),1.51-1.46(m,3H)。

制备化合物148，2-(羟基甲基)喹啉-6-甲酸乙酯

在0℃下向化合物147(213mg,0.929mmol)在乙醇(6.5mL)和水(3.25mL)中的搅拌的悬浮液添加硼氢化钠(176mg,4.65mmol)并且使反应在0℃下搅拌持续2.5h。反应混合物用水(30ml)稀释并且用EtOAc萃取(2x30ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩。粗制的物料通过使用在DCM中的5％至40％EtOAc的梯度的biotage色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(132mg,61％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.35(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.27(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),4.98(s,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),4.39(s,1H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₄NO₃(M+H)⁺计算，232.0974；实测232.0972。

制备化合物149，2-(((叔丁基二甲硅烷基)氧基)甲基)喹啉-6-甲酸乙酯

在氩气下向化合物148(75mg,0.324mmol)在无水DCM(3.0mL)中的溶液添加咪唑(33.1mg,0.486mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(56.2mg,0.373mmol)。反应在室温下搅拌持续4天，然后用DCM(10ml)稀释并且用水(1x10ml)、0.25MHCl水溶液(1x10ml)、盐水(1x10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且在真空中干燥以提供作为黄色油的标题化合物(103mg,92％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(dd,J＝8.8,2.1Hz,2H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),1.00(s,9H),0.17(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₇NO₃Si(M+H)⁺计算，347.1859；实测347.1853。

制备化合物150，2-(((叔丁基二甲硅烷基)氧基)甲基)喹啉-6-甲酸

向化合物149(39mg,0.113mmol)在THF(0.9mL)和甲醇(0.3mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.113mL,0.226mmol)。使反应在室温下搅拌持续2天。另外的2MNaOH水溶液(0.113mL,0.226mmol)被添加并且反应被加热至50℃持续5h。另外的2MNaOH水溶液(0.113mL,0.226mmol)被添加并且使反应在室温下搅拌持续18.5h。反应混合物用水(10ml)稀释并且水层通过添加1MHCl水溶液酸化(至～pH3)。水层用EtOAc萃取(2x20ml)并且将合并的有机层干燥(MgSO₄)。LCMS(ESI⁺)：示出2-(羟基甲基)喹啉-6-甲酸(-TBDMS)和标题化合物的2.7:1混合物。此混合物被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₃NO₃Si(M+H)⁺计算，318.1525；实测318.1518。

制备化合物151，2-(((叔丁基二甲硅烷基)氧基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向粗制的化合物150(36mg,0.113mmol,使用的理论收率)在DMF(1.2mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.043mL,0.249mmol)，然后添加HATU(56.1mg,0.147mmol)。反应混合物被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(38.7mg,0.136mmol)。混合物被允许在室温下搅拌持续16h，然后其用水(10ml)稀释并且用EtOAc萃取(2x25ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。粗制的残余物通过使用在DCM中的10％至80％EtOAc的梯度的biotage色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(9.5mg,44％基于在粗制的混合物中的起始物料的百分比)。

制备化合物152，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(羟基甲基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物151(9.5mg,0.016mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌的溶液缓慢添加TBAF(1M于THF中,0.024mL,0.024mmol)。反应混合物被允许搅拌持续3h。反应混合物用水(20ml)稀释并且水层用EtOAc萃取(2x20ml)。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩以提供作为米色固体的粗产物。此物料通过使用20％至33％EtOAc/DCM、然后10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(4.4mg,58％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),10.10(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.54(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.41–4.23(m,10H),2.26(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₄NO₃O₅(M+H)⁺计算，470.1710；实测470.1691。

制备化合物153，8-氟喹啉-6-甲酸丁酯

向6-溴-8-氟喹啉(72mg,0.319mmol)、赫尔曼环钯配合物(Hermann'spalladacycle)(14.9mg,0.016mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(18.5mg,0.064mmol)在丁醇(1.0mL)中的搅拌的悬浮液添加六羰基钼(168mg,0.637mmol)，然后添加在THF中的DBU1.0M(0.96ml,0.956mmol)。反应在微波中被加热至130℃持续1h。反应混合物通过硅藻土过滤然后在真空中浓缩。所得残余物被干燥装载(dry-load)到硅胶上并且通过使用10％至20％EtOAc/石油醚的梯度的柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(60mg,70％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.08(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.33(dt,J＝8.4,1.5Hz,1H),8.01(dd,J＝10.9,1.7Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.42(t,J＝6.6Hz,2H),1.91–1.75(m,2H),1.53(dq,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₅FNO₂(M+H)⁺计算，248.1081；实测248.1080。

制备化合物154，8-氟喹啉-6-甲酸

向化合物153(53mg,0.214mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.536mL,1.072mmol)并且使反应混合物搅拌持续16h。反应混合物用水(20ml)稀释并且使用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)。水层用DCM萃取(3x15ml)并且合并的有机层用(Na₂SO₄)干燥，然后在真空中浓缩以提供作为橙色固体的标题化合物(34mg,83％)。此物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.96(dd,J＝4.2,1.5Hz,1H),8.38(s,3H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝10.9,1.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,4.3Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₇FNO₂(M+H)⁺计算，192.0461；实测192.0462。

实施例136，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-8-氟喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物154(30mg,0.157mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.087mL,0.502mmol)，然后添加HATU(78mg,0.204mmol)。反应混合物被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(53.5mg,0.188mmol)。反应混合物被允许在室温下搅拌持续16h。反应混合物用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩。所得残余物通过使用5％至25％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法纯化以提供灰白色固体(25mg)。然而，此物料需要进一步纯化。因此，15mg的此物料通过用MeOH、然后在MeOH中的5％接着10％2MNH₃/MeOH洗脱的SCX色谱法纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(10.8mg,15％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),10.09(s,1H),9.08(dd,J＝4.2,1.6Hz,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.55(d,J＝1.4Hz,1H),8.11(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.57–7.46(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.33-4.29(m,4H),2.69(s,2H),2.24(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₁FN₃O₂(M+H)⁺计算，458.1511；实测458.1505。

制备化合物155，6-溴喹啉-2-甲醛

在氩气下向二氧化硒(412mg,3.71mmol)在1,4-二噁烷(5.5mL)中的搅拌的悬浮液添加6-溴-2-甲基喹啉(750mg,3.38mmol)。反应被加热至80℃并且使其搅拌持续23h。然后反应混合物通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。所得残余物通过使用5％至15％EtOAc/石油醚的梯度的柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(551mg,69％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ10.22(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝9.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.1Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₇⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，235.9711；实测235.9704。

制备化合物156，(6-溴喹啉-2-基)甲醇

在0℃下向化合物155(1.36g,5.76mmol)在乙醇(41mL)和水(20.5mL)的搅拌的悬浮液添加硼氢化钠(1.090g,28.8mmol)并且使反应在0℃下搅拌持续18h。在真空中除去溶剂并且所得残余物用水(30ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题产物(1.27g,93％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,1H),6.99(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(s,0.5H,OH),4.07(s,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₉⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，237.9868；实测237.9865。

制备化合物157，6-溴-2-(甲氧基甲基)喹啉

在氩气下在0℃下向氢化钠(101mg,2.52mmol)在DMF(20mL)中的搅拌的悬浮液缓慢地分批添加化合物156(500mg,2.100mmol)。反应混合物被允许在0℃下搅拌持续0.5h，之后添加碘甲烷(0.314mL,5.04mmol)。反应被允许逐渐加温至室温并且被允许搅拌持续19h。然后反应混合物被倾倒至水(100mL)中并且用EtOAc萃取(3x75ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(75ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩(通过与庚烷的共蒸发除去最后的痕量的DMF)以提供黄色固体。粗制的物料通过使用5％至80％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(451mg,85％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.76(s,2H),3.54(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₁⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，252.0024；实测252.0016。

制备化合物158，2-(三甲硅烷基)乙基2-(甲氧基甲基)喹啉-6-甲酸酯

向化合物157(173mg,0.686mmol)、赫尔曼环钯配合物(32.2mg,0.034mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(39.8mg,0.137mmol)在2-(三甲硅烷基)-乙醇(3.0mL)中的搅拌的悬浮液添加六羰基钼(362mg,1.372mmol)，然后添加DBU(1.0M于THF中,2.06ml,2.06mmol)。反应混合物在微波中被加热至130℃持续1h。反应混合物通过硅藻土过滤然后在真空中浓缩。所得残余物被干燥-装载到硅胶上并且通过使用10％至20％EtOAc/石油醚的梯度的柱色谱法纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(60mg,70％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.59(d,J＝1.8Hz,1H),8.35–8.27(m,2H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),4.81(s,2H),4.64–4.36(m,2H),3.55(s,3H),1.59(s,0H),1.27–1.11(m,2H),0.13(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₄NO₃Si(M+H)⁺计算，318.1520；实测318.1530。

制备化合物159，2-(甲氧基甲基)喹啉-6-甲酸

在氩气下在室温下，向化合物158(213mg,0.671mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌的溶液缓慢添加TBAF1.0M于THF中(1.006mL,1.006mmol)，反应混合物被允许搅拌持续5h。添加水(10ml)并且浓缩反应混合物以除去THF。然后水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为浅黄色固体的粗产物。此物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。

实施例137，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(甲氧基甲基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下向粗制的化合物159(148mg,0.477mmol)和DIEA(0.249mL,1.431mmol)在DMF(4mL)中的搅拌的溶液添加HATU(218mg,0.572mmol)。反应被允许搅拌持续3min，之后添加化合物2(129mg,0.453mmol)。反应混合物被允许在室温下搅拌持续16h。反应用水稀释，所得沉淀物通过过滤分离并且用水洗涤。获得的浅绿色沉淀物通过使用12％至100％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法纯化以提供作为米色固体的标题化合物(114mg,49％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),10.08(s,1H),8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.55(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.37–4.19(m,4H),3.43(s,3H),2.25(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆NO₅(M+H)⁺计算，484.1867；实测484.1861。

制备化合物160，N-(4-溴-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

将草酰氯(0.282mL,3.33mmol)逐滴添加到1,4-苯并二噁烷-6-甲酸(500mg,2.78mmol)和DMF(5.37μL,0.069mmol)在干燥的DCM(7mL)中的溶液。反应被允许在室温下搅拌持续2h，之后浓缩反应混合物，添加无水DCM(7mL)并且再次浓缩。将所得残余物再溶解于无水DCM(3mL+3mL+1mL)中并且逐滴添加到4-溴-3-硝基苯胺(602mg,2.78mmol)和吡啶(0.449mL,5.55mmol)在干燥的DCM(7mL)中的溶液。使反应在室温下搅拌持续18h。反应混合物被浓缩并且所得固体悬浮于MeOH中，用水稀释并且然后通过过滤分离。固体用水洗涤以提供作为浅黄色固体的标题化合物(1.01g,96％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.55(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.40–4.19(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₂⁷⁹BrN₂O₅(M+H)⁺计算，378.9930；实测378.9920。

制备化合物161，N-(3-氨基-4-溴苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

向化合物160(750mg,1.978mmol)在乙醇(12mL)和水(4.0mL)中的搅拌的溶液添加铁粉(773mg,13.85mmol)，然后添加氯化铵(741mg,13.85mmol)。反应混合物被加热至回流持续23h，然后通过硅藻土过滤(用EtOH/EtOAc洗脱)并且在真空中除去溶剂。所得残余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。有机层用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)、水(50mL)、盐水(30mL)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩以提供作为灰褐色固体的粗产物(575mg,83％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.55–7.43(m,2H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.30(s,2H),4.30(td,J＝5.2,3.7Hz,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₄⁷⁹BrN₂O₃(M+H)⁺计算，349.0188；实测349.0187。

实施例138，N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(0.116mL,1.375mmol)逐滴添加到6-喹啉甲酸(198mg,1.146mmol)和DMF(2.217μL,0.029mmol)在干燥的DCM(7mL)中的悬浮液。将无水二噁烷(3mL)添加到反应以力图完全溶解所有试剂，然而这不是完全成功的。反应混合物在室温下搅拌持续2h。将吡啶(0.278mL,3.44mmol)添加到反应，然后添加在无水二噁烷(7ml)中的化合物161(400mg,1.146mmol)。添加DMF(3ml)以便溶解形成的固体。使反应搅拌持续48h，然后在真空中浓缩以除去溶剂。所得残余物用水稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)。观察到固体沉淀物在水层中形成。通过添加饱和NaHCO₃水溶液确保水层是碱性并且收集灰褐色沉淀物。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)以提供作为棕色油的粗产物。LCMS示出，沉淀物和油两者都含有产物，因此这两者被合并并且通过使用0％至10％MeOH/DCM的梯度的biotage色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(236mg,41％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),10.27(s,1H),9.03(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(dd,J＝8.2,1.3Hz,2H),8.30(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.70–7.69(m,2H),7.66(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.39–4.21(m,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₅H₁₉⁷⁹BrN₃O₄(M+H)⁺计算，504.0559；实测504.0554。

实施例139，N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下将草酰氯(0.029mL,0.344mmol)逐滴添加到化合物70(118mg,0.315mmol)和DMF(0.554μL,7.16μmol)在干燥的DCM(3mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌持续2.5h。然后添加化合物161(100mg,0.286mmol)，接着添加吡啶(0.046mL,0.573mmol)。反应混合物不是非常均一的，因此添加无水二噁烷(2mL)，然后添加无水DMF(2mL)。反应被允许在室温下搅拌持续18h。将反应混合物倾倒至水中并且水层用EtOAc洗涤(1x20ml)。用饱和NaHCO₃水溶液使水层成为碱性(至～pH8/9)并且然后用EtOAc萃取(3x15ml)，合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用1％至10％MeOH/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化提供了作为灰褐色固体的标题化合物(44mg,25％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),10.22(s,1H)8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.9Hz,1H),8.23(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.69-7.67(m,2H),7.59–7.47(m,4H),7.13(d,J＝8.8Hz,3H),7.00(d,J＝8.4Hz,3H),4.62-4.56(brm,2H),4.35-4.25(m,4H),3.05-2.85(brm,2H),2.80-2.50(brm,4H),1.80-1.65(brm,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₀⁷⁹BrN₄O₅(M+H)⁺计算，617.1394；实测617.1399。

实施例140，N-(2-氰基-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

向实施例138(150mg,0.297mmol)在无水NMP(2mL)中的溶液添加氰化铜(I)(53.1mg,0.593mmol)并且反应混合物在微波中被加热至140℃持续2h。

粗制的反应混合物被过滤，用EtOAc洗脱。在真空中除去EtOAc并且将所得残余物倾倒至水中。形成绿色沉淀物。此沉淀物通过过滤收集并且用水洗涤。该沉淀物的一半被获取并且通过制备型HPLC纯化以提供作为灰褐色固体的产物(4mg,3％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),10.53(s,1H),9.13(brs,1H),8.72(s,1H),8.58(d,J＝8.2Hz,1H),8.30(d,J＝6.4Hz,2H),8.20(s,2H),7.84(q,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.59–7.48(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.42–4.22(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₁₉N₄O₄(M+H)⁺计算，451.1401；实测451.1397。

制备化合物162，5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲酸

向3-喹啉甲酸(500mg,2.89mmol)在三氟乙酸(5.80mL)中的搅拌的溶液添加亚当催化剂(Adam'scatalyst)(58mg,0.255mmol)。反应混合物用氢气(3x真空/氢气循环)吹扫并且使其搅拌持续24h。添加另外的亚当催化剂(58mg,0.255mmol)并且允许反应搅拌持续22.5h。反应混合物通过硅藻土过滤并且硅藻土垫用DCM洗涤。在真空中除去有机溶剂以提供深黄色的油。该油用二乙醚磨碎以提供沉淀物，该沉淀物通过过滤收集并且在真空下干燥以提供作为灰白色固体的标题化合物(323mg,63％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝1.9Hz,2H),8.13(s,1H),2.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(t,J＝6.2Hz,2H),1.88–1.82(m,2H),1.81–1.70(m,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₀H₁₂NO₂(M+H)⁺计算，178.0868；实测178.0874。

实施例141，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物162(37.4mg,0.211mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.098mL,0.563mmol)，然后添加HATU(87mg,0.229mmol)。反应混合物被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(50mg,0.176mmol)。允许反应混合物搅拌持续16.5h。反应用水稀释并且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空下干燥以提供作为灰褐色固体的粗产物。通过使用20％EtOAc/DCM、5％MeOH/DCM、然后10％MeOH/DCM+2％2MNH₃于MeOH中的柱色谱法的纯化，提供作为黄色的类似玻璃的物质的标题化合物(64mg,82％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.99(s,1H),8.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.81(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.55–7.46(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.36–4.20(m,4H),2.90–2.87(m,2H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.19(s,3H),1.85–1.82(m,2H),1.82–1.74(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，444.1918；实测444.1907。

制备化合物163，1-(6-溴喹啉-2-基)乙醇

在0℃下，向化合物155(200mg,0.847mmol)在干燥的THF(2.5mL)中的搅拌的悬浮液逐滴添加甲基溴化镁(3.0M于二乙醚中,0.367mL,1.101mmol)。允许反应经1.5h逐渐加温至室温。反应在饱和NH₄Cl水溶液(30ml)和EtOAc(30ml)之间分配。水层用另外的部分的EtOAc(30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩。通过使用6％至80％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为棕色油的标题化合物(148mg,69％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),5.12–4.97(m,1H),4.92–4.75(brs,1H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₁⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，252.0015；实测252.0019。

制备化合物164，6-溴-2-(1-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉

向化合物163(64mg,0.254mmol)在无水DCM(3.0mL)中的溶液添加咪唑(25.9mg,0.381mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(44.0mg,0.292mmol)。允许反应混合物在室温下搅拌持续19.5h。反应还没有达到完全。经48h时间添加(x3)另外的部分的咪唑(25.9mg,0.381mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(44.0mg,0.292mmol)并且最终反应被加温至35℃以力图将反应驱动至完全。反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(1x10mL)、0.25MHCl(1x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并且在真空中浓缩。通过柱色谱法(5％EtOAc/石油醚)的纯化给出作为浅黄色油的标题化合物(64mg,69％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.10(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.80–7.74(m,3H),5.12(q,J＝6.5Hz,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(s,9H),0.12(s,3H),0.02(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₅⁷⁹BrNOSi(M+H)⁺计算，366.0889；实测366.0885。

