治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法

摘要

本发明公开了一种治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法。该外用制剂按质量100份计由冰醋酸4?8份、水杨酸3?6份、抗氧化剂0.5?2份、增溶和透皮吸收促进剂10?50份、醇类增溶剂5?20份和剩余组分蒸馏水配伍制成，pH值为2.4?3.0。具有止痒和抗真菌功效，主要用于治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒，该制剂具有原料易得、制备和使用方法简便、不含激素和抗生素、安全无毒、副作用小和疗效显著等优势。

说明书

技术领域

本发明属于皮肤病用药及其制备技术领域，具体涉及一种以冰醋酸与水杨酸配伍而成的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法。

背景技术

外阴白斑是妇科常见的皮肤疾病。本病的形成多与外阴深部结缔组织中神经血管营养失调，导致覆盖在其上的皮肤发生病变，表现为外阴奇痒难忍，抓破后伴有局部感染疼痛，主要波及大阴唇、阴唇间沟，常呈对称性，病区皮肤增厚似皮革，隆起有皱襞，一般无萎缩和粘连。瘢痕是疮口或伤口愈合后留下的痕迹。由于处在增生期的瘢痕组织对周围环境的物理化学因素相当敏感，所以外界一有变化瘢痕便会出现痛和痒的反应，其中以刺痒尤为明显。即使瘢痕增生停止后，当大量出汗或天气变化时，刺痒尤其严重，常常挠破瘢痕表皮，甚至出现炎性病变。治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒品种繁多，但大多为激素或抗生素类药物，副作用显著。因此，急需研发出新的不含激素和抗生素、安全无毒、副作用小和抗真菌止痒疗效好的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂及其制备方法。该制剂具有原料易得、制备和使用方法简便、不含激素和抗生素、安全无毒、副作用小和疗效显著等优势。

一种治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂：按质量100份计由冰醋酸4-8份、水杨酸3-6份、抗氧化剂0.5-2份、增溶和透皮吸收促进剂10-50份、醇类增溶剂5-20份和剩余组分蒸馏水配伍制成，所述的外用制剂的pH值为2.4-3.0。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂中抗氧化剂包括维生素C和维生素E中的一种或两种。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂中增溶和透皮吸收促进剂包括DMSO，或者DMSO与月桂氮卓酮的混合物。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂中增溶和透皮吸收促进剂优选40-50份。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂中：DMSO占DMSO与月桂氮卓酮的混合物质量比至少10％。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂中醇类增溶剂包括乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇中的一种或几种的混合物。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂中：醇类增溶剂优选5-10份。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂优选配方：按质量100份计由冰醋酸4-8份、水杨酸3-6份、维生素C 0.5-2份、DMSO40-50份、甘油5-6份和剩余组分为蒸馏水配伍而成。进一步优选按质量100份计由冰醋酸6份、水杨酸4份、维生素C 1份、DMSO40份、甘油5份和蒸馏水44份配伍而成。

所述的治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的外用制剂的制备方法：将水杨酸溶解于增溶和透皮吸收促进剂为A液，将抗氧化剂和醇类增溶剂溶解于蒸馏水为B液，在冰浴冷却和搅拌下缓缓将B液加至A液中，最后加入冰醋酸，搅拌均匀制成无色透明溶液。

在本发明制剂配制时，由于水杨酸在醋酸水溶液中溶解度不高且易被氧化。因此采用DMSO先溶解水杨酸，又因为DMSO稀释会放热而导致溶液温度升高，因此采用冰浴冷却下加入B液可避免水杨酸因温度升高被氧化(温度高，水杨酸易氧化)。如果将水杨酸、抗氧化剂和醇类增溶剂都溶于DMSO，直接用水稀释会使部分溶解的水杨酸重新析出，达不到有效浓度，而抗氧化剂和醇类增溶剂可提高水的相溶性，将其先溶于蒸馏水制成B液再缓慢加入A液中，可避免A液中处于饱和状态的水杨酸因稀释而析出。可见如不采用冰浴冷却，水杨酸有可能被氧化而使制剂变红色；加料顺序的改变，也可导致水杨酸重新从溶液中析出，降低水杨酸的浓度。

