卤代的二取代苄胺，特别是卤代的二烷基苄胺的制备方法

摘要

本发明涉及一种制备卤代的二取代苄胺，特别是卤代的二烷基苄胺的新方法。

说明书

本发明涉及制备卤代的二取代苄胺、特别是卤代的二烷基苄胺的 新方法。

卤代的二烷基苄胺的制备方法在现有技术中是公知的。例如，WO 2012/139561A1描述了在催化剂和碱的存在下，由相应的芳基和杂芳基 卤化物或磺酸盐制备芳胺或杂芳胺的方法。

US2007/0073086A1描述了制备二苯胺的方法，其中芳基卤化物与 芳胺在有机溶剂、碱金属氢氧化物和相转移催化剂的存在下反应。

相似地，US3,646,147P描述了制备叔胺的方法，其中烷基氯化物与 伯胺在作为催化剂的碱金属碘化物的存在下反应。

WO2008/125592A1同样公开了制备邻氯甲基苯基乙醛酸酯的方 法。该文件描述了2-氯苄基吗啉的合成，其中将吗啉加入甲苯中的2-氯 苄基氯和15％浓度的氢氧化钠水溶液组成的溶液中。

EP0034425A1描述了制备叔胺的方法，其中所述方法由单-或双仲 胺开始，在铜催化剂的存在下所述胺与二碘芳基化合物经由乌尔曼缩合 进行芳基化。

WO2013/017611A1同样公开了制备N,N-二烷基苄胺的方法。该方 法包括二甲胺和2-氯苄基氯以3:1或更高的摩尔比进行反应。

在现有技术中记载的方法的缺点包括使用昂贵的催化剂或使用大量 过量的仲胺，所述仲胺的过量使用需要进行昂贵和不便的胺去除。

因此本发明所解决的问题是，提供制备卤代的二取代苄胺、特别是 卤代的二烷基苄胺的新方法，其中催化剂的使用不是必要的，反应混合 物不包含过量的仲胺，此外可得到高纯度和高收率的最终产物。

出人意料地，现已发现尽管苄基卤化物和二取代胺、特别是二烷基 胺之间的摩尔比较低，本发明的方法得到收率不低于95％且纯度为99％ 的最终产物。此外所述方法无需回收胺。

本发明提供制备式(I)化合物的方法：

其中，

R₁为氢、C₁-C₈-烷基、C₂-C₆-烯基、C₃-C₆-环烷基、C₁-C₈-烷氧 基、C₁-C₆-烷氧基-C₂-C₆-烯基、苯基、苄基，优选氢；

R₂、R₃各自独立地为C₁-C₈-烷基、芳基、杂芳基、C₂-C₆-烯基、C₃-C₈- 环烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基，优选C₁-C₆- 烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、正丁基，最优选甲基或乙基；

X为氯或溴，优选氯；以及

n为0、1、2、3或4，优选0；

其特征在于，其包括首先加入浓度为20％至50％，优选25％至45％， 更优选30％至40％的碱金属氢氧化物作为反应介质，随后在第一步骤 A)中，化合物(II)和(III)以0.9至2.5，优选1至2，更优选1.1至1.3的 摩尔比进行反应，

其中，

R₁、R₂、R₃和X如上所定义且

Y为氯、溴、碘、烷基磺酸酯(-OSO₂-烷基，优选-OSO₂CH₃、 -OSO₂CF₃)或芳基磺酸酯(-OSO₂-芳基，优选-OSO₂Ph、-OSO₂PhMe)， 优选氯或溴，更优选氯；