制备化合物165，2-(1-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-6-甲酸

在-78℃下，向化合物164(62mg,0.169mmol)在干燥的THF(1.5mL)中的搅拌的溶液逐滴添加新滴定的n-BuLi(0.168mL,0.372mmol)。反应被允许在-78℃下搅拌持续40min，之后添加固体CO₂。反应在-78℃下被搅拌持续另外的30min，之后允许其经17h加温至室温。反应混合物用水(10ml)稀释。水层用一部分的DCM(15ml)洗涤(产生乳液，其逐渐分离)。然后水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH2/3)并且用DCM萃取(3x15ml)。合并的有机层被干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的粗产物(29mg,57％)。此物料被用于下一个反应中，而不进一步纯化。

制备化合物166，2-(1-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物165(28mg,0.084mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.032mL,0.186mmol)，然后添加HATU(41.8mg,0.110mmol)。反应被允许搅拌持续5min然后添加化合物2(28.8mg,0.101mmol)，并且反应被允许搅拌持续16.5h。反应混合物用水(15ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。其余的痕量的DMF通过与庚烷共蒸发被除去以提供作为棕色油的粗产物。通过使用10％至100％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为白色固体的标题化合物(14mg,28％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.42(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.18–8.15(m,3H),7.90(brs,1H),7.87(brs,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(q,J＝6.5Hz,1H),4.40–4.23(m,4H),2.38(s,3H),1.60(s,3H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(s,9H),0.15(s,3H),0.05(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₄H₃₆N₃O₅Si(M+H)⁺计算，598.2732；实测598.2724。

实施例142，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1-羟基乙基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物166(14mg,0.023mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌的溶液缓慢添加TBAF(1M于THF中,0.035mL,0.035mmol)。反应混合物被允许搅拌持续3h。反应用水(20ml)稀释并且水层用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用100％DCM然后2.5％至5％MeOH于DCM中的梯度的柱色谱法的纯化，提供作为黄色固体的标题化合物(9.3mg,82％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.43(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H),8.21–8.16(m,3H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(d,J＝6.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.37–4.27(m,4H),2.37(s,3H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆N₃O₅(M+H)⁺计算，484.1867；实测484.1853。

制备化合物167，1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯

两颈250mL圆底烧瓶装载有6-喹啉甲酸甲酯(0.500g,2.67mmol)和Pt₂O(0.030g,0.13mmol)，抽空并且用氩气回填。添加TFA(9mL)并且抽空烧瓶并且用氢气回填，然后密封并且加热至60℃持续5h，冷却至室温，用饱和NaHCO₃水溶液小心地猝灭同时在水浴中冷却烧瓶。混合物用DCM萃取(3x)，并且有机相被干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩。粗制的物料通过使用在石油醚中的14％至20％EtOAc的梯度的硅胶柱色谱法纯化以提供作为白色固体的标题化合物(232mg,45％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.66–7.62(m,2H),6.39(d,J＝8.9Hz,1H),4.29(brs,1H),3.83(s,3H),3.38–3.33(m,2H),2.77(t,J＝6.3Hz,2H),1.97–1.89(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₄NO₂(M+H)⁺计算，192.1019；实测192.1027。

制备化合物168，1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯

在氩气下在0℃下，向NaH(31.8mg,0.795mmol)在无水DMF(4mL)中的搅拌的悬浮液分批添加化合物167(76mg,0.397mmol)。反应被允许在0℃下搅拌持续0.5h并且然后被允许加温至室温持续0.5h。将烧瓶冷却至0℃并且添加碘甲烷(0.037mL,0.596mmol)。允许反应加温至室温并且使其搅拌19.5h。反应混合物被倾倒至水(50ml)中并且用EtOAc萃取(2x25ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用1％至10％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为浅粉色固体的标题化合物(54mg,66％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.68(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.37–3.33(m,2H),2.97(s,3H),2.75(t,J＝6.3Hz,2H),2.01–1.91(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₆NO₂(M+H)⁺计算，206.1176；实测206.1186。

制备化合物169，1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸

向化合物168(41mg,0.200mmol)在THF(1.8mL)和MeOH(0.6mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.200mL,0.400mmol)。使反应搅拌持续20h。添加另外的2MNaOH水溶液(0.400mL,0.800mmol)并且允许反应搅拌持续6h，然后加热至50℃并且使其搅拌持续21h。在真空中除去溶剂。所得残余物被吸收在水(25ml)中并且使用1MHCl水溶液酸化(至～pH4)。水层用EtOAc萃取(2x20mL)。有机层用1MNaOH水溶液洗涤(2x20ml)并且用水(10ml)洗涤一次。合并的水层被酸化(至～pH2/3)并且用EtOAc萃取(2x20ml)并且合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)以提供作为灰白色固体的标题化合物(37mg,97％)。此物料被使用，而不进一步纯化。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4/CDCl₃,1.5:1)δ7.70(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),3.39–3.33(m,2H),2.97(s,2H),2.76(t,J＝6.3Hz,2H),2.03–1.89(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₁H₁₄NO₂(M+H)⁺计算，192.1025；实测192.1019。

实施例143，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物169(34mg,0.178mmol)在DMF(1.4mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.108mL,0.622mmol)，然后添加HATU(73.2mg,0.193mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(42.1mg,0.148mmol)。反应被允许搅拌持续18h。添加另外的HATU(73.2mg,0.193mmol)和DIEA(0.108mL,0.622mmol)并且使其搅拌持续另外的28.5h。反应被倾倒至水(50ml)中并且用EtOAc萃取(3x20ml)-添加盐水至澄清。有机层用另外的部分的盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供深粉色的半固体。通过使用在DCM中的5％至40％EtOAc的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为灰白色固体的标题化合物(6mg,9％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.42(s,1H),7.77(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.59–7.47(m,4H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),4.36–4.23(m,4H),3.32–3.25(m,2H),2.92(s,3H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.16(s,3H),1.95–1.85(m,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₇N₃O₄(M+H)⁺计算，458.2080；实测458.2069。

制备化合物170，2-(6-溴喹啉-2-基)乙基4-甲基苯磺酸酯

在氩气下在0℃下，向化合物6(400mg,1.587mmol)和DABCO(356mg,3.17mmol)在DCM(2.0mL)中的搅拌的溶液添加甲苯磺酰氯(454mg,2.380mmol)。允许反应加温至RT并且使其搅拌持续18.5h，然后在真空中浓缩。所得残余物在EtOAc(25ml)和5％NaHCO₃水溶液(30ml)之间分配。水层用另外的部分的EtOAc(25ml)萃取。合并的有机层用水(25ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩以提供作为黄色固体的粗产物。将此固体悬浮于少量的EtOAc(3ml)中然后添加庚烷(15ml)并且磨碎固体持续2h。使反应混合物静置于冷藏箱中过夜。

沉淀的物料通过过滤分离，用庚烷洗涤并且在真空下干燥以提供作为灰白色固体的产物(363mg,56％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.98–7.94(m,2H),7.75–7.73(m,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),4.58(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(t,J＝6.4Hz,2H),2.36(s,3H)。

制备化合物171，4-(2-(6-溴喹啉-2-基)乙基)吗啉

向化合物170(100mg,0.246mmol)在无水乙腈(2.5mL)中的搅拌的溶液添加K₂CO₃(112mg,0.812mmol)，随后添加吗啉(0.033mL,0.369mmol)。反应被加热至60℃并且被允许搅拌持续14h。反应在真空中浓缩，然后在EtOAc(25ml)和5％NaHCO₃水溶液(25ml)之间分配。有机层用盐水(25ml)洗涤。然而，存在顾虑，即一些产物已经进入水层中。因此，确保水层通过添加另外的NaHCO₃水溶液而是碱性的。此层用EtOAc(25ml)再萃取并且将固体NaCl添加到水层，然后用EtOAc(25ml)再萃取。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用在MeOH/EtOAc中的1％至5％2MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化提供作为灰白色固体的标题化合物(40mg,51％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),3.81–3.65(m,4H),3.24–3.09(m,2H),2.95–2.78(m,2H),2.64–2.48(m,4H)。

实施例144，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在-78℃下，将正丁基锂(2.01M于己烷中,0.139mL,0.280mmol)逐滴添加到化合物171(75mg,0.233mmol)在干燥的THF(2.0mL)中的溶液。

反应被允许在-78℃下搅拌持续0.5h，然后添加CO₂的固体团块。允许反应在过夜搅拌下逐渐加温至室温，此时之后，反应混合物用MeOH猝灭并且在真空中除去溶剂以提供中间体2-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酸。将HATU(116mg,0.304mmol)添加到粗制的2-(2-吗啉代乙基)喹啉-6-甲酸(67mg,0.234mmol)和DIEA(0.090mL,0.515mmol)在干燥的DMF(2.0mL)中的溶液。反应被搅拌持续5min，然后添加化合物2(73.2mg,0.257mmol)，并且反应被允许在室温下搅拌持续17h。反应混合物被倾倒至水(30ml)中并且用EtOAc萃取(2x30ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。使用用MeOH然后在MeOH/MeOH中的10％2MNH₃洗脱的SCX柱进行初始的纯化。此物料通过使用在DCM中的0％至2％MeOH的梯度的biotage色谱法进一步纯化以提供作为黄色半固体的标题化合物(12mg,9.5％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),10.07(s,1H),8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.4Hz,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.90–7.83(m,1H),7.62–7.50(m,4H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.26(m,4H),3.62–3.51(m,1H),3.16–3.10(m,2H),2.86–2.76(m,2H),2.49-2.44(m,4H),2.24(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₃₃N₄O₅(M+H)⁺计算，553.2451；实测553.2444。

制备化合物172，2-(羟基甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

在0℃下向化合物13(256mg,1.190mmol)在乙醇(8mL)和水(4mL)中的搅拌的悬浮液添加硼氢化钠(225mg,5.95mmol)并且使反应在0℃下搅拌持续40min。反应用水(30ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(248mg,96％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.35(brs,1H,OH),4.02(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₃NO₄(M+H)⁺计算，218.0817；实测218.0823。

制备化合物173，2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

在氩气下在0℃下，向化合物172(145mg,0.668mmol)和DMAP(8.15mg,0.067mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液添加三乙胺(0.279mL,2.003mmol)，然后添加甲烷磺酸酐(174mg,1.001mmol)。允许反应在0℃下搅拌持续2h，反应用DCM(20ml)稀释并且用饱和NH₄Cl(水溶液)(2x10ml)、饱和NaHCO₃水溶液(1x10ml)、水(1x10ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)以提供作为米色固体的标题化合物(169mg,86％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.64(d,J＝1.8Hz,1H),8.39–8.32(m,2H),8.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),5.54(s,2H),4.02(s,3H),3.17(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₄NO₅S(M+H)⁺计算，296.0586；实测296.0589。

制备化合物174，2-(异丙氧基甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

将化合物173(40mg,0.135mmol)溶解于异丙醇(3mL)中并且在密封管中加热至80℃持续15h。反应用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色/棕色油的粗产物。通过使用在DCM中的5％至40％EtOAc的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为黄色固体的标题化合物(25mg,80％纯度,60％收率)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝1.9Hz,1H),8.32-8.26(m,2H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.01(s,3H),3.87–3.73(m,1H),1.30(d,J＝6.1Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈NO₃(M+H)⁺计算，260.1287；实测260.1285。

制备化合物175，2-(异丙氧基甲基)喹啉-6-甲酸

向化合物174(25mg,0.096mmol)在THF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.096mL,0.193mmol)。允许反应在室温下搅拌持续18h。另外的2MNaOH水溶液(0.096mL,0.193mmol)被添加并且反应加热至50℃持续48h。最后，将LiOH(11.55mg,0.482mmol)添加到反应混合物并且允许反应在室温下搅拌持续2.5h。将反应混合物倾倒至水(20ml)中。水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)并且用EtOAc萃取(3x15ml)。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为深黄色固体的粗制的标题化合物。此物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。

实施例145，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(异丙氧基甲基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物175(24mg,0.098mmol)在DMF(1.2mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.037mL,0.215mmol)，然后添加HATU(48.4mg,0.127mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(33.4mg,0.117mmol)。反应被允许搅拌持续21h，然后用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x10ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色胶质的粗产物。通过使用在DCM中的30％至50％EtOAc的梯度的biotage色谱法的纯化(有必要进行两次biotage纯化以提供足够纯的物料)提供作为桃红色固体的标题化合物(10mg,20％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.5Hz,1H),8.32(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.56(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.52–7.45(m,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.84(s,2H),4.38–4.24(m,4H),3.86(hept,J＝6.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.31(d,J＝6.1Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₀H₂₉N₃O₅(M+H)⁺计算，512.2180；实测512.2174。

制备化合物176，2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

将化合物173(50mg)溶解在四氢糠醇(tetrahydrofufurylalcohol)(3mL)中并且加热至80℃持续3天。反应用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)以提供作为黄色/棕色油的粗产物。通过用MeOH且然后是MeOH+在MeOH中的2MNH₃洗脱的SCX色谱法进行初始的纯化。所得残余物通过使用在DCM中的8％至100％EtOAc的梯度的biotage色谱法进一步纯化以提供作为黄色/棕色固体的标题化合物(14mg,27％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.34–8.26(m,2H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.93(d,J＝14.0Hz,1H),4.89(d,J＝14.0Hz,1H),4.19(qd,J＝7.0,4.0Hz,1H),4.01(s,3H),3.97-3.91(m,1H),3.88–3.78(m,1H),3.71–3.57(m,2H),2.07–1.85(m,3H),1.75–1.63(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₀NO₄(M+H)⁺计算，302.1392；实测302.1387。

实施例146，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

向化合物176(14mg,0.046mmol)在THF(0.3mL)和甲醇(0.1mL)中的搅拌的溶液添加LiOH(11.13mg,0.465mmol)在水(0.1mL)中的溶液。允许反应在室温下搅拌持续4h。反应用水(20ml)稀释并且使水层通过添加1MHCl水溶液成为酸性(至～pH3)。水层用EtOAc萃取(3x10ml)。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为棕色油的2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)喹啉-6-甲酸。在氩气下在室温下，向2-(((四氢呋喃-2-基)甲氧基)甲基)喹啉-6-甲酸(14mg,0.049mmol)在DMF(0.75mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.019mL,0.107mmol)，然后添加HATU(24.09mg,0.063mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(16.62mg,0.058mmol)。反应被允许搅拌持续21h，然后用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x10ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色/橙色胶质的粗产物。通过使用在DCM中的25％至75％EtOAc的梯度的柱色谱法的纯化提供作为黄色固体的标题化合物(10.5mg,39％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝8.5Hz,1H),8.31(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.86–7.75(m,2H),7.54(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.52–7.43(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.36–4.28(m,4H),4.21(qd,J＝7.0,3.7Hz,1H),3.96–3.88(m,1H),3.87–3.78(m,1H),3.73–3.60(m,2H),3.33(dt,J＝3.3,1.4Hz,2H),2.35(s,3H),2.11–1.88(m,3H),1.78-1.70(m,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₃₂N₃O₆(M+H)⁺计算，554.2286；实测554.2279。

制备化合物177，2-((2-羟基乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

将化合物173(200mg,0.677mmol)在乙二醇(4.5mL,82mmol)中的溶液加温至80℃持续24h。允许反应冷却至室温然后用水(40ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩以提供作为棕色油的粗产物(123mg)。通过使用在DCM中的8％至100％EtOAc的梯度的柱色谱法的纯化提供作为灰褐色固体的标题化合物(72mg,41％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,4H),7.59(d,J＝8.5Hz,4H),4.94(s,2H),4.02(s,3H),3.90–3.86(m,2H),3.85–3.82(m,2H),3.54(brs,1H,OH)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₆NO₄(M+H)⁺计算，262.1079；实测262.1074。

制备化合物178，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

在氩气下在0℃下，向化合物177(68mg,0.260mmol)在DCM(2.5mL)中的搅拌的溶液添加DMAP(3.18mg,0.026mmol)，然后添加三乙胺(0.109mL,0.781mmol)和甲烷磺酸酐(68.0mg,0.390mmol)。使反应在0℃下搅拌持续3h。反应用DCM(20ml)稀释并且用饱和NH₄Cl(水溶液)(2x10mL)、NaHCO₃水溶液(1x10mL)、水(1x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩以提供作为棕色油的2-((2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯。在氩气下在0℃下，向2-((2-((甲基磺酰基)氧基)乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯(88mg,0.259mmol)在干燥的DCM(2.5mL)中的搅拌的溶液添加吡咯烷(0.216mL,2.59mmol)。然后反应被允许逐渐加温至室温并且被允许搅拌持续22h。反应用饱和NaHCO₃水溶液(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩以提供作为绿色油的粗产物。通过采用KP-NH柱并且使用在环己烷中的8％至100％EtOAc的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为蜡状的黄色/棕色固体的标题化合物(41mg,50％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.35–8.25(m,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),4.89(s,2H),4.02(s,3H),3.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.81(t,J＝5.9Hz,2H),2.64–2.57(m,4H),1.84–1.78(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₃N₂O₃(M+H)⁺计算，315.1709；实测315.1702。

制备化合物179，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酸

向化合物178(36mg,0.115mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.286mL,0.573mmol)并且使反应在室温下搅拌持续19h。另外的2MNaOH水溶液(0.286mL,0.573mmol)被添加并且反应被加热至50℃持续4h。反应混合物用水(20ml)稀释并且用1M马来酸水溶液酸化(至～pH3)。水层用EtOAc洗涤两次(2x15mL)并且在真空中浓缩以提供作为浅棕色固体的粗产物。通过用在MeOH中的0％至10％2MNH₃/MeOH的梯度洗脱的SCX色谱法对此物料的纯化给出作为棕色油的标题化合物(27mg,79％)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₇H₂₁N₂O₃(M+H)⁺计算，301.1552；实测301.1548。

实施例147，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物179(27mg,0.090mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.050mL,0.288mmol)，然后添加HATU(44.4mg,0.117mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(30.7mg,0.108mmol)。反应被允许搅拌持续15h，然后反应用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。一些固体围绕分液瓶的侧面沉积-将这些固体溶解于少量MeOH中并且添加到有机层。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过初始使用50％EtOAc/DCM、然后使用2％至10％MeOH/DCM+在MeOH中的1％2MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化提供浅灰色固体，其遗憾地通过¹HNMR不够纯。通过SCX色谱法进一步纯化此物料的尝试失败了。最终，该物料通过制备型TLC(用2x10％MeOH/DCM洗脱)纯化以提供作为灰白色固体的标题化合物(3.2mg,6％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.66–8.61(m,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.88–7.78(m,2H),7.55(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.42–4.23(m,4H),3.88(t,J＝5.5Hz,2H),3.14–3.08(m,2H),3.01–2.92(m,4H),2.36(s,3H),1.98–1.93(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₃H₃₄N₄O₅(M+H)⁺计算，567.2602；实测567.2594。