本发明研究过程中发现在近中性的制剂中醋酸的抗真菌作用很弱。只有在pH为2.4-3.0的酸性条件下才具有强的抗真菌作用(本发明4-8％醋酸溶液的pH范围为2.4-3.0)。正常皮肤皮脂膜的pH为4.5-6.5，呈酸性，对酸性溶液耐受力较强。本发明通过临床试用，除口、眼等敏感皮肤外，成人皮肤对pH为2-3的酸性水溶液均有很好的耐受能力。因此本发明的pH为2.4-3.0醋酸水溶液制剂对皮肤没有伤害。

本发明还发现水杨酸对醋酸的抗真菌止痒有协同增效作用。醋酸和水杨酸不属于激素和抗生素类成分，对人体温和无毒、副作用小。在体外抗真菌试验中，发明人发现4-8％醋酸溶液具有很强的抗真菌作用，而且水杨酸与醋酸具有协同增效作用。经临床试用，醋酸与水杨酸合用，对皮肤温和刺激小，不仅具有良好的抗真菌作用，对外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒都具有很好的止痒作用。这一发现，促使我们开发醋酸与水杨酸合用的皮肤止痒剂。然而水杨酸在常温水中的溶解度仅0.2％，为了增加水杨酸的溶解度，前人大多采用硬脂酸盐、吐温和司盘类乳化剂制成近中性的膏霜类制剂。但在近中性的膏霜类制剂中水杨酸大部分以水杨酸盐的形式存在，其药效显著降低，而且常用的乳化剂均显著降低醋酸和水杨酸的抗菌作用。以凡士林为基质的水杨酸类制剂，对皮肤亲和力差，药效有限。在4-8％醋酸溶液中水杨酸的溶解度也很小，本发明通过在醋酸溶液中加入无毒的“万能溶媒”DMSO(二甲亚砜)，不仅可提高水杨酸在醋酸溶液中的溶解度，而且在不影响醋酸和水杨酸抗菌效果的同时，还可以促进醋酸和水杨酸的透皮吸收，显著提高其抗菌止痒药效。醋酸水溶液用于皮肤类外用制剂的报道很少，本发明正是利用这一关键技术，使醋酸与水杨酸合剂成为一种新型的皮肤止痒类制剂。

本发明将醋酸配伍少量水杨酸制成的具有抗真菌止痒功效的外用制剂，原料易得，制备工艺简单，安全无毒、副作用小，疗效显著。该制剂不含激素和抗生素，经临床试验观察结果，该外用制剂广泛或持续用药，未见不良反应。

具体实施方式

以下结合具体实施方式进一步说明本发明，而非限制本发明。

1、醋酸与水杨酸抗真菌的协同增效作用。

通过体外抑菌试验观察醋酸和水杨酸对红色毛癣菌、白色念球菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛样小孢子菌和石膏样小孢子菌等六种常见病原性真菌的最低抑制浓度方法(药基法)：以10个不同浓度的药物与沙氏培养基混合，经消毒后，在药物培养基上点种红色毛癣菌等六种常见病原性真菌，在恒温培养箱(25-28℃)培养观察2周，每种药物重复二次以上，以二次真菌均不生长的最低药物稀释浓度作为该药的最低抑菌剂量。结果：醋酸和水杨酸分别在1000μɡ·mL^-1以上，对以上六种病原性真菌均有抑制作用。醋酸与水杨酸合剂，在500μɡ·mL^-1以上即可对以上六种病原性真菌均产生抑制作用，显示明显的协同作用，抗真菌作用显著增强(见表1)。

表1 不同组分对常见病原性真菌的最低抑菌剂量(μɡ·mL^-1)

