一种类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜及其制备方法

摘要

本发明涉及一种类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜及其制备方法，所述薄层纳米复合血液透析膜外层为类肝素水凝胶皮层，内层为纳米级微孔且孔隙互通的多孔支撑层。制备方法包括：将PAN溶液静电纺丝，得到纳米纤维作为复合膜的支撑层；向PVA溶液中加入钠氢，然后加入1,3?丙磺酸内酯，40?80℃反应8?24h，过滤，干燥，得到s?PVA；将s?PVA与PVA共混，加入溶剂，调节pH，加入交联剂，交联后涂覆在支撑层上，室温密封，即得。本发明的方法反应过程简单、方便易行，制得的薄层纳米复合血液透析膜具有永久亲水性、低蛋白吸附性和优异的生物相容性的特点。

说明书

技术领域

本发明属于生物材料及其制备领域，特别涉及一种类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层 纳米复合血液透析膜及其制备方法。

背景技术

血液透析膜是利用半透膜的原理，借助膜两侧的溶质梯度、渗透梯度和水压梯度，以 达到清除毒素和体内过多的水分，同时补充体内所需的物质，并维持电解质和酸碱平衡的 目的。

随着社会老龄化的加重、糖尿病和高血压患者的增多，慢性肾衰者人数呈上升趋势， 对血液透析器的需求不断增加。在血液透析系统中，起到分离作用的核心元件是与血液直 接接触的血液透析膜(简称血透膜)，血透膜的渗透性能和表面性能决定着治疗的效果， 也决定着今后血液透析器的发展空间。

因透析膜与人体的血液直接接触，容易与血液中的各种成分发生生物或者化学反应， 引起透析反应，常见的反应包括两种，一种是透析膜材料引起的过敏或凝血现象，另一种 是补体激活效应。其中因膜材料引起的过敏和凝血现象较为常见，因膜材料的表面结构不 同，引起血小板的聚集，发生血液凝固的现象称为凝血现象。此外，因膜表面亲水性的差 异，引起膜表面的污染。凝血和膜污染现象的出现，导致透析效率的降低，甚至会影响到 透析者的生命安全。因此，透析膜材料应尽量降低凝血和膜污染现象。

聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合膜具有良好的生物相容性和物理性能，被视为最有前景 的生物医用材料之一。但其与血液直接接触时，容易被血蛋白污染，又因其抗凝血性能不 足，与血液接触还会导致血栓的形成。

关于血液透析膜的抗污、抗凝改性的研究报道已有很多。例如，专利CN201110256230.0 报道了一种采用两亲性三嵌段共聚物共混改性聚醚砜中空纤维膜的制备方法。根据专利描 述所制备的膜具有永久亲水性、抗蛋白污染能力和优异的血液相容性等特点，但其对透析 效率有待改善。专利CN201210590594.7报道了一种采用类肝素聚氨酯共混改性聚醚砜中 空纤维膜的制备方法，根据专利描述所制备的膜具有较强的抗凝血功能，但其抗蛋白污染 能力有待提高。专利CN201410425668.0报道了一种采用聚苯胺原位自掺杂改性聚醚砜中 空纤维膜，并通过磺化处理在材料表面形成聚两性离子的高抗污型聚醚砜血液净化器及其 制备方法，根据专利描述所制备的改性膜具有较低的各类蛋白非特异性吸附性，但其对中 分子去除有待提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合 血液透析膜及其制备方法，该方法反应过程简单、方便易行，得到的薄层纳米复合血液透 析膜具有高渗透性、高分离性能又有抗污染性和抗凝血性。

本发明的一种类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜，所述薄层纳米 复合血液透析膜外层为致密超薄的类肝素水凝胶皮层，内层为纳米级微孔孔隙互通的多孔 支撑层。

所述薄层纳米复合血液透析膜具有薄层纳米纤维复合膜结构，构成一种既有高渗透 性、高分离性能又有抗污染性和抗凝血性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜。

所述表面皮层的孔径为5-10nm，厚度为0.04-1μm。

所述薄层纳米复合血液透析膜的透析效率：尿素清除率为70-90％，β2微球蛋白清除 率为50-80％，白蛋白清除率为1-9％，非特异性蛋白吸附质量为5-30μg/cm²。

本发明的一种类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜的制备方法，包 括：

(1)将聚丙烯腈PAN溶于有机溶剂中得到PAN溶液，静电纺丝，得到纳米纤维作为复合 膜的支撑层；其中聚丙烯腈PAN溶液的质量分数为8％-20％；

(2)向聚乙烯醇PVA溶液中加入钠氢，然后加入1,3-丙磺酸内酯，40-80℃反应8-24h， 过滤，干燥，得到类肝素改性的聚乙烯醇s-PVA；其中，钠氢的加入摩尔量：聚乙烯醇的 摩尔量＝1：5～1:1；1,3-丙磺酸内酯的加入摩尔量：聚乙烯醇的摩尔量＝1：5～1:1；

(3)将步骤(2)的类肝素改性的聚乙烯醇与聚乙烯醇共混，加入溶剂，配制成浓度为0.1-10 wt％的涂覆液，调节pH至1～2，加入交联剂，交联18～20min，然后涂覆在步骤(1)中 支撑层上，室温密封，得到类肝素改性的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜；其中， 类肝素改性的聚乙烯醇与聚乙烯醇的质量比为1：1～1：4。