制备化合物180，5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-3-甲酸乙酯

将5-氯喹啉-3-甲酸乙酯(50mg,0.212mmol)、BrettPhos(22.8mg,0.042mmol)、Pd(OAc)₂(4.7mg,0.021mmol)、K₂CO₃(58.6mg,0.424mmol)和1-(2-氨基乙基)-吡咯烷(0.022mL,0.170mmol)在无水叔丁醇(2.0mL)中合并，通过3x真空/氩气循环脱气并且加热至80℃持续18h。在真空中除去溶剂并且使所得残余物在水(25ml)和EtOAc(25ml)之间分配。水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH4.0)。分开水层和有机层并且水层用另外的部分的EtOAc(25ml)洗涤。然后水层在真空中浓缩以提供作为红色固体的粗产物。通过用KP-NH柱、使用0％至60％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为黄色油的标题化合物(20mg,30％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.95(dd,J＝1.9,0.7Hz,1H),7.67(t,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(d,J＝7.7Hz,1H),5.50(brs,1H,NH),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.43–3.27(m,2H),3.02–2.82(m,2H),2.70–2.50(m,4H),1.91–1.78(m,4H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₃N₃O₂(M+H)⁺计算，314.1869；实测314.1847。

实施例148，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-3-甲酰胺

向化合物180(20mg,0.064mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.22mL,0.447mmol)。允许反应在室温下搅拌持续17h。反应混合物在真空中浓缩并且所得残余物用水(20ml)稀释并且水层用1MHCl水溶液酸化(至～pH2/3)。水层用EtOAc(20ml)洗涤且然后在真空中浓缩以提供作为红色固体的5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-3-甲酸。在氩气下在室温下，向5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)喹啉-3-甲酸(21mg,0.065mmol)在DMF(0.5mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.040mL,0.228mmol)，然后添加HATU(26.9mg,0.071mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(15.46mg,0.054mmol)。使反应搅拌持续16h，然后用水稀释并且所得沉淀物通过过滤收集并且用水充分洗涤，空气干燥并且在真空下进一步干燥以提供作为黄色固体的粗产物。通过使用在DCM中的5％至10％MeOH+在MeOH中的2％2MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化提供作为亮黄色固体的标题化合物(5mg,17％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.33(brs,2H),7.89(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(t,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.42(m,4H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,1H)4.47–4.13(m,4H),3.69(t,J＝6.1Hz,1H),3.39–3.35(m,2H),3.24–3.17(m,4H),2.36(s,3H),2.06–2.01(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₃₃N₅O₄(M+H)⁺计算，552.2605；实测552.2591。

制备化合物181，N-(4-氯-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

将草酰氯(0.141mL,1.665mmol)逐滴添加到1,4-苯并二噁烷-6-甲酸(250mg,1.388mmol)和DMF(2.69μL,0.035mmol)在干燥的DCM(7mL)中的溶液。反应被允许在室温下搅拌持续2h。浓缩反应混合物，添加另外的部分的干燥的DCM(7ml)并且再次浓缩。将此残余物再溶解于干燥的DCM(3mL+3mL+1mL)中并且逐滴添加到4-氯-3-硝基苯胺(239mg,1.388mmol)和吡啶(0.224mL,2.78mmol)在干燥的DCM(7mL)中的溶液。允许反应在室温下搅拌持续3h。在真空中除去溶剂并且将所得残余物悬浮于MeOH中，并且通过添加水沉淀固体。该沉淀物通过过滤分离并且用水洗涤，然后在高真空下干燥以提供作为深黄色固体的标题化合物(417mg,90％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.59(d,J＝2.5Hz,1H),8.05(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.9Hz,1H),7.59–7.46(m,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.28(m,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₂ClN₂O₅(M+H)⁺计算，335.0435；实测335.0437。

制备化合物182，N-(3-氨基-4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

向化合物181(200mg,0.598mmol)在EtOH(3mL)和水(1.0mL)中的搅拌的悬浮液添加Fe粉(234mg,4.18mmol)和NH₄Cl(224mg,4.18mmol)。然后将反应混合物加热至回流持续15h。反应通过硅藻土过滤(用EtOH/EtOAc洗脱)。在真空中除去溶剂并且使所得残余物在水(30mL)和EtOAc(30ml)之间分配。有机层用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩以提供作为深橙色固体的粗产物(143mg,79％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.51–7.44(m,2H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),5.34(s,2H,NH₂),4.31–4.27(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₄ClN₂O₃(M+H)⁺计算，305.0693；实测305.0705。

实施例149，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(0.025mL,0.295mmol)逐滴添加到6-喹啉甲酸(46.9mg,0.271mmol)和DMF(0.476μL,6.15μmol)在干燥的DCM(2.5mL)中的溶液。添加二噁烷(3ml)以力图进一步溶解该物料，但这是无效的。允许反应在室温下搅拌持续3h。反应在真空中浓缩，添加另外的部分的无水DCM(2.5mL)并且再次浓缩。使此残余物再悬浮于无水DCM(2.0mL)中。化合物182(75mg,0.246mmol)和吡啶(0.060mL,0.738mmol)在干燥的DCM(2mL)和二噁烷(1mL)中的溶液被制备并且缓慢添加到酰基氯悬浮液。允许反应搅拌持续18h，然后在真空中除去溶剂。使所得残余物悬浮于MeOH中并且用水稀释。形成的沉淀物通过过滤分离，用水洗涤并且在高真空下干燥以提供作为黄色固体的粗产物。通过制备型HPLC的纯化给出作为白色固体的标题化合物(10mg,9％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.37(1H,s),10.28(1H,s),9.03(dd,J＝4.2,1.7Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(brd,J＝7.5Hz,1H),8.29(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.20–8.10(m,2H),7.75(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.41–4.24(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₅H₁₉ClN₃O₄(M+H)⁺计算，460.1056；实测460.1056。

制备化合物183，6-溴-2-氯-3-碘喹啉

在-78℃下向6-溴-2-氯喹啉(1g,4.12mmol)在干燥的THF(35ml)中的搅拌的悬浮液逐滴添加LDA(2.0M于THF/庚烷/乙基苯中,2.062mL,4.12mmol)。允许反应在-78℃下搅拌持续2h，之后添加在THF(5ml)中的碘(1.047g,4.12mmol)。反应在-78℃下搅拌持续另外的2.5h，之后添加20％水/THF(10ml)以猝灭反应。反应在-10℃下用另外的水(20ml)稀释。在真空中除去THF并且所得水层用EtOAc(1x10)和醚(2x10)萃取。围绕分液漏斗的侧面形成的一些固体可以使用少量DCM溶解并且添加到有机层。合并的有机层用10％硫代硫酸钠(2x15ml)、水(20ml)、盐水(20ml)洗涤两次并且干燥(Na₂SO₄)。通过短柱色谱法(19:1环己烷/EtOAc)的纯化给出作为浅黄色固体的标题化合物(627mg,41％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.60(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H)。HRMS(ESI⁺)：对C₉H₅BrClIN(M+H)⁺计算，367.8333；实测367.8330。

制备化合物184，6-溴-3-碘-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉

在氩气下在0℃下，向NaH(37.5mg,0.936mmol)在THF(3.0mL)中的搅拌的悬浮液缓慢添加1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.114mL,0.977mmol)。反应混合物被允许在0℃下搅拌持续5min，然后被允许加温至室温持续30min。然后添加化合物183(300mg,0.814mmol)并且反应被加热至回流持续16h。反应在真空中浓缩并且所得残余物用水(20ml)和饱和NaHCO₃水溶液(10ml)稀释。水层用DCM萃取(3x15ml)并且合并的有机层用水(20ml)洗涤并且干燥(MgSO₄)。通过使用2％至10％MeOH/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为灰白色固体的标题化合物(323mg,89％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.44(s,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.71–7.68(m,2H),4.69(t,J＝6.0Hz,2H),3.04(t,J＝6.0Hz,2H),2.80–2.75(m,4H),1.89–1.83(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₆⁷⁹BrIN₂O(M+H)⁺计算，446.9563；实测446.9559。

制备化合物185，6-溴-N-(2-甲氧基乙基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-3-胺

将化合物184(201mg,0.450mmol)、碳酸铯(293mg,0.899mmol)、2-甲氧基乙胺(0.586mL,6.74mmol)和2-异丁酰基环己酮(15.13mg,0.090mmol)在无水DMF(2.2mL)中在微波小瓶(microwavevial)中合并并且通过3x真空/氩气循环脱气。添加碘化铜(I)(4.28mg,0.022mmol)，反应经由相同的程序被再次脱气并且加热至125℃持续4h。将反应倾倒至水(20ml)中并且用EtOAc萃取(3x20ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩。其余的痕量的DMF通过与庚烷共蒸发来除去。通过使用2％至10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为与相应的脱碘化合物的2:1混合物的标题化合物(97mg,36％标题化合物)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₅⁷⁹BrN₃O₂(M+H)⁺计算，394.1130；实测394.1125。

制备化合物186，3-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸丁酯

向粗制的化合物185(94mg,0.238mmol)在1-丁醇(0.75ml)中的搅拌的溶液添加赫尔曼催化剂(Hermann'scatalyst)(11.18mg,0.012mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(13.83mg,0.048mmol)，然后添加六羰基钼(126mg,0.477mmol)和DBU(1.0M于THF中,0.715mL,0.715mmol)。反应在微波中被加热至130℃持续1h，然后通过硅藻土过滤并且在真空中除去溶剂。通过使用2％至8％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为深黄色油的、作为与来自前一步骤的脱碘化合物的2:1混合物的标题化合物(80mg,53％标题化合物)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₃H₃₃N₃O₄(M+H)⁺计算，416.2549；实测416.2550。

制备化合物187，3-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸

向粗制的化合物186(72mg,0.173mmol)在THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.433mL,0.866mmol)并且使反应在室温下搅拌持续18h。另外的2MNaOH水溶液(0.433mL,0.866mmol)被添加并且反应被加热至50℃持续4h。反应用水(20ml)稀释并且用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)。水层用DCM洗涤(2x20ml)，然后在真空中浓缩以提供作为棕色半固体的、仍作为与通过从前面的步骤带来的脱碘类似物的2:1混合物的标题化合物。此物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，360.1923；实测360.1922。

实施例150，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3-((2-甲氧基乙基)氨基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向粗制的化合物187(62mg,0.173mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.096mL,0.552mmol)，然后添加HATU(85mg,0.224mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(58.9mg,0.207mmol)。使反应搅拌持续2天，然后用水(20ml)稀释并且水层用EtOAc萃取(3x15ml)。合并的有机层用盐水洗涤(2x10ml)，然后在真空中浓缩。其余的痕量的DMF通过与庚烷共蒸发(x2)除去。通过初始使用4:1DCM/EtOAc、然后使用2.5％至10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为浅黄色固体的标题化合物(16mg,15％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.12(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(s,1H),8.01(brs,1H),7.96(brs,1H),7.79–7.72(m,3H),7.46(d,J＝2.1Hz,1H),7.40(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(s,2H),5.21(brs,1H,NH),4.73(t,J＝5.8Hz,2H),4.34–4.28(m,4H),3.75–3.71(m,2H),3.44(s,3H),3.43–3.38(m,2H),3.04(t,J＝5.8Hz,2H),2.75–2.70(m,4H),2.35(s,3H),1.89–1.82(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₅H₃₉N₅O₆(M+H)⁺计算，626.2973；实测626.2969。

制备化合物188，2-(异丁氧基甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

将化合物173(100mg,0.339mmol)与2-甲氧基-1-丙醇合并并且加热至80℃持续2天。反应用水(25ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)。合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用1％至10％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(39mg,42％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.33–8.29(m,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.84(s,2H),4.02(s,3H),3.40(d,J＝6.6Hz,2H),2.06–1.97(m,1H),1.00(d,J＝6.7Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₆H₂₀NO₃(M+H)⁺计算，274.1443；实测274.1443。

制备化合物189，2-(异丁氧基甲基)喹啉-6-甲酸

向化合物188(36mg,0.132mmol)在THF(0.9mL)和MeOH(0.3mL)中的搅拌的溶液添加LiOH(31.5mg,1.317mmol)在水(0.3mL)中的溶液。反应在室温下搅拌持续2.5h。反应混合物用水(20ml)稀释并且使用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)。水层用EtOAc萃取(3x15ml)。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为浅黄色固体的标题化合物。此粗制的物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈NO₃(M+H)⁺计算，260.1287；实测260.1288。

实施例151，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(异丁氧基甲基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物189(35mg,0.135mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.052mL,0.297mmol)，然后添加HATU(66.7mg,0.175mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(46.1mg,0.162mmol)。使反应在室温下搅拌持续23h，然后用水(25ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x20ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩。与庚烷的共蒸发被用于除去其余的痕量的DMF。通过使用20％至50％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为灰白色固体的标题化合物(41mg,58％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),10.08(s,1H),8.66(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.35–4.27(m,4H),2.69(s,3H),2.25(s,3H),1.98–1.87(m,1H),0.93(d,J＝6.7Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₁N₃O₅(M+H)⁺计算，526.2336；实测526.2327。

制备化合物190，2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸

在氩气下向2-甲基喹啉-6-甲酸(250mg,1.336mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌的溶液添加钯碳(10％wt,35mg)，然后添加甲酸铵(842mg,13.36mmol)。将反应加热至回流并且使其搅拌持续2天(添加另外的部分的钯碳(x1)和甲酸铵(x2)以便驱动反应至完全)。反应混合物通过硅藻土过滤并且在真空中除去溶剂。所得残余物被吸收在水(30ml)中并且通过添加1MHCl水溶液被制成酸性(至～pH3)。水层用DCM萃取(3x15ml)，合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(170mg,67％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.47–7.43(m,2H),6.46–6.42(m,2H),3.43–3.32(m,2H),2.76–2.62(m,2H),1.90–1.83(m,1H),1.46–1.36(m,1H),1.16(d,J＝6.3Hz,3H)。

制备化合物191，1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酸

在室温下将芴甲氧羰酰氯(Fmocchloride)(82mg,0.316mmol)添加到化合物190(55mg,0.288mmol)和NaOH水溶液0.5M(1.2ml,0.600mmol)在二噁烷(1.2mL)中的搅拌的溶液。反应被允许在室温下搅拌持续19h，然后在DCM(20ml)和1MHCl水溶液(20ml)之间分配。水层用另外的DCM(20ml)萃取并且合并的有机层用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为无色油的粗制的物料(45mg,39％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(brs,1H),7.90(dd,J＝12.1,7.5Hz,2H),7.66–7.61(m,3H),7.50–7.29(m,5H),7.14(brd,J＝8.3Hz,1H),4.80(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),4.62(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,1H),4.32–4.26(m,2H),2.73–2.66(m,1H),2.58–2.50(m,1H),2.01–1.93(m,1H),1.47–1.39(m,1H),0.89(d,J＝6.5Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₆H₂₃N₃O₄(M+H)⁺计算，414.1692；实测414.1687。

制备化合物192，(9H-芴-9-基)甲基6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)-2-甲基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸酯

在氩气下在室温下，向化合物191(31mg,0.075mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.042mL,0.240mmol)，然后添加HATU(37.1mg,0.097mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(25.6mg,0.090mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续16h，然后用水(10ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x10ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩。与庚烷的共蒸发被用于除去其余的痕量的DMF。通过使用10％至80％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为浅黄色固体的标题化合物(32mg,63％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.11(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,2H),7.74(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝11.6,7.5Hz,2H),7.50–7.37(m,5H),7.36–7.30(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.74(dd,J＝10.8,5.7Hz,1H),4.68(dd,J＝10.8,5.8Hz,1H),4.56–4.49(m,1H),4.35–4.27(m,5H),2.83–2.75(m,1H),2.71–2.64(m,1H),2.34(s,3H),2.19–2.12(m,1H),1.62–1.53(m,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₄₂H₃₇N₃O₆(M+H)⁺计算，680.2761；实测680.2740。

实施例152，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

向化合物192(32mg,0.047mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌的溶液添加哌啶(0.05mL,0.505mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续21h。添加另外的哌啶(0.05mL,0.505mmol)并且反应搅拌持续26h。反应用水(15ml)稀释并且用EtOAc萃取(2x15ml)。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用8％至48％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为白色固体的标题化合物(16mg,74.3％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.34(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.55–7.54(m,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.35–4.25(m,4H),3.42–3.36(m,1H),2.81–2.66(m,2H),2.16(s,3H),1.92–1.86(m,1H),1.49–1.39(m,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₇N₃O₄(M+H)⁺计算，458.2060；实测458.2074。

制备化合物193，6-溴-2-(1-甲氧基乙基)喹啉

在氩气下在0℃下，向化合物163(75mg,0.297mmol)在干燥的DMF(3mL)中的搅拌的溶液添加氢化钠(14.28mg,0.357mmol)。反应被允许经40min逐渐加温至室温，然后冷却回到0℃并且逐滴添加碘甲烷(0.093mL,1.487mmol)。允许反应加温至室温并且使其搅拌持续2天。反应被冷却回到0℃，并且按照与先前相同的程序添加另外的部分的氢化钠(14.28mg,0.357mmol)和碘甲烷(0.093mL,1.487mmol)。允许烧瓶加温至室温并且使其搅拌持续5h。反应用水(25ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(25ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的粗产物(45mg,57％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.6Hz,1H),4.61(q,J＝6.6Hz,1H),3.36(s,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₃⁷⁹BrNO(M+H)⁺计算，266.0181；实测266.0174。

制备化合物194，2-(1-甲氧基乙基)喹啉-6-甲酸

在-78℃下，向化合物193(40mg,0.150mmol)在干燥的THF(1mL)中的搅拌的溶液逐滴添加新滴定的n-BuLi(0.150mL,0.331mmol)。反应被允许在-78℃下搅拌持续40min，之后添加固体CO₂。使反应在-78℃下搅拌持续30min之后允许反应经2h加温至室温。反应混合物用水(15ml)稀释并且水层用1MHCl水溶液酸化(至～pH2/3)并且水层用DCM萃取(3x10ml)。合并的有机层被干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩以提供作为橙色油的标题化合物。此物料被直接用于下一个反应中，而不进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₄NO₃(M+H)⁺计算，232.0974；实测232.0975。