并在第二步骤B)中向反应混合物中加入0至9mol，优选1至5mol， 更优选1至3mol的水，基于1mol的式(III)的化合物计，随后从产物中 除去水相。

通常优选在不含有机溶剂的情况下进行步骤A)。特别优选在不含有 机溶剂的情况下进行本发明方法的步骤A)和B)。

本发明方法的反应温度为-20℃至70℃，优选0℃至65℃，更优选 20℃至60℃。

本发明的方法可以在0.1bar至32bar，优选0.5至10bar，更优选 0.9bar至1.5bar的反应压力下进行。

非常特别优选式(I)的化合物为2-氯-N,N-二甲基苄胺。

非常特别优选所用的式(II)的化合物为二甲胺，优选以35％至45％ 浓度的水溶液的形式，更优选以40％浓度的水溶液的形式。

非常特别优选式(III)的化合物为2-氯苄基氯。

有用的碱金属氢氧化物为氢氧化钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠。

优选本发明方法的步骤A)包括将式(II)和(III)的化合物经0.2至6h 加入首先加入的氢氧化钠水溶液中。同样可以且同样优选首先将式(II) 的化合物加入氢氧化钠水溶液中，并随后将式(III)的化合物计量加入所 得的混合物中。

步骤A)还可以包括首先加入式(III)的化合物和氢氧化钠水溶液，并 将式(II)的化合物加入所得的混合物中。

优选完成本发明的方法步骤A)中的加入式(II)和(III)的化合物后，将 混合物进行后反应1至24h，优选4至18h，更优选6至12h。

如果需要，在本发明的方法步骤B)中加入水后可以进行纯化步骤 C)。这包括向反应混合物中加入有机溶剂，溶剂与粗产物的摩尔比为1:1 至1:50，优选1:5至1:20，更优选1:5至1:10。特别优选该步骤包括通 过加入无机酸，优选盐酸或硫酸，更优选盐酸，调节反应介质的pH至0 至2之间的数值(RT)。接着除去有机相，其中水相与有机溶剂混合， 且溶剂和粗产物之间的摩尔比为10:1至1:50，优选5:1至1:10，更优选 2:1至1:2。此处，通过加入碱，优选氢氧化钠水溶液，将pH调节至11 至14之间的数值(RT)。随后除去水相。

本发明方法的一个优选实施方案包括纯化步骤C)。

另一步骤D)包括优选借助蒸馏从产物中除去有机溶剂。当省略步骤 C)时，有机溶剂可用于步骤D)，所述溶剂在蒸馏中被再此除去。在本发 明方法中的蒸馏仅用于除去残余的水、任何残余量的有机溶剂和残余量 的式(II)的化合物。化合物(I)本身不会被蒸馏掉。一旦进行步骤D)，则 会得到高纯度的所述化合物(I)。

优选本发明的方法包括步骤A)、B)和D)。特别优选本发明的方法包 括步骤A)、B)、C)和D)。

有用的有机溶剂包括非极性溶剂，例如甲苯、甲基环己烷或甲基叔 丁基醚。优选甲苯。

本发明的方法可以间歇和连续进行，优选间歇步骤。

连续方式例如可在步骤A)中使用管式反应器来进行。按照本发明， 氢氧化钠连续地流过管子，然后式(II)的化合物例如使用喷嘴或静态混合 器与其混合。随后计量加入在式(III)的化合物的下游进行。所述添加也 可在反应器中的多个点通过加入子流(substream)来进行。此处需建立 管式反应器中充足的流速以实现相的充分混合。

随后步骤B)以间歇方法或同样以连续方法来进行。在步骤B)的连续 方法中，在管式反应器末端的下游连续加入水。此处，管式反应器可任 选地具有连接在其下游的其他管式反应器。相分离可例如用连续的相分 离器进行。或者，水的加入和相分离可在混合-沉降器装置中进行。

随后可进行步骤C)。其可再次间歇进行或用多个混合-沉降器装置连 续完成。

随后可进行步骤D)。此处，蒸馏也可以间歇或以连续蒸馏的形式进 行。

同样可以和优选在搅拌槽级联中以连续的方式进行本发明的方法。 此处，氢氧化钠水溶液和式(II)的化合物在搅拌槽中混合，并将混合物不 断转移到第二搅拌槽中。在第二搅拌槽中，将式(III)的化合物不断地混 入所述混合物中。随后该混合物流过其他的搅拌槽以完成反应。也可以 使用1至n个串联连接的搅拌槽，其中n为20。n优选为1至10，更优 选1至3。还可以在第一搅拌槽中与氢氧化钠水溶液一起连续混合氢氧 化钠水溶液和式(II)和(III)的化合物，随后将所述混合物转移到1至n个 其他搅拌槽中。