所述步骤(1)中有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺DMF。

所述步骤(1)中静电纺丝的工艺参数为：电压为16～24kV，溶液推进速率为15～20 μL/min，接收距离为15～30cm。

所述步骤(1)中支撑层纳米纤维的平均直径为100-1000nm，厚度为40-200μm，孔 隙率为60％-95％。

所述步骤(2)中聚乙烯醇PVA溶液的浓度为2wt％，溶剂为无水乙醇。

所述步骤(3)中溶剂为超纯水。

所述步骤(3)中涂覆液为澄清透明的溶液；加入交联剂前60℃均匀搅拌4h。

所述步骤(3)中交联剂为戊二醛。

所述步骤(3)中室温密封的时间为12h。

本发明针对聚乙烯醇水凝胶薄层纳米纤维复合透析膜在抗污、抗凝上的不足，提供了 一种类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜的制备方法， 该方法首先通过一步法(带磺酸根的1,3-丙磺酸内酯与聚乙烯醇发生亲核取代反应)制备 了具有磺酸根基团的聚乙烯醇，然后将磺酸化的聚乙烯醇和聚乙烯醇共混配成均一的溶 液，加入适量交联剂，涂覆在静电纺制得的PAN纳米纤维膜表面，得到了类肝素改性的高 抗污、抗凝血的聚乙烯醇水凝胶薄层纳米纤维复合透析膜。

有益效果

(1)本发明的方法反应过程简单、方便易行；

(2)本发明的薄层纳米复合血液透析膜具有永久亲水性、低蛋白吸附性和优异的生物 相容性的特点；

(3)本发明的薄层纳米复合血液透析膜具有高渗透性、高分离性能又有抗污染性和抗 凝血性。

附图说明

图1为实施例2中类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜 的SEM图；其中，A为表面SEM图；a为截面SEM图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人 员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。

实施例1

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16 μL/min；接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入1g的钠氢，再加 入1g的丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:4加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 18min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加 去离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液 透析膜，其表面皮层的孔径为6nm，厚度为0.64μm。对制备的高抗污、抗凝血聚乙烯醇 水凝胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为252mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清除 率为70％，β2微球蛋白清除率为50％，白蛋白清除率为9％，非特异性蛋白吸附质量为 26μg/cm²。

实施例2

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16 μL/min；接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入1g的钠氢，再加 入1g的丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:3加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 19min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加 去离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液 透析膜，如图1所示，其表面皮层的孔径为7nm，厚度为0.6μm。对制备的高抗污、抗凝 血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为286mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清除率为80％，β2微球蛋白清除率为61％，白蛋白清除率为5％，非特 异性蛋白吸附质量为22μg/cm²。

实施例3

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16μl/min； 接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入1g的钠氢，再加入1g的 丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:2加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 19.5min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加 去离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液 透析膜，其表面皮层的孔径为11nm，厚度为0.55μm。对制备的高抗污、抗凝血聚乙烯醇 水凝胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为292mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清 除率为82％，β2微球蛋白清除率为63％，白蛋白清除率为15％，非特异性蛋白吸附质量 为17μg/cm²。

实施例4

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16 μL/min；接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入1g的钠氢，再加 入1g的丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:1加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 20min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加 去离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液 透析膜，其表面皮层的孔径为12nm,厚度为0.52μm。对制备的高抗污、抗凝血聚乙烯醇 水凝胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为302mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清 除率为85％，β2微球蛋白清除率为70％，白蛋白清除率为20％，非特异性蛋白吸附质量 为12.5μg/cm²。

实施例5

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16 μL/min；接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入2g的钠氢，再加 入2g的丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:4加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 18.5min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加 去离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液 透析膜，其表面皮层的孔径为8nm,厚度为0.65μm。对制备的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水 凝胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为262mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清除率 为80％，β2微球蛋白清除率为50％，白蛋白清除率为8％，非特异性蛋白吸附质量为22 μg/cm²。

实施例6

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16 μL/min；接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入2g的钠氢，再加 入2g的丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:3加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 19min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加去 离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液透 析膜，其表面皮层的孔径为8nm,厚度为0.63μm。对制备的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝 胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为290mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清除率为 82％，β2微球蛋白清除率为56％，白蛋白清除率为8.5％，非特异性蛋白吸附质量为20 μg/cm²。

实施例7

将聚丙烯腈(PAN)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，配成8wt％均匀澄清透明溶液，通过 静电纺丝技术，制备PAN纳米纤维膜，静电纺丝参数如下：电压20KV；推进速率：16 μL/min；接收距离：15cm。将10gPVA加入250ml无水乙醇中，加入2g的钠氢，再加 入2g的丙磺酸内酯，80℃下反应12h，过滤干燥的到磺酸化的PVA(s-PVA)，将质量比 s-PVA/PVA＝1:2加入超纯水中，配成2wt％的涂覆液，60℃均匀搅拌4h，得到澄清透明的 溶液，调节pH＝1，加入220μL的戊二醛，在环境温度在25摄氏度的条件下，交联大约 19.5min后涂覆在PAN纳米纤维膜上，将涂覆好的膜放入表面皿中，室温密封12h后，加 去离子水浸泡保存，得到类肝素改性的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水凝胶薄层纳米复合血液 透析膜，其表面皮层的孔径为10nm,厚度为0.6μm。对制备的高抗污、抗凝血聚乙烯醇水 凝胶薄层纳米复合血液透析膜进行测定：其水超滤性为307mLm^-2h^-1mmHg^-1，尿素清除率 为85％，β2微球蛋白清除率为59％，白蛋白清除率为9％，非特异性蛋白吸附质量为17 μg/cm²。