实施例153，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(1-甲氧基乙基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物194(35mg,0.151mmol)在DMF(1.5mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.058mL,0.333mmol)，然后添加HATU(74.8mg,0.197mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(51.6mg,0.182mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续7h。另外的DIEA(0.058mL,0.333mmol)、然后HATU(74.8mg,0.197mmol)和化合物2(51.6mg,0.182mmol)被添加并且被允许搅拌持续18h，然后反应混合物被加热至40℃持续23h。反应用水(15ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。其余的痕量的DMF通过与庚烷共蒸发来除去。通过使用0％至20％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法纯化粗产物的初始的尝试失败了。因此物料通过2x制备型HPLC纯化以提供作为甲酸盐的标题化合物(甲酸被用于HPLC溶剂体系)。经由用MeOH、然后在MeOH中的10％2MNH₃洗脱的SCX色谱法获得游离的胺以提供作为浅黄色固体的标题化合物(7mg,9％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝1.7Hz,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),8.34–8.32(m,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(q,J＝6.6Hz,1H),4.35–4.29(m,4H),3.37(s,3H),2.36(s,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₉H₂₈N₃O₅(M+H)⁺计算，498.2006；实测498.2023。

实施例154，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

向实施例39(124mg,0.273mmol)在乙醇(9.6mL)和乙酸乙酯(7.2mL)中的搅拌的悬浮液添加10滴冰AcOH。反应用氩气冲洗并且添加10％在活性碳上的Pd(60mg,0.273mmol)。反应烧瓶用H₂冲洗，加热至50℃并使其在1个大气压H₂下搅拌持续24h。添加另外的冰AcOH(5滴)并且允许反应搅拌持续48h。反应混合物通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩滤液。所得残余物通过使用13％至25％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法纯化以提供作为灰白色固体的外消旋的产物(69mg)。然后此物料通过手性HPLC被分离成单独的对映体以提供作为浅黄色固体的标题化合物(11mg,9％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.34(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.55–7.54(m,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.35–4.25(m,4H),3.42–3.36(m,1H),2.81–2.66(m,2H),2.16(s,3H),1.92–1.86(m,1H),1.49–1.39(m,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₈N₃O₄(M+H)⁺计算，458.2074；实测458.2058。如通过手性HPLC测量的95.7％纯度，>99％ee。绝对立体化学未知。

实施例155，(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

按照对于实施例154概述的相同的程序，通过手性HPLC还分离相对的对映体以提供作为浅黄色固体的标题化合物(11mg,9％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),9.34(s,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.55–7.54(m,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.28(s,1H),4.35–4.25(m,4H),3.42–3.36(m,1H),2.81–2.66(m,2H),2.16(s,3H),1.92–1.86(m,1H),1.49–1.39(m,1H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₈N₃O₄(M+H)⁺计算，458.2074；实测458.2055。如通过手性HPLC测量的99％纯度，97.4％ee。绝对立体化学未知。

制备化合物195，6-溴-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉

在氩气下在0℃下，向氢化钠(142mg,3.56mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌的悬浮液逐滴添加1-(2-羟基乙基)吡咯烷(0.434mL,3.71mmol)。反应被允许在0℃下搅拌持续10min，然后被允许经30min加温至室温。添加6-溴-3-氯异喹啉(750mg,3.09mmol)并且反应被加热至70℃持续18h。反应用饱和NaHCO₃水溶液(30ml)稀释并且在真空中除去THF。水层用EtOAc萃取(3x20mL)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用3％至30％MeOH/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为蜡状的棕色固体的标题化合物(300mg,30％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.90(s,1H),7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.96(s,1H),4.57(t,J＝5.8Hz,2H),3.03(t,J＝5.8Hz,2H),2.79–2.73(m,4H),1.89–1.85(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₈⁷⁹BrN₂O(M+H)⁺计算，321.0603；实测321.0597。

实施例156，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)异喹啉-6-甲酰胺

将氯化四乙铵(25.8mg,0.156mmol)和六羰基钼(41.1mg,0.156mmol)在无水二噁烷(0.5mL)中合并。反应加热至140℃持续2min以形成活性催化剂。然后添加化合物2(89mg,0.311mmol)和实施例155(50mg,0.156mmol)并且反应在MW中加热至130℃持续4h。反应混合物被吸收在EtOAc和MeOH的混合物中并且在真空中除去溶剂以提供黑色固体。粗制的物料被吸收在DCM/MeOH中并且干燥装载到硅胶上。通过使用2％至10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法的纯化提供作为黄色固体的标题化合物(24mg,28％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),10.10(s,1H),9.21(s,1H),8.49(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.63(t,J＝4.9Hz,3H),4.35–4.29(m,4H),3.18–3.06(m,4H),2.25(s,3H),1.93–1.85(m,4H)(注意：1个CH₂隐藏在水峰下面)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₃₃N₄O₅(M+H)⁺计算，553.2445；实测553.2435。

制备化合物196，5-烯丙基喹啉-3-甲酸乙酯

将四(三苯基膦)钯(0)(1165mg,1.008mmol)添加到5-氯喹啉-3-甲酸乙酯(950mg,4.03mmol)、烯丙基三丁基锡烷(3.75mL,12.09mmol)和氯化锂(514mg,12.09mmol)在DMF(40mL)中的搅拌的、脱气的(3x真空/氩气循环)溶液并且将反应加热至110℃持续23h。反应混合物在高真空下浓缩以除去大部分的DMF。然后将残余物倾倒至水(100ml)中并且用EtOAc(50ml)萃取。有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。通过使用0％至40％EtOAc/环己烷的梯度的柱色谱法的纯化提供作为黄色油的标题化合物(520mg,54％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.45(d,J＝2.0Hz,1H),9.07(dd,J＝2.0,0.8Hz,2H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.49(d,J＝6.7Hz,1H),6.11(ddt,J＝16.5,10.2,6.3Hz,1H),5.18(dq,J＝10.1,1.4Hz,2H),5.10(dq,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(d,J＝6.2Hz,3H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H)。

制备化合物197，5-(2,3-二羟基丙基)喹啉-3-甲酸乙酯

向化合物196(397mg,1.645mmol)和四氧化锇(20.91mg,0.082mmol)在丙酮(14mL)和水(1.4mL)中的搅拌的溶液添加NMO(N-甲基吗啉N-氧化物)(289mg,2.468mmol)。使反应搅拌持续18h。将饱和硫酸钠水溶液添加到该溶液(10ml)并且允许反应搅拌持续1.5h。形成沉淀物。水层用EtOAc萃取(3x30ml)并且合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色半固体的标题化合物(282mg,62％)。此物料作为粗品被直接用于下一步反应。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₁₇NO₄(M+H)⁺计算，276.1236；实测276.1248。

制备化合物198，5-(2-氧代乙基)喹啉-3-甲酸乙酯

在0℃下向化合物197(277mg,1.006mmol)在MeOH(8.6mL)和THF(3.5mL)中的搅拌的溶液添加高碘酸钠(323mg,1.509mmol)在水(8.60mL)中的溶液。允许反应加温至室温并且使其搅拌持续1.25h。反应用EtOAc(50ml)稀释，用水(30ml)洗涤-添加盐水至澄清，用另外的部分的EtOAc(30ml)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的粗产物(245mg,100％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.89(t,J＝1.9Hz,1H),9.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(dd,J＝1.9,0.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),4.25(d,J＝1.8Hz,2H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₄NO₄(M+H)⁺计算，244.0794；实测244.0972。

制备化合物199，5-(2-羟基丙基)喹啉-3-甲酸乙酯

在0℃下向化合物198(245mg,1.007mmol)在乙醇(6.5mL)和水(3.25mL)中的搅拌的溶液添加硼氢化钠(191mg,5.04mmol)并且使反应在0℃下搅拌持续2.5h。反应混合物用水(30ml)稀释，并且用EtOAc萃取(2x25ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用6％至80％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为浅橙色固体的标题化合物(99mg,40％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.42(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(dd,J＝2.0,0.8Hz,2H),8.03(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.55(brd,J＝7.0Hz,1H),4.52(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(s,1H,OH),3.43(t,J＝6.6Hz,2H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₄H₁₆NO₃(M+H)⁺计算，246.1130；实测246.1142。

制备化合物200，5-(2-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-3-甲酸乙酯

向化合物199(89mg,0.363mmol)在无水DCM(3.5mL)中的溶液添加咪唑(37.1mg,0.544mmol)，随后添加叔丁基二甲基氯硅烷(62.9mg,0.417mmol)。反应在室温下搅拌持续2h，然后用DCM(10mL)稀释并且用水(1x10mL)、0.25MHCl(1x10mL)、盐水(1x10mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，并且在真空中浓缩。通过使用2％至20％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为无色油的标题化合物(33mg,25％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.44(d,J＝2.0Hz,1H),9.10(dd,J＝2.0,0.8Hz,2H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.49(d,J＝6.5Hz,1H),4.49(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(t,J＝6.7Hz,2H),3.34(t,J＝6.7Hz,2H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H),0.80(s,9H),-0.10(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₀H₃₀NO₃Si(M+H)⁺计算，360.1995；实测360.2009。

制备化合物201，5-(2-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉-3-甲酸

向化合物200(30mg,0.083mmol)在THF(0.6mL)和MeOH(0.2mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液的溶液(0.083mL,0.167mmol)。使反应搅拌持续15.5h，然后用水(15ml)稀释并且通过添加1MHCl水溶液使溶液成为酸性(至～pH3)。水层用EtOAc萃取(2x15ml)。合并的有机层用水(15ml)、盐水(15ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)，然后在真空中浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(25.5mg,92％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.59(s,1H),9.29(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,7.1Hz,1H),7.56(d,J＝6.9Hz,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(t,J＝6.6Hz,2H),0.82(s,9H),-0.08(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₅NO₃Si(M+H)⁺计算，332.1682；实测332.1680。

制备化合物202，5-(2-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)乙基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-3-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物201(23mg,0.069mmol)在DMF(0.7mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.039mL,0.222mmol)，然后添加HATU(34.3mg,0.090mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(23.67mg,0.083mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续15.5h，然后被倾倒至水(20ml)中并且用EtOAc(20ml)萃取-添加盐水至澄清。有机层用另外的部分的盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供黄色油。通过使用10％至50％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为浅黄色泡沫的标题化合物(34mg,82％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.36(d,J＝2.0Hz,1H),9.02–8.99(brs,1H),8.13–8.11(brs,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H),7.76(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.66(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.53(brd,J＝7.1Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.26(m,4H),3.97(t,J＝6.5Hz,2H),3.35(t,J＝6.5Hz,2H),2.35(s,3H),0.77(s,9H),-0.14(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₄H₄₀N₃O₅Si(M+H)⁺计算，598.2737；实测598.2715。

实施例157，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5-(2-羟基乙基)喹啉-3-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物202(31mg,0.052mmol)在THF(1.5mL)中的搅拌的溶液缓慢添加TBAF(1M于THF中,0.078mL,0.078mmol)。允许反应搅拌持续3.75h。反应用水(20ml)稀释并且所得沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且在真空下干燥以提供作为白色固体的标题化合物(9mg,36％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),10.10(s,1H),9.39(d,J＝1.8Hz,1H),9.15(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.64–7.58(m,2H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(t,J＝5.3Hz,1H),4.35–4.29(m,4H),3.79(q,J＝6.7Hz,2H),2.27(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆N₃O₅(M+H)⁺计算，484.1867；实测484.1851。

制备化合物203，5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-3-甲酸乙酯

在氮气下在室温下，向化合物198(45mg,0.185mmol)在CHCl₃(2mL)中的搅拌的溶液添加乙酸(10.58μL,0.185mmol)，然后添加吡咯烷(0.020mL,0.240mmol)。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(43.1mg,0.203mmol)并且使反应在室温下搅拌持续16.5h。反应用CHCl₃(30ml)稀释并且用盐水(20ml)洗涤。水层用另外的部分的CHCl₃(20ml)萃取并且合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用2％至10％MeOH/DCM+在MeOH中的2％2MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化给出作为黄色油的标题化合物(10mg,18％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.46(d,J＝2.0Hz,1H),9.10–9.08(m,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,7.2Hz,1H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),4.51(q,J＝7.2Hz,2H),3.61–3.54(m,2H),3.15–3.06(m,3H),3.05–2.95(s,4H),2.04–2.00(m,4H),1.49(t,J＝7.1Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₂N₂O₂(M+H)⁺计算，299.1760；实测299.1757。

实施例158，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-3-甲酰胺

向化合物203(10mg,0.034mmol)在THF(0.3mL)和MeOH(0.1mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.034mL,0.067mmol)。使反应在室温下搅拌持续17.5h，然后在真空中除去溶剂。所得残余物被吸收在水(15ml)中并且使用1MHCl水溶液成为酸性(至～pH3)。有机层用EtOAc(10ml)洗涤并且水层在真空中浓缩以提供作为棕色固体的5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-3-甲酸。在氩气下在室温下，向5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)喹啉-3-甲酸(11mg,0.036mmol)在DMF(0.4mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.026mL,0.151mmol)，然后添加HATU(17.72mg,0.047mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(11.21mg,0.039mmol)。反应被允许搅拌持续24h。添加另外的HATU(17.72mg,0.047mmol)和DIEA(0.026mL,0.151mmol)并且使反应搅拌持续5.5h。反应混合物用水(20ml)稀释并且用EtOAc萃取(2x20ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用0％至10％MeOH/DCM+在MeOH中的0.5％2MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化给出作为黄色的类似玻璃的物质的标题化合物(8mg,42％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),10.10(s,1H),9.41(brs,1H),9.12(brs,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.88–7.83(m,1H),7.66(d,J＝7.1Hz,1H),7.55–7.47(m,3H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.34–4.28(m,4H),3.58–3.46(m,2H),2.94–2.86(m,2H),2.28(s,3H),2.00–1.80(4H,m)。注意：4个H在H₂O峰下面。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₃₂N₄O₄(M+H)⁺计算，537.2502；实测537.2485。

实施例159，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1,2-二甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-6-甲酰胺

向实施例39(125mg,0.276mmol)在MeOH(9.6mL)和乙酸乙酯(7.2mL)中的搅拌的悬浮液添加冰AcOH(10滴)。反应混合物经声波处理并且以溶解所有固体。烧瓶用氩气冲洗并且添加10％在活性碳上的Pd(0.060g,0.276mmol)。然后烧瓶用H₂吹扫并且反应在1个大气压H₂下加热至40℃持续4天。经过此时间段，添加两个另外的部分的10％在活性碳上的Pd(0.060g,0.276mmol)和冰AcOH(5滴)以驱动反应至完全。反应混合物通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。通过使用6％至100％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为白色固体的标题化合物(25mg,19％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),9.44(s,1H),7.78(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.57–7.53(m,3H),7.52(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H)6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.35–4.28(m,4H),3.58–3.52(m,1H),2.94(s,3H),2.88–2.79(m,1H),2.74–2.67(m,1H),2.18(s,3H),1.92–1.74(m,2H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₃₀N₃O₄(M+H)⁺计算，472.2231；实测472.2210。

实施例160，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在0℃下，在微波小瓶中向NaH(55.8mg,1.395mmol)在NMP(2.0mL)中的搅拌的悬浮液缓慢添加2-甲氧基乙醇(0.114mL,1.456mmol)。允许反应经1h缓慢加温至室温。添加化合物153(100mg,0.404mmol)并且反应混合物加热至140℃持续15min。反应用水(30ml)稀释并且用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)。水层用DCM萃取(3x15ml)并且合并的有机层用水洗涤(2x15ml)，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的粗产物。粗制的物料通过SCX色谱法纯化(用MeOH然后在MeOH中的10％2MNH₃洗脱)以提供作为浅黄色固体的8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酸。在氩气下在室温下，将HATU(200mg,0.525mmol)添加到8-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-6-甲酸(100mg,0.404mmol)和DIEA(0.225mL,1.293mmol)在DMF(4.0mL)中的搅拌的溶液。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(115mg,0.404mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续22h，然后用水(30ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水洗涤(2x20ml)，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用20％至50％EtOAc/DCM、然后10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为浅黄色固体的标题化合物(41mg,20％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.92(dd,J＝4.3,1.7Hz,1H),8.47(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),7.73(brs,1H),7.66(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.48–7.44(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.48–4.44(m,2H),4.32–4.26(m,4H),3.99–3.95(m,2H),3.48(s,3H),2.32(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₉H₂₈N₃O₆(M+H)⁺计算，514.1973；实测514.1965。

制备化合物204，5-烯丙基喹啉-3-甲酸

向化合物196(73mg,0.303mmol)在THF(1.8mL)和MeOH(0.6mL)中的搅拌的溶液添加2MNaOH水溶液(0.303mL,0.605mmol)。允许反应在室温下搅拌持续19h，然后在真空中除去溶剂。所得残余物被吸收在水(25ml)中并且用1MHCl水溶液酸化(至～pH2/3)。水层用EtOAc萃取(2x20ml)并且有机层用1MNaOH洗涤(2x20ml)并且用水(10ml)洗涤一次。合并的水层被酸化(至～pH2/3)并且用EtOAc萃取(2x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)以提供作为黄色/棕色油的标题化合物(32mg,50％)。此物料被使用，而没有任何进一步纯化。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₂NO(M+H)⁺计算，214.0868；实测214.0866。

实施例161，5-烯丙基-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-3-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物204(29mg,0.136mmol)在DMF(1.2mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.047mL,0.272mmol)，然后添加HATU(61.1mg,0.161mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(35.2mg,0.124mmol)。反应被允许搅拌持续18.5h，然后用水稀释并且所得沉淀物通过过滤收集并且用水洗涤。该样品被空气干燥持续1h，然后在真空下干燥以提供作为灰褐色固体的标题化合物(39mg,66％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),10.10(s,1H),9.41(d,J＝1.7Hz,1H),9.12(brs,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.94–7.91(m,1H),7.84(dd,J＝8.3,7.2Hz,1H),7.63–7.51(m,5H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.21–6.11(m,1H),5.16–5.10(m,2H),4.35–4.29(m,4H),4.00–3.96(m,2H),2.27(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₉H₂₆N₃O₄(M+H)⁺计算，480.1918；实测480.1895。