随后在如上所述的步骤B)中间歇或连续地后处理该混合物。可重复 步骤C)和D)或两步骤中的任一步骤。这些步骤如上所述可连续或间歇地 进行。

可通过本发明的方法得到的高纯度的式(I)的化合物，使得可以在金 属取代反应(例如格氏反应)中直接而无需进一步纯化使用所述化合物。

在上式中给出的符号的定义包括统称术语，其通常表示下列取代基：

烷基：具有1至8个，优选1至6个且更优选1至3个碳原子的饱 和、直链或支链的烃基，例如C₁-C₆-烷基如甲基、乙基、丙基、1-甲基 乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基 丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、 1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、 4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二 甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、 1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲 基丙基。除非另外定义，该定义还适用于作为复合取代基一部分的烷基， 例如环烷基烷基、羟烷基等，例如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、 卤代烷基或卤代烷硫基。当烷基在复合取代基的末端例如在烷基环烷基 中，复合取代基起始处的一部分，例如环烷基，可被烷基相同或不同地 且独立地单取代或多取代。该情况也同样适用于其他基团例如烯基、炔 基、羟基、卤素、甲酰基等在复合取代基末端的情况。

烯基：具有2至6个碳原子和在任意位置的双键的不饱和、直链或 支链的烃基，例如C₂-C₆-烯基如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙 烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯 基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、 4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基 -2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲 基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯 基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、 2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1- 戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2- 戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3- 戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4- 戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1- 二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲 基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3- 丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯 基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、 1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、 2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1- 甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。除 非另外定义，该定义同样适用于烯作为复合取代基的一部分的情况，例 如卤代烯基等；

烃氧基：具有1至6个，优选1至3个碳原子的饱和的、直链或支 链的烷氧基、烯氧基或炔氧基，例如C₁-C₆-烃氧基如甲氧基、乙氧基、 丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1,1-二 甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2,2- 二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基 丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、 1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁 氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁 氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和 1-乙基-2-甲基丙氧基，或C₁-C₆-烯氧基如丁-3-烯-1-基氧基和烯丙氧基， 或C₁-C₆-炔氧基如丙-2-炔-1-基氧基、丁-2-炔-1-基氧基、戊-2-炔-1-基氧 基、丁-3-炔-1-基氧基。除非另外定义，该定义同样适用于烃氧基作为复 合取代基的一部分的情况，例如卤代烷氧基、炔基烷氧基等；

环烷基：具有3至8个，优选3至6个碳环成员的单环、饱和的烃 基，例如(但不限于)环丙基、环戊基和环己基；除非另外定义，该定 义同样适用于环烷基作为复合取代基的一部分的情况，例如环烷基烷基 等；

卤代烷基：具有1至6个，优选1至3个碳原子的直链或支链的烷 基(如上文限定的)，其中，这些基团中的部分或全部氢原子可被上文限 定的卤原子取代，例如(但不限于)C₁-C₃-卤代烷基如氯甲基、溴甲基、 二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯 氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2- 二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2-二氟乙基、2,2-二氯 -2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基和1,1,1-三氟-丙-2-基。除非另外定 义，该定义同样适用于卤代烷基作为复合取代基的一部分的情况，例如 卤代烷基氨基烷基等；

卤代烷氧基：具有1至6个，优选1至3个碳原子的直链或支链的 烷氧基(如上文限定的)，其中，这些基团中的部分或全部氢原子可被如 上文限定的卤原子取代，例如(但不限于)C₁-C₃-卤代烷氧基如氯甲氧 基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、 1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧 基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2- 三氯乙氧基、五氟乙氧基和1,1,1-三氟-丙-2-氧基。除非另有定义，该定 义同样适用于卤代烷氧基作为复合取代基的一部分的情况，例如卤代烷 氧基烷基等；

芳基：苯基或萘基，优选苯基。

通过下面的实施例说明本发明的方法，而非限制本发明的方法。

下文使用的缩写“当量”应理解为意指摩尔当量。摩尔当量是指所 讨论的组分的摩尔数除以2-氯苄基氯的摩尔数。因此，按照定义，2-氯 苄基氯总是以1.0的摩尔当量存在。