制备化合物205，8-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酸丁酯

向化合物153(119mg,0.481mmol)在无水NMP(3.0mL)中的搅拌的溶液添加N,N,N'-三亚甲基二胺(N,N,N'-trimethylenediamine)(0.320mL,2.406mmol)。反应在微波中被加热至140℃持续10.75h。反应混合物在EtOAc(30ml)和饱和NaHCO₃水溶液(30ml)之间分配。水层用另外的EtOAc萃取(2x20ml)并且合并的有机层用水(2x20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩以提供作为黄色/棕色油的粗产物。通过使用5％至10％MeOH/DCM+在MeOH中的2％5MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化给出作为黄色油的标题化合物(60mg,38％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.96–8.92(m,1H),8.21(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),8.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.76–3.67(m,2H),3.12(s,3H),2.75–2.66(m,2H),2.29(s,3H),1.85–1.79(m,2H),1.58–1.49(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₈N₃O₂(M+H)⁺计算，330.2183；实测330.2195。

制备化合物206，8-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酸盐酸盐

将化合物205(55mg,0.167mmol)在6MHCl水溶液(1.0mL,0.167mmol)中的溶液加热至80℃持续5h，此时之后，起始物料已经被消耗，如通过LCMS所指示的。因此，在真空中除去溶剂并且其余的痕量的水通过与MeCN、然后甲苯共蒸发被除去，以提供作为黄色固体的标题化合物。此物料被用于下一个反应中，而不进一步纯化。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.33–9.28(m,2H),8.81(brs,1H),8.45(brs,1H),8.23–8.18(m,1H),3.69(t,J＝5.6Hz,1H),3.61(t,J＝5.5Hz,1H),2.95(s,6H),2.94(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₅H₂₀N₃O₂(M+H)⁺计算，274.1556；实测274.1555。

实施例162，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-8-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下在室温下，向化合物206(51.7mg,0.167mmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌的溶液添加DIEA(0.151mL,0.868mmol)，然后添加HATU(82mg,0.217mmol)。反应被允许搅拌持续5min，之后添加化合物2(47.4mg,0.167mmol)。允许反应搅拌持续15.5h。反应混合物在水(20ml)和EtOAc(20ml)之间分配。将盐水(10ml)添加到水层，水层用EtOAc被进一步萃取(2x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩。痕量的DMF通过与庚烷共蒸发被除去以提供作为黄色/棕色油的粗产物。通过使用3％至10％EtOAc/DCM、然后10％MeOH/DCM+在MeOH中的2％至5％2MNH₃的梯度的柱色谱法的纯化给出作为浅橙色固体的标题化合物(56mg,62％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),10.07(s,1H),8.94–8.90(m,1H),8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.62–7.55(m,3H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.34–4.28(m,4H),3.75(t,J＝6.4Hz,2H),3.07(s,3H),2.78(m,2H),2.33(brs,6H),2.24(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₃N₅O₄(M+H)⁺计算，541.2636；实测541.2628。

制备化合物207，3-((6-溴喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙腈

将在NMP(10mL)中的6-溴-2-氯喹啉(250mg,1.031mmol)和N-甲基-β-丙氨酸腈(0.482mL,5.15mmol)在微波中加热至140℃持续5h。将反应混合物倾倒至饱和NaHCO₃水溶液(50ml)中并且用EtOAc萃取(3x50ml)-必须添加另外的水和盐水以便使水层澄清。合并的有机层用水(2x50ml)、盐水(50ml)洗涤并且在真空中浓缩以给出浅棕色半固体。通过使用5％至40％MeOH/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(193mg,32％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.86(d,J＝9.1Hz,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),6.93(d,J＝9.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),3.31(s,3H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₃H₁₃⁷⁹BrN₃(M+H)⁺计算，290.0287；实测290.0283。

制备化合物208，2-(三甲硅烷基)乙基2-((2-氰基乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酸酯

向化合物207(100mg,0.345mmol)、赫尔曼环钯配合物(16.2mg,0.017mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(20mg,0.069mmol)在2-(三甲硅烷基)-乙醇(3.0mL)中的搅拌的悬浮液添加六羰基钼(182mg,0.689mmol)，然后添加DBU(1.0M于THF中,1.03ml,1.03mmol)。反应混合物在微波中被加热至130℃持续1h。反应混合物用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗制的反应装载到SCX柱上并且用MeOH、在MeOH中的1％2MNH₃/MeOH、然后在MeOH中的10％2MNH₃/MeOH洗脱以提供棕色油。通过使用5％至40％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法对此油的纯化提供作为白色固体的标题化合物(84mg,69％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.40(brs,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),8.02(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(s,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,1H),4.54–4.39(m,2H),4.13–4.05(m,2H),3.34(s,3H),2.94–2.84(m,2H),1.26–1.07(m,2H),0.12(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₅N₃NaO₂Si(M+Na)⁺计算，379.1632；实测379.1626。

制备化合物209，2-((2-氰基乙基)(甲基)氨基)喹啉-6-甲酸

在氩气下在室温下，向化合物208(81mg,0.228mmol)在THF(2.5mL)中的搅拌的溶液缓慢添加TBAF(1.0M于THF中,0.342mL,0.342mmol)并且反应被允许搅拌持续20.5h。添加水(10ml)并且浓缩反应混合物以除去THF。水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(31mg,53％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(t,J＝6.7Hz,2H),3.23(s,3H),2.89(t,J＝6.7Hz,2H)。

制备化合物210，2-((2-氰基乙基)(甲基)氨基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

在氩气下向化合物209(27mg,0.091mmol)和DIEA(0.048mL,0.273mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液添加HATU(41.5mg,0.109mmol)。反应被允许搅拌持续3min，之后添加化合物2(31.0mg,0.109mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续22h。反应混合物被倾倒至水(25ml)中并且水层用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)以提供作为灰褐色固体的粗产物。固体使用DCM/MeOH干燥装载到硅胶上并且通过使用0％至10％EtOAc/DCM、然后5％至10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法纯化，提供作为灰褐色固体的标题化合物(44mg,93％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),9.93(s,1H),8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.85(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.1Hz,1H),7.51(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,3.6Hz,2H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.33–4.28(m,4H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.24(s,3H),2.91(t,J＝6.7Hz,2H),2.23(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₀H₂₈N₅O₄(M+H)⁺计算，522.2136；实测522.2140。

实施例163，(3-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)(甲基)氨基)丙酸

向化合物210(20mg,0.038mmol)在THF(0.6mL)中的搅拌的溶液添加过氧化氢(35％,0.3mL,0.038mmol)和1MNaOH水溶液(0.3mL,0.038mmol)。允许反应在室温下搅拌持续28.5h。添加另外的1MNaOH水溶液(0.3mL,0.038mmol)并且使其再搅拌持续2天。反应用水(10ml)稀释并且水层用EtOAc(5ml)洗涤。水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH2)并且用EtOAc萃取(3x10ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为灰褐色固体的产物。此物料用醚磨碎以提供作为浅黄色固体的标题化合物(1.6mg,8％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.92(s,1H),8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝9.3Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),7.55(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(d,J＝9.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.29(m,4H),3.91(t,J＝7.2Hz,3H),3.19(s,3H),2.61(t,J＝7.4Hz,2H),2.24(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₀H₂₉N₄O₆(M+H)⁺计算，541.2082；实测541.2075。

制备化合物211，(4-((6-溴喹啉-2-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下将NaH(60％)(0.095g,2.378mmol)添加到4-(Boc-氨基)-1-丁醇(0.432mL,2.378mmol)在干燥的THF(7mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续5min，然后被允许加温至室温并且搅拌持续30min。添加6-溴-2-氯喹啉(0.481g,1.981mmol)并且反应混合物被加热至回流持续4.5h。反应被允许冷却，浓缩以除去THF并且用水(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释。水层用DCM萃取(3x10mL)并且有机相被干燥(MgSO₄)、过滤并且浓缩。通过使用3％至30％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为灰白色固体的标题化合物(484mg,62％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.89(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,1H),4.68(brs,1H),4.48(t,J＝6.5Hz,2H),3.24(q,J＝6.0Hz,2H),1.92–1.82(m,2H),1.70(p,J＝7.3Hz,2H),1.46(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₈H₂₄⁷⁹BrN₂O₃(M+H)⁺计算，395.0970；实测395.0695。

制备化合物212，2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁氧基)喹啉-6-甲酸

在-78℃下将n-BuLi(2.1M于己烷中,0.632mL,1.328mmol)逐滴添加到化合物211(250mg,0.632mmol)在干燥的THF(7.5mL)中的溶液。反应在-78℃下搅拌持续40min，之后添加固体CO₂。在搅拌持续几分钟后，反应混合物被允许加温至几乎室温。反应混合物用水(5mL)猝灭，然后浓缩以除去THF，用水(10mL)稀释，用EtOAc洗涤(1x10mL)-添加盐水至澄清。水相用2MHCl水溶液酸化(～至pH2-3)然后用DCM(2x10mL)和EtOAc(2x10mL)萃取。合并的有机相被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(90mg,40％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.07(brs,OH),8.56(d,J＝1.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.87(t,J＝5.6Hz,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.00(q,J＝6.7Hz,2H),1.77(p,J＝6.6Hz,2H),1.55(p,J＝7.2Hz,2H),1.38(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₂₅N₂O₅(M+H)⁺计算，361.1763；实测361.1767。

实施例164，(4-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)氧基)丁基)氨基甲酸叔丁酯

将HATU(108mg,0.283mmol)添加到化合物212(85mg,0.236mmol)和DIEA(0.123mL,0.708mmol)在干燥的DMF(2.0mL)中的溶液。反应被允许搅拌持续3min之后添加化合物2(79mg,0.236mmol)，并且使反应在室温下搅拌持续19h。反应混合物用水(20ml)稀释并且水层用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩，通过与庚烷的共蒸发除去其余的痕量的DMF。通过使用5％至40％EtOAc/DCM的梯度的biotage色谱法的纯化提供棕色胶质。产物虽然以其他方式是清洁的，但仍包含DMF，因此将样品再溶解于EtOAc(15ml)中并且用水(1x15ml)和盐水(2x15ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩。使用庚烷以力图除去任何其余的DMF，并且在真空下干燥以提供作为棕色发粘固体的标题化合物(60mg,41％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(d,J＝1.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.21(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.80(d,J＝2.2Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(t,J＝6.5Hz,2H),4.34–4.29(m,4H),3.37(s,3H),3.17(t,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.94–1.86(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.46(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₅H₃₈N₄O₇(M+H)⁺计算，627.2813；实测627.2800。

制备化合物213，1-(4-溴-2-硝基苯基)-N,N-二甲基甲胺

在室温下，向4-溴-2-硝基苯甲醛(228mg,0.991mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加二甲胺(2.0M于THF中,0.743mL,1.487mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续1.5h，之后添加NaBH(OAc)₃(315mg,1.487mmol)。允许反应混合物搅拌16h。添加另外的二甲胺(2.0M于THF中,0.743mL,1.487mmol)。反应被允许在室温下搅拌持续2.0h，之后添加另外的NaBH(OAc)₃(315mg,1.487mmol)。反应被允许过夜搅拌持续16h，然后用DCM(10mL)稀释，用NaHCO₃洗涤(1x10mL)并且水相用DCM萃取(1x10mL)。合并的有机相被干燥(MgSO₄)并且浓缩以提供作为黄色油的粗制的物料。通过使用0％至40％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法(KP-NH2柱)的纯化提供作为黄色油的所需产物(179mg,70％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.03(brs,1H),7.76–7.63(m,2H),3.78(s,2H),2.32(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₉H₂₇⁷⁹BrN₂O₂(M+H)⁺计算，259.0077；实测259.0074。

制备化合物214：5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)苯胺

在rt下，将化合物213(101mg,0.390mmol)和SnCl₂.2H₂O(440mg,1.95mmol)在EtOAc(3.0mL)和DCM(1.0mL)中的混合物搅拌持续24h，且然后小心倾倒至饱和NaHCO₃水溶液(30ml)中，然后过滤以除去固体。然后水层用DCM萃取(3x15ml)。合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的粗产物。此物料通过用MeOH然后10％2MNH₃/MeOH洗脱的SCX色谱法纯化以提供标题化合物(55mg,62％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(dd,J＝7.9,2.1Hz,1H),5.51(brs,2H),3.24(s,2H),2.10(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₉H₁₃⁸¹BrN₂(M+H)⁺计算，231.0315；实测231.0318。

制备化合物215，N-(5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(0.032mL,0.378mmol)逐滴添加到2-甲基-6-喹啉甲酸(62.5mg,0.334mmol)和DMF(0.431μL,5.56μmol)在干燥的DCM(2mL)中的溶液。允许反应混合物搅拌持续1.5h。在真空中除去溶剂，添加另外的部分的无水DCM(2ml)且然后在真空中除去。将所得残余物再溶解于DCM(1mlx2)中并且添加到化合物214(51mg,0.223mmol)和吡啶(0.090mL,1.113mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液。使反应搅拌持续19h，然后倾倒至饱和NaHCO₃水溶液(20mL)中并且水层用DCM萃取(3x15ml)。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为绿色油的粗产物。通过用KP-NH柱、使用0％至100％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化提供作为绿色固体的所需产物(45mg,51％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ12.10(s,1H),8.78(s,1H),8.42(s,1H),8.18–8.07(m,3H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.19(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.61(s,2H),2.81(s,3H),2.40(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₀H₂₀⁷⁹BrN₃O(M+H)⁺计算，398.0868；实测398.0858。

制备化合物216，N-(2-((二甲基氨基)甲基)-5-((二苯基亚甲基)氨基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将醋酸钯(2.42mg,0.011mmol)添加到化合物215(43mg,0.108mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(12.49mg,0.022mmol)、碳酸铯(70.4mg,0.216mmol)和二苯甲酮亚胺(benzophenoneimine)(21.5mg,0.119mmol)在无水二噁烷(1.2ml)中的悬浮液。反应通过4x真空/氩气循环脱气并且加热至100℃持续22h。添加另外的醋酸钯(II)(2.424mg,10.80μmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12.49mg,0.022mmol)并且允许反应在100℃下加热持续24h。反应用DCM(30ml)稀释并且固体被滤出。滤液用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥Na₂SO₄并且在真空中浓缩。通过使用8％到100％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法(KP-NH2柱)的纯化给出作为浅黄色固体的标题化合物(16.5mg,31％)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₃H₃₁N₄O(M+H)⁺计算，499.2498；实测499.2492。

实施例165，N-(5-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

在室温下向化合物216(17mg,0.034mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌的溶液缓慢添加2MHCl水溶液(0.043mL,0.085mmol)。允许反应在室温下搅拌持续2.25h。在真空中除去溶剂并且痕量的水通过与甲苯共蒸发除去。然后所得残余物被吸收在DCM/MeOH中并且干燥(Na₂SO₄)，过滤并且再次浓缩以提供N-(5-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺。将草酰氯(4.73μL,0.056mmol)逐滴添加到1,4-苯并二噁烷甲酸(8.89mg,0.049mmol)和DMF(0.064μL,0.822μmol)在干燥的DCM(0.5mL)中的溶液。允许RM在室温下搅拌持续1.5h。添加另外的DMF(0.064μL,0.822μmol)和草酰氯(4.73μL,0.056mmol)并且反应搅拌持续1.5h。然后在真空中除去DCM。添加另外的部分的无水DCM(2ml)并且在真空中除去。将所得残余物再溶解于DCM(1mlx2)中并且添加到N-(5-氨基-2-((二甲基氨基)甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(11mg,0.033mmol)和吡啶(0.027mL,0.329mmol)在无水DCM(0.5ml)中的溶液。添加二噁烷(0.5mL)和DMF(0.5mL)以力图溶解反应中的所有固体。使反应搅拌持续17h。制备另外的酰基氯[以形成5当量，使用与先前相同的程序和草酰氯(14.0μL,0.165mmol)、苯并二噁烷甲酸(29.7mg,0.165mmol)和DMF(0.32μL,4.11μmol)]。反应被允许在室温下搅拌持续22h。反应在DCM(10mL)和1MNaOH(10ml)之间分配。水层用另外的部分的DCM(10ml)萃取并且合并的有机层用盐水(10ml)洗涤并且干燥(Na₂SO₄)。然后在真空中浓缩以提供作为黄色油的粗产物(16mg)。通过使用0％至6％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法的纯化提供作为白色固体的标题化合物(8.8mg,54％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.08(s,1H),10.18(s,1H),8.74(d,J＝1.9Hz,1H),8.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.54(dd,J＝8.4,3.0Hz,3H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),4.34–4.29(m,4H),3.66(s,2H),2.71(s,3H),2.34(s,6H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₉H₂₉N₄O₄(M+H)⁺计算，497.2183；实测497.2171。

制备化合物217，(4-溴-2-硝基苯基)甲醇

在0℃下向4-溴-2-硝基苯甲醛(550mg,2.391mmol)在乙醇(14mL)和水(7mL)中的搅拌的悬浮液添加硼氢化钠(452mg,11.96mmol)并且使反应在0℃下搅拌持续17.5h。反应用水(30ml)稀释并且用EtOAc萃取(2x30ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色固体的标题化合物(536mg,97％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.98(s,2H)。

制备化合物218，4-溴-1-(甲氧基甲基)-2-硝基苯

向化合物217(313mg,1.349mmol)在DCM(4.0mL)中的搅拌的溶液添加氢氧化钠(405mg,10.12mmol)在水(4.0mL)中的溶液。允许反应搅拌持续10min之后添加四丁基硫酸氢铵(458mg,1.349mmol)，接着添加硫酸二甲酯(0.256mL,2.70mmol)。使反应在室温下搅拌持续20h，然后用DCM(20ml)稀释并且用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以给出作为黄色/棕色油的粗产物。通过使用5％至40％EtOAc/环己烷的梯度的柱色谱法的纯化给出作为浅黄色固体的标题化合物(289mg,87％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,2H),3.51(s,3H)。

制备化合物219，5-溴-2-(甲氧基甲基)苯胺

将SnCl₂.2H₂O(702mg,3.11mmol)添加到化合物218(153mg,0.622mmol)在乙酸乙酯(4.5mL)和DCM(1.5mL)中的搅拌的溶液。允许反应在室温下搅拌持续20h。将反应小心倾倒至饱和NaHCO₃水溶液(30ml)中，然后过滤。水层用DCM萃取(3x15ml)并且合并的有机层被干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为黄色油的标题化合物(95mg,71％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(dd,J＝7.9,1.9Hz,1H),4.44(s,2H),3.34(s,3H)。

制备化合物220，N-(5-溴-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(0.060mL,0.708mmol)逐滴添加到2-甲基-6-喹啉甲酸(117mg,0.625mmol)和DMF(0.806μL,10.41μmol)在无水DCM(4mL)中的溶液。允许反应搅拌持续1h。在真空中除去溶剂。添加两个另外的部分的无水DCM(2ml)并且在真空中除去。将所得残余物再溶解于DCM(1mlx2)中并且添加到化合物219(90mg,0.417mmol)和吡啶(0.168mL,2.083mmol)在无水DCM(2ml)中的溶液。反应混合物被允许在室温下搅拌持续2h，然后倾倒至饱和NaHCO₃水溶液中并且水层用DCM萃取(3x15ml)。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为绿色半固体的粗产物，其被干燥装载到硅胶上。通过使用6％至50％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为灰白色固体的标题化合物(83mg,52％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ9.86(s,1H),8.73(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.13(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.50(s,3H),2.83(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₉H₁₈⁷⁹BrN₂O₂(M+H)⁺计算，385.0552；实测385.0541。

制备化合物221，N-(5-((二苯基亚甲基)氨基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将醋酸钯(4.72mg,0.210mmol)添加到化合物220(81mg,0.210mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(24.33mg,0.231mmol)、碳酸铯(137mg,0.421mmol)和苯甲酮亚胺(0.039mL,0.231mmol)在无水二噁烷(2.0ml)中的悬浮液。反应通过4x真空/氩气循环脱气并且加热至100℃持续23h。添加另外的醋酸钯(II)(4.72mg,0.210mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(24.33mg,0.231mmol)并且允许反应在100℃下加热持续3天。反应用DCM(30ml)稀释并且过滤。滤液用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用12％至100％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(54mg,53％)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₂H₂₈N₃O₂(M+H)⁺计算，486.2182；实测：486.2192.

实施例166，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

在室温下向化合物221(49mg,0.101mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液缓慢添加2MHCl水溶液(0.126mL,0.252mmol)。允许反应在室温下搅拌持续3h。在真空中除去溶剂并且其余的痕量的水通过与甲苯共蒸发除去。在高真空下进一步干燥粗制的N-(5-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺。

将草酰氯(0.015mL,0.171mmol)逐滴添加到1,4-苯并二噁烷甲酸(27.2mg,0.151mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.195μL,2.52μmol)在无水DCM(1.0mL)中的溶液。允许反应搅拌持续1.5h。在真空中除去溶剂，添加另外的部分的无水DCM(2ml)并且再次浓缩。

将所得残余物再溶解于DCM(1ml+0.5ml)中并且添加到N-(5-氨基-2-(甲氧基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(32.4mg,0.101mmol)和吡啶(0.082mL,1.008mmol)在无水DCM(2.0ml)和无水DMF(0.5ml)中的溶液。使反应搅拌持续21h，然后用DCM(10ml)稀释并且用饱和NH₄Cl水溶液(10ml)、水(2x10ml)、盐水(10ml)洗涤，并且干燥(Na₂SO₄)以提供作为黄色油的粗产物。通过使用5％至75％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法纯化物料的尝试未能提供纯的产物。因此，此物料通过制备型TLC(3:1DCM/EtOAc)进一步纯化以提供作为白色固体的标题化合物(2mg,4％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),10.17(s,1H),8.58(brs,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.23–8.20(m,1H),8.15–8.13(m,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.71–7.68(m,1H),7.58–7.52(m,3H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(s,2H),4.35–4.29(m,4H),3.33(s,3H),2.72(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₈H₂₆N₃O₅(M+H)⁺计算，484.1872；实测：484.1848.

实施例167，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-(羟基甲基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

按照关于实施例166的相同的程序，通过制备型TLC(1:1EtOAc/DCM)分离副产物以提供作为白色固体的标题化合物(1.2mg,2.5％)。¹HNMR(500MHz,MeOD/CDCl₃,6:1)δ8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.29–8.25(m,2H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.2,2.2Hz),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,2.2Hz),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.34–4.29(m,4H),2.79(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₇H₂₄N₃O₅(M+H)⁺计算，470.1710；实测：470.1690.

制备化合物222，5-溴-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物

在氩气下在室温下，将碘甲烷(0.045mL,0.726mmol)添加到5-溴-1,3-二氢苯并[c]异噻唑2,2-二氧化物(150mg,0.605mmol)和碳酸钾(125mg,0.907mmol)在无水DMF(6mL)中的搅拌的悬浮液。反应被允许搅拌持续17.5h。反应混合物被倾倒至盐水(20ml)中并且水层用DCM萃取(2x20ml)。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩，高真空被用于除去其余的痕量的DMF。通过使用5％至40％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为灰白色固体的标题化合物(130mg,82％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.49–7.45(m,1H),7.41–7.39(m,1H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),4.34(s,2H),3.14(s,3H)。

制备化合物223，2-(三甲硅烷基)乙基1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-甲酸酯2,2-二氧化物

向化合物222(116mg,0.443mmol)、赫尔曼环钯配合物(20.8mg,0.022mmol)和三叔丁基膦四氟硼酸盐(25.7mg,0.089mmol)在2-(三甲硅烷基)-乙醇(3.5mL)中的搅拌的悬浮液添加六羰基钼(234mg,0.885mmol)，然后添加DBU(0.20ml,1.328mmol)。反应混合物在微波中被加热至130℃持续1h。过滤反应混合物以除去固体并且滤液在高真空下浓缩以除去溶剂。所得残余物被吸收在DCM(20ml)中并且用饱和NH₄Cl水溶液(25ml)、水(25ml-必须添加盐水至澄清)和盐水(5ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为棕色油的粗产物。通过使用5％至40％EtOAc/环己烷的梯度的biotage色谱法的纯化给出作为浅黄色油的标题化合物(25mg,17％)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ8.09–8.05(m,1H),7.96–7.94(m,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.44–4.40(m,2H),4.40(s,2H),3.21(s,3H),1.19–1.02(m,2H),0.10(s,9H)。HRMS(ESI⁺)：对C₁₂H₁₇NO₄SSi(M–2xMe)⁺计算，300.0720；实测：300.0722。

实施例168，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-甲酰胺2,2-二氧化物

在氩气下在室温下，向化合物223(24mg,0.073mmol)在THF(1.0mL)中的搅拌的溶液缓慢添加TBAF(1.0M于THF中,0.110mL,0.110mmol)，反应混合物被允许搅拌持续3h。添加水(10ml)并且浓缩反应混合物以除去THF。水层使用1MHCl水溶液酸化(至～pH3)并且用EtOAc萃取(3x15ml)-添加盐水至澄清。合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩以提供作为白色半固体的1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-甲酸2,2-二氧化物(31mg)。在氩气下在室温下，将HATU(29.4mg,0.077mmol)添加到1-甲基-1,3-二氢苯并[c]异噻唑-5-甲酸2,2-二氧化物(17mg,0.064mmol)和DIEA(0.034mL,0.193mmol)在DMF(1mL)中的搅拌的溶液。反应被允许搅拌持续3min，之后添加化合物2(18.29mg,0.064mmol)。使反应在室温下搅拌持续18h，然后用水(10ml)稀释并且用EtOAc萃取(3x15ml)。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在真空中浓缩。通过使用0％至10％EtOAc/DCM的梯度的柱色谱法的纯化给出作为白色固体的标题化合物(18mg,57％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.86(s,1H),8.05(dd,J＝8.3,1.7Hz,2H),7.98(brs,1H),7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.57(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.1Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.34–4.28(m,4H)),3.13(s,3H),2.18(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：对C₂₅H₂₄N₃O₆S(M+H)⁺计算，494.1386；实测：494.1364。

化合物224，N-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(3.25mL,38.4mmol)逐滴添加到2-甲基喹啉-6-甲酸(6.59g,35.2mmol)和DMF(0.0062mL,0.080mmol)在干燥的DCM(80mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌持续3小时并且然后浓缩。将残余物溶解在DCM中并且再次浓缩。将此残余物溶解在吡啶(80mL)中并且一次添加2-氟-5-硝基苯胺(5.00g,32.00mmol)。反应混合物在室温下搅拌持续18h，并且然后倾倒至水(100mL)上。绿色沉淀物被过滤并且用水、Et₂O且最后用最少量的DCM洗涤若干次以提供作为淡绿色固体的标题化合物(10.42g,100％)，其不需要进一步纯化。¹HNMR(500MHz,DMSO)δ10.70(s,1H),8.72(dd,J＝6.45,2.93Hz,1H),8.63(d,J＝2.02Hz,1H),8.43(d,J＝8.46Hz,1H),8.23(dd,J＝8.48,2.02Hz,1H),8.21-8.16(m,1H),8.05(d,J＝8.86Hz,1H),7.65(appt,J＝9.25Hz,1H),7.54(d,J＝8.46Hz,1H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺326.0934C₁₇H₁₃FN₃O₃要求326.0935。

化合物225，N-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向N-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(10.42g,32.00mmol)在乙醇(120mL)和水(40mL)中的溶液添加氯化铵(11.99g,224mmol)和铁粉(12.52g,224mmol)并且允许所得悬浮液在90℃下搅拌持续1小时。反应混合物被允许冷却至室温，用MeOH和DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。所得滤液在真空下浓缩以提供作为粗产物的淡棕色固体，其被直接采取到下一个步骤中，而没有任何进一步纯化(9.46g,100％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO)δ10.05(s,1H),8.57(d,J＝1.67Hz,1H),8.39(d,J＝8.74Hz,1H),8.19(dd,J＝8.74,1.67Hz,1H),8.01(d,J＝8.74Hz,1H),7.52(d,J＝8.33Hz,1H),6.94(dd,J＝9.78,8.28Hz,1H),6.89(dd,J＝6.58,2.74Hz,1H),6.46-6.39(m,1H),5.05(bs,2H),2.70(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺296.1191C₁₇H₁₅FN₃O要求296.1194。

化合物226，N-(4-氟-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

将4-氟-3-硝基苯胺(1.00g,6.41mmol)、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(1.154g,6.41mmol)和EDC(3.07g,16.01mmol)溶解于干燥的DMF(45mL)中，然后逐滴添加吡啶并且所得橙色/棕色混合物被允许在室温下搅拌持续72小时。然后反应混合物用水洗涤(2x50mL)并且用DCM/MeOH9:1(2x50mL)的混合物萃取。有机层经Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩以提供作为粗产物的橙色固体，其经由以梯度(在DCM中从0％至10％MeOH)的硅胶的快速柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(0.98g,48％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.47(s,1H),8.69(dd,J6.48,2.88Hz,1H),8.13(m,1H),7.58(dd,J＝11.12,9.22Hz,1H),7.55(d,J＝2.42Hz,1H),7.52(dd,J＝8.08,2.42Hz,1H),7.02(d,J＝8.08Hz,1H),4.36-4.29(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺319.0729C₁₅H₁₂FN₂O₅要求319.0725。

化合物227，N-(3-氨基-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

向N-(4-氟-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺(10.19g,32.00mmol)在乙醇(100mL)和水(33mL)中的溶液添加氯化铵(11.99g,224mmol)和铁粉(12.52g,224mmol)并且允许所得悬浮液在90℃下搅拌持续1小时。反应混合物被允许冷却至室温，用MeOH和DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。所得滤液在真空下浓缩以提供作为粗产物的淡棕色固体，其被直接采取到下一个步骤中，而没有任何进一步纯化(9.23g,100％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ9.81(s,1H),7.52-7.48(m,1H),7.46(dd,J＝8.51,1.76Hz,1H),7.28(dd,J＝8.51,2.27Hz,1H),6.96(d,J＝8.35Hz,1H),6.91(dd,J＝10.60,9.10Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),5.14(bs,2H),4.33-4.26(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺289.0990C₁₅H₁₄FN₂O₃要求289.0983。

化合物228，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

程序A：将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺(0.600g,2.081mmol)、2-甲基喹啉-6-甲酸(0.468g,2.498mmol)和EDC(0.998g,5.20mmol)溶解于干燥的DMF(12mL)中，然后逐滴添加吡啶(0.84mL,10.41mmol)并且所得混合物被允许在室温下搅拌持续48小时。将反应混合物倾倒至水(20mL)中并且沉淀物用水和Et₂O洗涤若干次以提供作为浅绿色固体的粗产物，其经由以梯度(在DCM中从0％至10％MeOH)的硅胶的快速柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的标题化合物(0.45g,47％)。

程序B：向2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(12.70g,70.5mmol)在干燥的DCM(100mL)中的悬浮液逐滴添加DMF(6.16μl,0.080mmol)和草酰氯(6.51mL,77mmol)并且所得绿色溶液被允许在20℃下搅拌持续3小时，在这之后，其在真空下浓缩以提供干燥的浅绿色固体。将固体溶解在吡啶(100mL)中并且一次添加N-(5-氨基-2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(9.46g,32.0mmol)。所得深黄色悬浮液被允许搅拌持续2小时，在这之后，其被倾倒至水(100mL)中。黄色沉淀物被过滤并且用水、Et₂O且最后用最少量的DCM洗涤若干次以提供作为浅黄色固体的粗产物，其不需要进一步纯化(12.5g,85％)。

¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.37(s,1H),10.18(s,1H),8.62(d,J＝1.65Hz,1H),8.41(d,J＝8.77Hz,1H),8.23(dd,J＝8.77,2.19Hz,1H),8.13(dd,J＝7.01,2.63Hz,1H),8.03(d,J＝8.51Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55-7.53(m,2H),7.52(dd,J＝8.51,2.09Hz,1H),7.29(dd,J＝9.98,8.69Hz,1H),6.99(d,J＝8.51Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺458.1499C₂₆H₂₁FN₃O₄要求458.1511。

化合物229，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺

在152℃下将N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(5.00g,10.93mmol)和二氧化硒(1.334g,12.02mmol)在干燥的DMF(40.00mL)和二噁烷(120.00mL)中的溶液加热持续1h，在这之后，反应混合物被允许冷却至室温，用DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。滤液在真空下浓缩以提供作为黄色固体的粗产物，其被直接采取到下一个步骤中，而没有任何进一步纯化(5.15g,100％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),10.19(s,1H),10.17(s,1H),8.81-8.77(m,1H),8.39(dd,J＝8.73,1.95Hz,1H),8.36(d,J＝8.73Hz,1H),8.17(dd,J＝6.93,2.57Hz,1H),8.09(d,J＝9.26Hz,1H),7.69-7.64(m,1H),7.55(d,J＝1.99Hz,1H),7.52(dd,J＝8.30,1.99Hz,1H),7.31(appt,J＝9.97Hz,1H),6.99(d,J＝8.30Hz,1H),4.36-4.27(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺472.1290C₂₆H₁₉FN₃O₅要求472.1303。

实施例169，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(1.19g,2.52mmol)和1-乙基哌嗪在干燥的DCM(20mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续6h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.605g,7.57mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(20mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x20mL)。经由以梯度DCM/MeOH从0％至20％的硅胶的快速柱色谱法的纯化、然后在水中洗涤并且在Et₂O中磨碎，提供了作为白色固体的期望的产物(0.950g,66％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.41(s,1H),10.20(s,1H),8.66(d,J＝1.86Hz,1H),8.49(d,J＝8.67Hz,1H),8.26(dd,J＝8.67,1.86Hz,1H),8.14(dd,J＝7.14,2.55Hz,1H),8.08(d,J＝8.67Hz,1H),7.73(d,J＝8.27Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.55(d,J＝1.83Hz,1H),7.53(dd,J＝8.53,1.83Hz,1H),7.29(appt,J＝9.16Hz,1H),6.99(d,J＝8.53Hz,1H),4.36-4.25(m,4H),3.79(s,2H),2.64-2.18(m,10H),0.99(t,J＝6.41Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺570.2532C₃₂H₃₃FN₅O₄要求570.2511。

根据用于实施例169的程序、通过用合适的胺取代1-乙基哌嗪，合成以下化合物。

实施例170，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例171，2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例172，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例173，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例174，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例175，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例176，(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例177，2-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例178，2-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例179，2-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例180，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(((1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例181，2-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例182，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例183，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例184，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

表E

实施例185，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

将N-(3-氨基-4-氟苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺(0.100g,0.347mmol)、2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酸盐酸盐(0.143g,0.763mmol)和EDC(0.166g,0.867mmol)溶解于干燥的DMF(2.5mL)中，然后逐滴添加吡啶(0.140mL,1.734mmol)并且所得混合物被允许在室温下搅拌持续72小时。将反应混合物倾倒至水(5mL)中并且沉淀物用水和Et₂O洗涤若干次以提供作为浅黄色固体的粗产物，其经由以梯度(在DCM中从0％至10％MeOH)的硅胶的快速柱色谱法纯化以提供作为橙色固体的标题化合物(0.050g,25％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.41(bs,1H),10.21(bs,1H),8.65(s,1H),8.49(d,J＝8.78Hz,1H),8.25(dd,J＝8.78,1.88Hz,1H),8.14(dd,J＝6.90,2.51Hz,1H),8.08(d,J＝8.78Hz,1H),7.73(d,J＝8.78Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55(d,J＝2.51Hz,1H),7.52(dd,J＝8.78,1.88Hz,1H),7.29(appt,J＝9.28Hz,1H),6.99(d,J＝8.78Hz,1H),4.36-4.27(m,4H),3.79(bs,2H),3.15-2.34(m,9H),0.99(bs,6H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺584.2636C₃₃H₃₅N₅O₄要求584.2668。

根据用于实施例185的程序、通过用合适的羧酸取代2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酸盐酸盐，合成以下化合物。

实施例186，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例187，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例188，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例189，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹啉-6-甲酰胺