实施例1(本发明方法)

步骤A)和步骤B)：

首先加入405.1g32％浓度的氢氧化钠水溶液(1.07当量)，并在40 ℃下，在1小时内将469.3g在水中的35％浓度的二甲胺溶液(1.2当量) 和498.7g2-氯苄基氯(1.0当量)同时计量加入所述氢氧化钠水溶液中。 然后在40℃下将混合物再搅拌6小时。加入85g水，然后分离两液相。

得到512.2g有机相。式(I)化合物的含量为99.3％。收率为98.7％。

步骤C)

在30℃下，将512.2g有机相与84.1g甲苯和557.9g20％浓度的盐 酸(pH1)一起搅拌，随后分离各相。弃去有机相。将水相与603g甲 苯和599.6g20％浓度的氢氧化钠水溶液(pH12)混合。分离各相。

得到1104.6g有机相。收率为99％。

步骤D)

在减压下蒸馏1104.6g有机相。得到502.9g残渣。得到收率为96.7％， 纯度为99％(HPLC)的式(I)的化合物。

实施例2

包括步骤A)、B)和D)(即在步骤C)后无纯化步骤)的方法

步骤A)和B)

在-10℃下首先加入3996g32％浓度的氢氧化钠水溶液(1.05当量)， 并在70分钟内将4125g在水中的40％浓度的二甲胺溶液(1.2当量)和 5005g2-氯苄基氯(1.0当量)同时计量加入所述氢氧化钠水溶液中。在 计量加入的过程中将温度升高至+30℃。然后在40℃下将混合物再搅拌 12h。加入850g水，然后分离两液相。

得到5129.6g有机相。式(I)化合物的含量为99.2％(HPLC)。收率 为98.4％。

步骤D)

将5129.6g有机相与849g甲苯混合，并在减压下蒸馏。得到5086g 残渣。得到收率为96.6％，纯度为98.1％(HPLC)的式(I)的化合物。

实施例3

WO2008/125592A1使用吗啉的方法

首先加入200g2-氯苄基氯(1.0当量)，并将其与346g甲苯混合。 驻地加入422g15％浓度的氢氧化钠水溶液(1.3当量)，随后向该混合 物中计量加入128.5g吗啉(1.2当量)。将混合物加热回流并在回流下搅 拌过夜。然后分离各相，并用200g水洗涤有机相。洗涤后的有机相通 过共沸蒸馏干燥，并在真空下蒸馏出部分溶剂。得到271g2-(吗啉甲基) 氯苯。化合物纯度：90.9％(HPLC)。收率：95.6％。

实施例4

WO2008/125592A1使用吗啉而不添加有机稀释剂的方法

首先加入32.9g2-氯苄基氯(1.0当量)。逐滴加入69.3g15％浓度的 氢氧化钠水溶液(1.3当量)，随后向该混合物中计量加入21.1g吗啉(1.2 当量)。将混合物加热回流并在回流下搅拌过夜。然后分离各相，并用 32.2g水洗涤有机相。洗涤后的有机相在真空下蒸馏干燥。得到36.5g 2-(吗啉甲基)氯苯。化合物纯度：97.8％(HPLC)，收率：84.3％。

实施例5

WO2008/125592A1使用二甲胺的方法

首先加入32.9g2-氯苄基氯(1.0当量)，并用55.7g甲苯稀释。用 30g水稀释23.1g45％浓度的氢氧化钠水溶液(1.3当量)，并将其逐滴 加入2-氯苄基氯和甲苯的混合物中。然后向该混合物中计量加入27.1g 40％浓度的二甲胺水溶液(1.2当量)。考虑到二甲胺中的水，形成了15％ 浓度的氢氧化钠水溶液。将混合物加热回流并在回流下搅拌过夜。然后 分离各相，并用32.2g水洗涤有机相。洗涤后的有机相在真空下通过共 沸蒸馏干燥。得到33.6g黄色的油。式(I)化合物的纯度：81.3％(HPLC)， 收率：80.5％。