实施例190，(外消旋)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

表F

化合物230，2-甲酰基喹啉-6-甲酸甲酯

在室温下在氩气下，向2-甲基喹啉-6-甲酸(1.5g,8.01mmol)在干燥的甲醇(18mL)中的溶液，逐滴添加在二噁烷中的HCl(8.01mL,32.1mmol))并且所得混合物在85℃下加热持续7小时。然后，其被冷却，浓缩，用乙酸乙酯稀释并且用NaOH1N(2x20mL)、水(1x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。经Na₂SO₄干燥，过滤并且在真空下浓缩以提供作为粉色固体的粗产物2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(1.44g,89％)，其被携带至下一步骤，而不纯化。在室温下在氩气下，向二氧化硒(0.873g,7.87mmol)在干燥的二噁烷(11mL)中的悬浮液一次添加2-甲基喹啉-6-甲酸甲酯(1.44g,7.16mmol)并且所得悬浮液被允许在80℃下搅拌持续18小时。反应被允许冷却至室温，通过硅藻土过滤并且在真空下浓缩以提供作为粗产物的橙色固体，其经由以在石油醚中从10％至20％乙酸乙酯的梯度的硅胶的快速柱色谱法纯化以提供作为浅黄色固体的清洁的产物(1.28g,83％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.26(d,J＝0.58Hz,1H),8.68(d,J＝1.62Hz,1H),8.45(d,J＝8.71Hz,1H),8.42(dd,J＝8.71,1.62Hz,1H),8.32(d,J＝8.71Hz,1H),8.11(d,J＝8.23Hz,1H),4.04(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺216.0658C₁₂H₁₀NO₃要求216.0660。

化合物231，2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酸甲酯

在室温下向2-甲酰基喹啉-6-甲酸甲酯(0.20g,0.929mmol)在干燥的DCM中的溶液逐滴添加1-异丙基哌嗪(0.399mL,2.79mmol)并且所得混合物被允许在惰性氩气气氛下搅拌持续2.5小时。然后一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.591g,2.79mmol)并且允许所得混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM(20mL)稀释并且用NaHCO₃(20mL)猝灭。水相用DCM萃取(3x10mL)并且合并的有机层被干燥以提供作为粗产物的黄橙色固体(322mg,106％)，其被携带至下一步骤，而不纯化。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.55(d,J＝1.93Hz,1H),8.27(dd,J＝8.87,1.93Hz,1H),8.20(d,J＝8.87Hz,1H),8.09(d,J＝8.87Hz,1H),7.70(d,J＝8.87Hz,1H),3.98(s,3H),3.86(s,2H),2.26(七重峰,J＝6.75Hz,1H),2.67-2.52(m,8H),1.05(d,J＝6.75Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺328.2031C₁₉H₂₆N₃O₂要求328.2020。

化合物232，2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酸

在20℃下向2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹诺酮-6-甲酸甲酯(0.32g,0.977mmol)在THF(6mL)中的溶液逐滴添加氢氧化钠水溶液(2.443mL,4.89mmol)并且添加甲醇(2.4mL)以增加两相的混溶性。所得棕红色溶液被允许在室温下搅拌持续2小时，在这之后，其在减压下浓缩以除去有机溶剂并且水层用HCl1N(pH3)酸化且然后用乙酸乙酯洗涤(3x5mL)。在减压下浓缩水相以提供作为粗产物的橙红色固体(0.306g,100％)，其被携带至下一步骤，而不纯化。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ_H11.99(bs,1H),8.73(d,J＝1.47Hz,1H),8.71(d,J＝8.01Hz,1H),8.27(dd,J＝8.84,1.97Hz,1H),8.18(d,J＝8.84Hz,1H),7.89(d,J＝8.35Hz,1H),4.69(bs,2H),2.79-2.46(m,9H),1.29(d,J＝6.74Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺314.1868C₁₈H₂₄N₃O₂要求314.1863。

化合物233，N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向2-甲基喹啉-6-甲酸(1.5g,8.01mmol)在干燥的DCM(40mL)中的悬浮液逐滴添加DMF(1.401μl,0.018mmol)和草酰氯(0.740mL,8.74mmol)并且所得绿色溶液被允许在20℃下搅拌持续3小时，在这之后，其在真空下浓缩以提供干燥的浅绿色固体。将固体溶解在吡啶(40.0mL)中并且一次添加2-氯-5-硝基苯胺(1.257g,7.28mmol)。所得深黄色悬浮液被允许搅拌持续2小时，在这之后，其被倾倒至水上并且黄色沉淀物被过滤并且用水、Et₂O且最后用最少量的DCM洗涤若干次以提供作为黄色固体的粗产物，其不需要进一步纯化(2.20g,88％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.59(s,1H),8.65(d,J＝1.99Hz,1H),8.60(d,J＝2.66Hz,1H),8.44(d,J＝8.64Hz,1H),8.25(dd,J＝8.64,1.99Hz,1H),8.15(dd,J＝8.64,2.66Hz,1H),8.06(d,J＝8.64Hz,1H),7.91(d,J＝8.64Hz,1H),7.55(d,J＝7.98Hz,1H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺342.0646C₁₇H₁₃ClN₃O₃要求342.0640。

化合物234，N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向N-(2-氯-5-硝基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺在水(7.00mL)和EtOH(21mL)中的溶液添加氯化铵(2.410g,45.1mmol)和铁粉(2.52g,45.1mmol)并且允许所得悬浮液在90℃下搅拌持续1小时。反应混合物被允许加温至室温，用MeOH和DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。所得滤液在真空下浓缩以提供作为粗产物的淡棕色固体，其被直接采取到下一个步骤，而没有任何进一步纯化(2.00g,100％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ9.96(s,1H),8.58(d,J＝2.18Hz,1H),8.41(d,J＝8.72Hz,1H),8.21(dd,J＝8.72,2.18Hz,1H),8.02(d,J＝8.72Hz,1H),7.53(d,J＝7.63Hz,1H),7.15(d,J＝8.72Hz,1H),6.87(d,J＝2.18Hz,1H),6.50(dd,J＝8.72,2.18Hz,1H),5.41(bs,2H),2.70(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺312.0902C₁₇H₁₅ClN₃O要求312.0898。

化合物235，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(1.271g,7.06mmol)在干燥的DCM(20mL)中的悬浮液逐滴添加DMF(1.234μl,0.016mmol)和草酰氯(0.651mL,7.70mmol)并且所得绿色溶液被允许在20℃下搅拌持续3小时，在这之后，其在真空下浓缩以提供干燥的浅绿色固体。将固体溶解在吡啶(20.00mL)中并且一次添加N-(5-氨基-2-氯苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(2.00g,6.42mmol)。所得深黄色悬浮液被允许搅拌持续2小时，在这之后，其被倾倒至水上并且黄色沉淀物被过滤并且用水、Et₂O且最后用最少量的DCM洗涤若干次以提供作为浅黄色固体的粗产物，其不需要进一步纯化(1.86g,61％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.31(s,1H),10.27(s,1H),8.63(d,J＝1.47Hz,1H),8.43(d,J＝8.81Hz,1H),8.25(dd,J＝8.81,2.20Hz,1H),8.14(d,J＝2.20Hz,1H),8.04(d,J＝8.81Hz,1H),7.75(dd,J＝8.81,2.94Hz,1H),7.58-7.49(m,4H),7.00(d,J＝8.81Hz,1H),4.37-4.26(m,4H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺474.1210C₂₆H₂₁ClN₃O₄要求474.1215。

化合物236，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺

在152℃下将N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(0.500g,1.055mmol)和二氧化硒(0.129g,1.161mmol)在干燥的DMF(12.00mL)和二噁烷(12.00mL)中的溶液加热持续2h，在这之后，添加另外的部分的二氧化硒(0.129g,1.161mmol)并且反应混合物被允许在152℃下搅拌持续1h。然后反应混合物被允许冷却至室温并且其用DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。滤液在真空下浓缩以提供作为黄色固体的粗产物，其被直接采取到下一个步骤，而没有任何进一步纯化(0.515g,100％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.45(s,1H),10.40(s,1H),10.17(s,1H),8.81-8.79(m,2H),8.42-8.34(m,2H),8.19(appt,J＝7.47Hz,1H),8.09(d,J＝8.13Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.55(d,J＝1.99Hz,1H),7.52(dd,J＝8.13,1.99Hz,1H),6.99(d,J＝9.04Hz,1H),4.36-4.26(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺488.1012C₂₆H₁₉ClN₃O₅要求488.1013。

实施例191，2-((4-(叔丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.300g,0.615mmol)和1-(叔丁基)哌嗪在干燥的DCM(5mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.391g,1.845mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)猝灭，并且用DCM/MeOH9/1混合物萃取(3x5mL)。粗产物(浅黄色固体)经由以在DCM中从0％至10％MeOH的梯度的硅胶快速柱色谱法的纯化、然后水洗和Et₂O磨碎以提供作为灰褐色固体的期望的产物(0.060g,16％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.34(s,1H),10.29(s,1H),8.66(d,J＝1.56Hz,1H),8.50(d,J＝8.60Hz,1H),8.26(dd,J＝8.60,2.35Hz,1H),8.14(d,J＝2.35Hz,1H),8.09(d,J＝8.60Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.56(d,J＝2.35Hz,1H),7.54(d,J＝1.56Hz,1H),7.53(dd,J＝7.82,2.35Hz,1H),7.00(d,J＝8.60Hz,1H),4.35-4.27(m,4H),3.79(s,2H),2.79-2.29(m,8H),1.03(bs,9H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺614.2502C₃₄H₃₇ClN₅O₄要求614.2529。

根据用于实施例191的程序、通过用合适的胺取代1-(叔丁基)哌嗪，合成以下化合物。

实施例192，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(哌嗪-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例193，2-((4-(仲丁基)哌嗪-1-基)甲基)-N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例194，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-环丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例195，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例196，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例197，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例198，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例199，2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例200，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例201，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((3,3-二甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

表G

化合物237，N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向2-甲基喹啉-6-甲酸(1.5g,8.01mmol)在干燥的DCM(20mL)中的悬浮液逐滴添加DMF(1.114μl,0.014mmol)和草酰氯(0.588mL,6.95mmol)并且所得绿色溶液被允许在20℃下搅拌持续3小时，在这之后，其在真空下浓缩以提供干燥的浅绿色固体。将固体溶解在吡啶(20.0mL)中并且一次添加2-溴-5-硝基苯胺(1.257g,5.79mmol)。所得深黄色悬浮液被允许搅拌持续2小时，在这之后，其被倾倒至水上并且黄色沉淀物被过滤并且用水、Et₂O且最后用最少量的DCM洗涤若干次以提供作为黄色固体的粗产物，其不需要进一步纯化(2.47g,110％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.56(s,1H),8.65(d,J＝1.78Hz,1H),8.52(appt,J＝1.78Hz,1H),8.44(d,J＝8.32Hz,1H),8.26(dd,J＝8.92,1.78Hz,1H),8.09-8.05(m,3H),7.55(d,J＝8.32Hz,1H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺386.0129C₁₇H₁₃BrN₃O₃要求386.0135。

化合物238，N-(5-氨基-2-溴苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向N-(2-溴-5-硝基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(2.00g,5.18mmol)在水(7.00mL)和EtOH(21mL)中的溶液添加氯化铵(1.939g,36.3mmol)和铁粉(2.025g,36.3mmol)并且允许所得悬浮液在90℃下搅拌持续1小时。反应混合物被允许冷却至室温，用MeOH和DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。所得滤液在真空下浓缩以提供作为粗产物的淡棕色固体，其被直接采取到下一个步骤，而没有任何进一步纯化(1.80g,98％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ9.94(s,1H),8.59(d,J＝1.76Hz,1H),8.40(d,J＝8.78Hz,1H),8.22(dd,J＝8.78,1.76Hz,1H),8.02(d,J＝8.78Hz,1H),7.52(d,J＝8.78Hz,1H),7.28(d,J＝8.78Hz,1H),6.86(d,J＝1.76Hz,1H),6.45(dd,J＝8.78,1.76Hz,1H),5.40(bs,2H),2.70(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺358.0369C₁₇H₁₅BrN₃O要求358.0374。

化合物239，N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

向2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酸(1.001g,5.56mmol)在干燥的DCM(20mL)中的悬浮液逐滴添加DMF(0.972μl,0.013mmol)和草酰氯(0.513mL,6.06mmol)并且所得绿色溶液被允许在20℃下搅拌持续3小时，在这之后，其在真空下浓缩以提供干燥的浅绿色固体。将固体溶解在吡啶(20.00mL)中并且一次添加N-(5-氨基-2-溴苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(1.80g,5.05mmol)。所得深黄色悬浮液被允许搅拌持续72小时，在这之后，其被倾倒至水上。黄色沉淀物被过滤并且用水、Et₂O且最后用最少量的DCM洗涤若干次以提供作为浅黄色固体的粗产物，其不需要进一步纯化(2.11g,81％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),10.27(s,1H),8.63(s,1H),8.42(d,J＝9.11Hz,1H),8.25(d,J＝7.29Hz,1H),8.10(s,1H),8.05(d,J＝8.20Hz,1H),7.69(bs,2H),7.58-7.49(m,3H),6.99(d,J＝9.11Hz,1H),4.37-4.27(m,4H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺520.0723C₂₆H₂₁BrN₃O₄要求520.0693。

化合物240，N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺

在152℃下将N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(1.00g,1.929mmol)和二氧化硒(0.235g,2.122mmol)在干燥的DMF(4.00mL)和二噁烷(12.00mL)中的溶液加热持续1h。反应混合物被允许冷却至室温并且其用DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。滤液在真空下浓缩以提供作为黄色固体的粗产物，其被直接采取到下一个步骤，而没有任何进一步纯化(1.00g,97％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.47(s,1H),10.28(s,1H),10.17(d,J＝0.53Hz,1H),8.81-8.77(m,2H),8.42-8.36(m,2H),8.13-8.11(m,1H),8.09(d,J＝8.38Hz,1H),7.70(d,J＝1.08Hz,2H),7.55(d,J＝2.15Hz,1H),7.52(dd,J＝8.60,2.15Hz,1H),7.00(d,J＝8.60Hz,1H),4.36-4.23(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺532.0550C₂₆H₁₉BrN₃O₅要求532.0503。

化合物241，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺

在152℃下将N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(0.165g,0.364mmol)和二氧化硒(0.444g,0.400mmol)在干燥的二噁烷(0.6mL)和干燥的DMF(0.6mL)中的溶液加热持续1h，在这之后，反应混合物被允许冷却至室温，用DCM稀释并且通过硅藻土的垫过滤。滤液在真空下浓缩以提供作为棕色固体的粗产物，其被直接采取到下一个步骤，而没有任何进一步纯化(0.17g,100％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),10.17(s,1H),10.09(s,1H),8.81-8.77(m,1H),8.41(dd,J＝8.29,1.66Hz,1H),8.36(d,J＝8.29Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),8.08(d,J＝9.12Hz,1H),7.90(d,J＝2.49Hz,1H),7.58(dd,J＝8.29,2.49Hz,1H),7.54(d,J＝2.49Hz,1H),7.52(dd,J＝8.29,2.49Hz,1H),7.25(d,J＝8.29Hz,1H),6.98(d,J＝8.29Hz,1H),4.35-4.28(m,4H),2.31(s,3H)。

实施例202，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

向N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.170g,0.364mmol)在干燥的DCM(5mL)中的溶液逐滴添加1-异丙基哌嗪(0.156mL,1.091mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2.5小时，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.231g,1.091mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续12h。反应用DCM(5mL)稀释，用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)猝灭，并且用DCM/MeOH9/1混合物萃取(3x5mL)。粗产物(棕色油)经由以在DCM中从0％至10％MeOH的梯度的硅胶快速柱色谱法纯化、然后水洗和Et₂O磨碎以提供作为浅黄色固体的期望的产物(0.030g,14％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.15(s,1H),10.07(s,1H),8.63(d,J＝1.42Hz,1H),8.49(d,J＝8.51Hz,1H),8.26(dd,J＝9.22,1.42Hz,1H),8.08(d,J＝8.51Hz,1H),7.88(d,J＝2.13Hz,1H),7.72(d,J＝8.51Hz,1H),7.59(dd,J＝8.51,2.13Hz,1H),7.54(d,J＝1.42Hz,1H),7.51(d,J＝8.51,1.42Hz,1H),7.25(d,J＝8.51Hz,1H),6.98(d,J＝8.51Hz,1H),4.34-4.27(m,4H),3.78(s,2H),2.61(七重峰,J＝5.87Hz,1H),2.47(bs,8H),2.24(s,3H),0.96(d,J＝5.87Hz,6H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺580.2938C₃₄H₃₈N₅O₄要求580.2918。

根据用于实施例202的程序、通过用合适的胺取代1-异丙基哌嗪，合成以下化合物。

实施例203，2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)喹啉-6-甲酰胺

实施例204，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例205，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例206，(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例207，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例208，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-((3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

实施例209，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-甲基苯基)-2-(哌啶-1-基甲基)喹啉-6-甲酰胺

表H

化合物249，N-(4-碘-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

将草酰氯(0.37mL,4.23mmol)逐滴添加到1,4-苯并二噁烷-6-甲酸(0.635g,3.52mmol)和DMF(6.82μL,0.088mmol)在干燥的DCM(10mL)中的搅拌的溶液。反应混合物被搅拌持续30分钟，然后在真空中浓缩，溶解于DCM(10mL)中并且在真空中浓缩。将浓缩物溶解于DCM(10mL)中并且逐滴添加到吡啶(0.57mL,7.04mmol)和4-碘-3-硝基苯胺(0.93g,3.52mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液。在搅拌持续16小时后，反应混合物在真空中浓缩。使浓缩物悬浮于MeOH(30mL)中并且用水(60mL)稀释。固体被过滤，用水洗涤并且高真空干燥以提供作为浅黄色固体的期望的产物(1.310g,87％)。1H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.50(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.62–7.43(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),4.49–4.18(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺426.9789C₁₅H₁₂IN₂O₅要求426.9785。

化合物242，N-(3-氨基-4-碘苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺

向N-(4-碘-3-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺(400mg,0.939mmol)在乙醇(3mL)和水(0.3mL)中的溶液添加氯化铵(351mg,6.57mmol)和铁粉(367mg,6.57mmol)并且允许所得悬浮液在90℃下搅拌持续16小时。反应混合物被允许冷却至室温，过滤并且滤液在DCM(5mL)和碳酸氢钠的饱和水溶液(5mL)之间分配。将层分离并且水层用DCM萃取(3x5mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并且在真空中浓缩以提供棕色固体，其被直接采取至下一步骤，而没有任何进一步纯化(0.934g,100％)。1H-NMR(500MHz,DMSO):δ9.90(s,1H),7.56–7.42(m,3H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),5.22(s,2H),4.30(tt,J＝6.3,3.1Hz,4H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺397.0042C₁₅H₁₄IN₂O₃要求397.0044。

化合物243，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-碘苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将草酰氯(0.08mL,0.909mmol)逐滴添加到2-甲基喹啉-6-甲酸(170mg,0.909mmol)和DMF(1.466μL,0.019mmol)在干燥的DCM(2.3mL)中的溶液。反应混合物搅拌持续30分钟，然后在真空中浓缩，溶解于DCM(5mL)中并且在真空中浓缩。将浓缩物溶解于DCM(5mL)中并且逐滴添加到吡啶(0.122mL)和N-(3-氨基-4-碘苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺(300mg,0.757mmol)在DCM(2.3mL)中的搅拌的溶液。在搅拌持续16小时后，反应混合物在真空中浓缩。使浓缩物悬浮于MeOH(10mL)中并且用水(60mL)稀释。固体被过滤，用水洗涤并且高真空干燥以提供作为浅黄色固体的期望的产物(351mg,82％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),10.24(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.45–8.39(m,1H),8.26(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.7Hz,1H),7.63–7.49(m,4H),4.39–4.26(m,5H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺566.0533C₂₆H₂₁IN₃O₄要求566.0571。

实施例210，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-乙烯基苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺

将四(三苯基膦)钯(0)(12.3mg,10.6μmol)添加到乙烯基硼酸频哪醇酯(27.0μL,0.159μmol)、N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-碘苯基)-2-甲基喹啉-6-甲酰胺(60mg,0.106mmol)和氢氧化钾的水溶液(3M,106μL,0.318mmol)在THF(1.1mL)中的搅拌的溶液。在搅拌持续16小时后，反应混合物在真空中浓缩。纯化使用采用在DCM中的0-5％MeOH的Biotage10g快速柱(Biotage10gsnapcolumn)以提供作为浅黄色固体的期望的产物(12mg,24％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),10.19(s,1H),8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.90(d,J＝1.9Hz,1H),7.76–7.67(m,2H),7.58–7.47(m,3H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(dd,J＝17.5,11.1Hz,1H),5.78(dd,J＝17.5,1.4Hz,1H),5.24(dd,J＝11.0,1.3Hz,1H),4.31(td,J＝5.3,3.7Hz,4H),2.71(s,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺466.1767C₂₈H₂₄N₃O₄要求466.1774。

实施例211，N-(2-氯-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酰胺

将2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹啉-6-甲酸盐酸盐(75mg,0.23mmol)悬浮于亚硫酰氯(2.0mL)中并且在氩气下加热至60℃持续4h。然后在真空中除去溶剂。将残余物再溶解于无水DCM(2.0mL)中并且在真空中除去溶剂(x2)。将酰基氯再悬浮于无水DCM(2.0mL)和无水二噁烷(1.0mL)中，然后添加N-(3-氨基-4-氯苯基)-2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-甲酰胺(78mg,0.26mmol)，接着添加三乙胺(0.16mL,118.0mg,1.16mmol)。允许反应混合物在RT下搅拌持续16h，此时之后，在真空中除去溶剂。粗制的物料通过用MeOH然后是在MeOH中的10％2MNH₃/MeOH洗脱的SCX色谱法纯化。通过使用0％至10％MeOH/DCM的梯度的柱色谱法、然后是使用制备型TLC(用2x5％MeOH/DCM洗脱)的纯化的进一步纯化给出作为白色固体的标题化合物(0.9mg,0.7％)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.54(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),8.27–8.24(m,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.52–7.47(m,3H),7.17(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),4.35–4.29(m,4H),3.73–3.67(m,2H),3.49–3.41(m,2H),2.15–2.10(s,4H),1.36–1.30(m,4H)。HRMS(ESI⁺)：对C₃₁H₃₀³⁵ClN₄O₅(M+H)⁺计算，573.1905；实测573.1880。

实施例212，(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.200g,0.424mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯在干燥的DCM(2.00mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.270g,1.273mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x5mL)。有机层经Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物(R)-4-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其被溶解于干燥的DCM(2.5mL)中并且用TFA(0.162mL,2.120mmol)处理。所得混合物被允许搅拌持续18h，在这之后，其在真空下浓缩以提供粗产物(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺，其被直接采取至下一步骤，而没有任何进一步纯化。在0℃下向(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺(0.185g,0.333mmol)在干燥的甲醇(3mL)中的溶液，一次添加氰基硼氢化钠(23.02mg,0.366mmol)，然后逐滴添加乙醛(0.013mL,0.233mmol)并且所得溶液被允许加温至20℃并且在氩气下搅拌持续18h。在减压下除去溶剂并且将粗品再溶解于DCM(5mL)中并且用NaOH水溶液(1M,5mL)洗涤。经由以梯度：DCM/MeOH从0％至20％的硅胶的快速柱色谱法的纯化、然后水洗和在Et₂O中磨碎，提供了作为白色固体的标题化合物(27mg,14％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.38(s,1H),10.18(s,1H),8.64(d,J2.20Hz,1H),8.48(d,J＝8.79Hz,1H),8.24(dd,J＝8.79,2.20Hz,1H),8.14(dd,J＝6.55,2.20Hz,1H),8.07(d,J＝8.79Hz,1H),7.74(d,J＝8.79Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.54(d,J＝2.20Hz,1H),7.52(d,J＝8.79,2.20Hz,1H),7.29(appt,J＝10.28Hz,1H),6.99(d,J＝8.79Hz,1H),4.35-4.28(m,4H),4.23(d,J＝14.21Hz,1H),3.53(d,J＝14.21Hz,1H),2.74-2.57(m,3H),2.34-2.21(m,4H),2.12-1.99(m,1H),1.95-1.82(m,1H),1.09(d,J＝6.50Hz,3H),0.98(t,J＝7.00Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺584.2665C₃₃H₃₅FN₅O₄要求584.2668。

实施例213，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-乙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.200g,0.424mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯在干燥的DCM(2.00mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.270g,1.273mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x5mL)。有机层经Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物(S)-4-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其被溶解于干燥的DCM(2.5mL)中并且用TFA(0.162mL,2.120mmol)处理。所得混合物被允许搅拌持续18h，在这之后，其在真空下浓缩以提供粗产物(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺，其被直接采取至下一步骤，而没有任何进一步纯化。在0℃下向(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺(0.185g,0.333mmol)在干燥的甲醇(3mL)中的溶液，一次添加氰基硼氢化钠(23.02mg,0.366mmol)，然后逐滴添加乙醛(0.013mL,0.233mmol)并且所得溶液被允许加温至20℃并且在氩气下搅拌持续18h。在减压下除去溶剂并且将粗品再溶解于DCM(5mL)中并且用NaOH水溶液(1M,5mL)洗涤。经由以梯度：DCM/MeOH从0％至20％的硅胶的快速柱色谱法的纯化、然后水洗和在Et₂O中磨碎，提供了作为白色固体的标题化合物(60mg,29％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.38(s,1H),10.18(s,1H),8.64(d,J＝2.16Hz,1H),8.48(d,J＝8.66Hz,1H),8.24(dd,J＝8.66,2.16Hz,1H),8.14(dd,J＝6.55,2.16Hz,1H),8.07(d,J＝8.66Hz,1H),7.74(d,J＝8.66Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.54(d,J＝2.16Hz,1H),7.52(d,J＝8.66,2.16Hz,1H),7.29(appt,J＝10.28Hz,1H),6.99(d,J＝8.66Hz,1H),4.34-4.22(m,5H),3.61(bs,1H),3.12-2.56(m,6H),2.49-1.87(m,3H),1.13(bs,6H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺584.2665C₃₃H₃₅FN₅O₄要求584.2668。

实施例214，N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)喹啉-6-甲酰胺

在20℃下在氩气下，向N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.300g,0.636mmol)在干燥的二噁烷(8mL)和THF(4.00mL)中的溶液，逐滴添加MeMgBr(0.409mL,0.573mmol)，以获得黄色悬浮液，其被允许搅拌持续1.5h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x5mL)。粗品被采取至下一步骤，而不纯化。在20℃下向N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-(1-羟基乙基)喹啉-6-甲酰胺(0.200g,0.410mmol)和DMAP(5.01mg,0.041mmol)在干燥的DCM(4mL)中的溶液逐滴添加Et₃N(0.243mL,4.10mmol)，然后一次添加甲烷磺酸酐(429mg,2.462mmol)。反应混合物被允许在20℃下搅拌持续2小时，在这之后，其在减压下浓缩以提供粗产物，该粗产物被采取至下一步骤，而不纯化。在20℃下向1-(6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)乙基甲烷磺酸酯(232mg,0.410mmol)在干燥的乙腈(4mL)中的溶液逐滴添加1-乙基哌嗪(0.052mL,0.410mmol)并且所得混合物被允许搅拌持续20小时。反应混合物在减压下浓缩并且用Et₂O洗涤以提供作为深黄色固体的粗产物。硅胶的快速柱色谱法(在DCM中从0％至15％MeOH)、然后是制备型TLC(DCM/MeOH9/1)、在水中洗涤并且在Et₂O中磨碎，提供了作为浅黄色固体的纯的产物(22mg,9％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.46(s,1H),10.26(s,1H),8.68(s,1H),8.48(d,J＝8.56Hz,1H),8.27(dd,J＝9.27,2.14Hz,1H),8.14(dd,J＝7.37,2.14Hz,1H),8.08(d,J＝8.56Hz,1H),7.72(d,J＝8.56Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),7.57(d,J＝2.14Hz,1H),7.54(dd,J＝8.56,2.14Hz,1H,),7.29(appt,J＝9.60Hz,1H),6.98(d,J＝8.56Hz,1H),4.37-4.25(m,4H),3.83-3.72(m,1H),2.77-2.21(m,10H),1.40(d,J＝8.67Hz,3H),1.00(bs,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺584.2655C₃₃H₃₅FN₅O₄要求584.2668。

实施例215，N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.5g,0.939mmol)和1-乙基哌嗪在干燥的DCM(8mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.597g,2.82mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续1h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x10mL)。经由以梯度DCM/MeOH从0％至20％的硅胶的快速柱色谱法的纯化、然后在水中洗涤、在Et₂O中磨碎并且通过SCX-2筒快速冲洗，提供了作为亮黄色固体的期望的产物(110mg,18％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.31(s,1H),10.27(s,1H),8.66(d,J＝2.18Hz,1H),8.50(d,J＝8.70Hz,1H),8.27(dd,J＝8.70,2.18Hz,1H),8.13-8.08(m,2H),7.73(d,J＝8.70Hz,1H),7.70-7.68(m,2H),7.55(d,J＝2.18Hz,2H),7.52(dd,J＝8.70,2.18Hz,1H),7.00(d,J＝8.70Hz,1H),4.35-4.28(m,4H),3.81(bs,2H),2.51(bs,10H),1.02(bt,J＝6.68Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺632.1662C₃₂H₃₃BrN₅O₄要求632.1696。

实施例216，2-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)喹啉-6-甲酰胺

N-(2-溴-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(0.5g,0.939mmol)和氮杂环丁烷在干燥的DCM(8mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.597g,2.82mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续1h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(10mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x10mL)。经由以梯度DCM/MeOH从0％至20％的硅胶的快速柱色谱法的纯化、然后在水中洗涤、在Et₂O中磨碎并且通过SCX-2筒快速冲洗，提供了作为亮黄色固体的期望的产物。(54mg,10％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.33(s,1H),10.27(s,1H),8.67(d,J＝1.52Hz,1H),8.53(d,J＝7.99Hz,1H),8.29(dd,J＝8.79,1.52Hz,1H),8.13-8.09(m,2H),7.69(d,J＝1.52Hz,1H),7.65(d,J＝8.79Hz,2H),7.55(d,J＝2.40Hz,1H),7.52(dd,J＝7.99,1.52Hz,1H),7.00(d,J＝7.99Hz,1H),4.35-4.28(m,4H)4.19(bs,2H),3.59(bs,4H),2.18(bs,2H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺575.1088C₂₉H₂₆BrN₄O₄要求575.1116。

实施例217，(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(200mg,0.424mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(255mg,1.273mmol)在干燥的DCM(2.000mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(270mg,1.273mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x5mL)。有机层经Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物(S)-4-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其被溶解于干燥的DCM(4mL)中并且用TFA(0.162mL,2.120mmol)处理。所得混合物被允许搅拌持续18h，在这之后，其在真空下浓缩以提供作为灰褐色固体的粗产物，该粗产物经由以梯度DCM/MeOH从0％至10％的硅胶的快速柱色谱法纯化以提供作为纯的产物的灰褐色固体(157mg,67％)。¹H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.61(d,J1.47Hz,1H),8.54(d,J＝8.83Hz,1H),8.32(dd,J＝8.83,1.47Hz,1H),8.22(dd,J＝6.62,2.21Hz,1H),8.17(d,J＝8.83Hz,1H),7.84(d,J＝8.83Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.50(d,J＝2.21Hz,1H),7.48(d,J＝8.09,1.47Hz,1H),7.29(appt,J＝9.56Hz,1H),6.96(d,J＝8.09Hz,1H),4.45(d,J＝13.95Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),3.82(d,J＝13.95Hz,1H),3.36(bs,2H),3.23-3.16(m,1H),3.07-2.94(m,3H),2.76-2.67(m,1H),1.30(d,J＝5.17Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺556.2341C₃₁H₃₁FN₅O₄要求556.2355。向(S)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺(150mg,0.270mmol)在干燥的DCM(2mL)中的溶液逐滴添加丙-2-酮(0.059mL,0.810mmol)和乙酸(0.015mL,0.270mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续6小时，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(172mg,0.810mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续18小时。反应用NaHCO₃饱和水溶液猝灭并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取。经由以梯度DCM/MeOH从0％至15％的硅胶的快速柱色谱法的纯化、然后是用MeOH和NH₃通过SCX-2筒的快速冲洗，提供了作为很浅的黄色固体的期望的产物(40mg,25％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.41(s,1H),10.20(s,1H),8.66(d,J＝1.76Hz,1H),8.50(d,J＝8.24Hz,1H),8.26(dd,J＝8.82,1.76Hz,1H),8.15(dd,J＝7.06,1.76Hz,1H),8.09(d,J＝8.82Hz,1H),7.74(d,J＝8.82Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.55(d,J＝1.76Hz,1H),7.52(d,J＝8.82,1.76Hz,1H),7.29(appt,J＝9.41Hz,1H),6.99(d,J＝8.24Hz,1H),4.36-4.21(m,5H),3.61(bs,1H),3.26-2.53(m,8H),1.16(bs,9H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺598.2805C₃₄H₃₇FN₅O₄要求598.2824。

实施例218，(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((4-异丙基-2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺

N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-甲酰基喹啉-6-甲酰胺(200mg,0.424mmol)和(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(255mg,1.273mmol)在干燥的DCM(2.000mL)中的溶液被允许在20℃下搅拌持续12h，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(270mg,1.273mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续2h。反应用NaHCO₃饱和水溶液(5mL)猝灭，并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取(3x5mL)。有机层经Na₂SO₄干燥并且在减压下浓缩以提供粗产物(R)-4-((6-((5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)喹啉-2-基)甲基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其被溶解于干燥的DCM(4mL)中并且用TFA(0.162mL,2.120mmol)处理。所得混合物被允许搅拌持续18h，在这之后，其在真空下浓缩以提供作为灰褐色固体的粗产物，该粗产物经由以梯度DCM/MeOH从0％至10％的硅胶的快速柱色谱法纯化以提供作为纯的产物的灰褐色固体(220mg,93％)。¹H-NMR(500MHz,MeOD):δ8.58(d,J1.49Hz,1H),8.51(d,J＝8.21Hz,1H),8.28(dd,J＝8.96,1.49Hz,1H),8.21(dd,J＝6.72,2.24Hz,1H),8.14(d,J＝8.96Hz,1H),7.82(d,J＝8.21Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.47(d,J＝2.24Hz,1H),7.46(d,J＝8.21,2.24Hz,1H),7.20(appt,J＝9.70Hz,1H),6.92(d,J＝8.21Hz,1H),4.47(d,J＝13.59Hz,1H),4.33-4.26(m,4H),3.86(d,J＝13.59Hz,1H),3.36(bs,2H),3.26-3.18(m,1H),3.12-2.98(m,3H),2.83-2.74(m,1H),1.29(d,J＝5.82Hz,3H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺556.2343C₃₁H₃₁FN₅O₄要求556.2355。向(R)-N-(5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-酰胺基)-2-氟苯基)-2-((2-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉-6-甲酰胺(150mg,0.270mmol)在干燥的DCM(2mL)中的溶液逐滴添加丙-2-酮(0.059mL,0.810mmol)和乙酸(0.015mL,0.270mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续6小时，在这之后，一次添加三乙酰氧基硼氢化钠(172mg,0.810mmol)并且所得混合物被允许在20℃下搅拌持续18小时。反应用NaHCO₃饱和水溶液猝灭并且用混合物DCM/MeOH9/1萃取。经由以梯度DCM/MeOH从0％至10％的硅胶的快速柱色谱法的纯化，提供了作为白色固体的期望的产物(165mg,67％)。¹H-NMR(500MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),10.19(s,1H),8.65(d,J＝2.04Hz,1H),8.49(d,J＝8.17Hz,1H),8.25(dd,J＝8.17,2.04Hz,1H),8.15(dd,J＝6.80,2.04Hz,1H),8.08(d,J＝8.17Hz,1H),7.74(d,J＝8.17Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.54(d,J＝2.04Hz,1H),7.52(d,J＝8.17,2.04Hz,1H),7.29(appt,J＝8.85Hz,1H),6.99(d,J＝8.17Hz,1H),4.34-4.28(m,4H),4.24(bd,J＝12.95Hz,1H),3.57(bs,1H),2.95-1.97(m,8H),1.12(bs,3H),1.01(bs,6H)。HRMS(ESI⁺)：实测[M+H]⁺598.2794C₃₄H₃₇FN₅O₄要求598.2824。

生物学活性

上文所示例的化合物在生物学测定部分(Arrayscan、Cellisa和滴定蓝测定)中在上文描述的测定中被测试。获得以下数据：

¹实施例1-168使用U2OS细胞测试，并且实施例169-218使用SK-OV-3细胞测试。

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