2、pH值对醋酸和水杨酸抗真菌活性的影响。

通过体外抑菌试验，观察pH值对醋酸和水杨酸抗菌活性的影响。方法：以白色念珠球菌为指示菌，用pH值为2.4、3.0、5.0、7.0、8.0的系列磷酸盐缓冲液为溶剂分别配制4％醋酸和2％水杨酸溶液(水杨酸先用少量DMSO溶解)供试制剂。取药液1mL，注入培养皿内，然后加入9mL PSA培养基，最终制成含供试药平板。将培养好的供试菌用打孔器打取直径5mm菌饼，置于含药平板内，每皿3块呈等边三角形排放。以不加药剂者做空白对照。置于培养箱于25-28℃培养48h，计量各处理菌丝扩展直径，并与对照相比较，计算相对抑制百分率。结果显示，pH值为2.4-3.0的醋酸和水杨酸溶液对白色念球菌均显示很强的抑制作用，pH值为7.0-8.0的醋酸和水杨酸溶液对白色念球菌的抑制作用均很弱(见表2)。结果表明，酸性越强，醋酸和水杨酸的抗真菌作用越强，这也是本发明将醋酸与水杨酸合剂制成pH为2.4-3.0酸性水溶液制剂的重要原因。

表2 pH值对抗菌活性的影响(抑制率％)

3、乳化增溶剂对醋酸和水杨酸抗菌作用的影响。

用含10％乳化增溶剂(吐温-80、司盘-80、TX-1O)的pH2.4磷酸缓冲液分别配制4％醋酸和2％水杨酸溶液，以含10％DMSO的pH2.4磷酸缓冲液配制的4％醋酸和2％水杨酸溶液为对照，以白色念珠球菌为指示菌，通过体外抗菌试验观察乳化增溶剂对醋酸和水杨酸的抗菌作用的影响。结果表明，常用的药用乳化增溶剂均显著降低醋酸和水杨酸对白色念球菌的抗菌作用(见表3)。

表3 乳化增溶剂对抗菌活性的影响(抑制率％)

水杨酸在醋酸溶液中溶解度很小，选择合适的水杨酸增溶剂是本发明的关键。DMSO是一种无毒的非质子溶剂，既能溶解水溶性物质，又能溶解脂溶性物质，俗称“万能溶媒”，是常用的透皮吸收促进剂。本发明通过在醋酸溶液中加入无毒的“万能溶媒”DMSO(二甲亚砜)，不仅可提高水杨酸在醋酸溶液中的溶解度，而且可以促进醋酸和水杨酸的透皮吸收，可显著提高其抗菌止痒药效。

4、抗氧化剂对水杨酸的稳定作用。

醋酸溶液中的水杨酸易被氧化，空气中久置易变色变质。维生素C是一种酸性抗氧化剂，我们通过加入抗氧化剂维生素C，不仅可防止水杨酸被氧化，而且维生素C可提高机体免疫力、皮肤组织的抗氧化和组织修复能力。

5、醋酸与水杨酸止痒的协同增效作用。

经外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒患者试用，单独使用醋酸和水杨酸都有一定止痒作用。醋酸浓度小于2％或水杨酸浓度小于0.5％，止痒作用不显著。醋酸浓度大于4％或水杨酸浓度大于1％，瘙痒程度均减轻。两者合用止痒效果更好，患者一经使用，数分钟后即可起到抗菌止痒作用，瘙痒程度显著减轻，显示很好的协同增效作用。醋酸和水杨酸浓度大，其抗菌止痒作用强，但当醋酸浓度达10％以上或水杨酸达8％以上，制剂对皮肤的刺激作用也大。经综合考量，制剂中醋酸以4-8份为宜，水杨酸以3-6份为宜。

6.本发明制剂的配伍优化。

由于经DMSO增溶的醋酸水杨酸合剂，经临床试用治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣均有效。为获得本发明制剂的最佳配伍方案，发明人用不同DMSO比例配伍制剂分别治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒患者各30例，根据初步的临床试用结果对制剂配伍进行了筛选。制备方法：将水杨酸溶解于增溶和透皮吸收促进剂为A液，将抗氧化剂和醇类增溶剂溶解于蒸馏水为B液，在冰浴冷却和搅拌下缓缓将B液加至A液中，最后加入冰醋酸，搅拌均匀制成无色透明溶液。

表4 不同配伍制剂的组分含量(份)

瘙痒评定采用数字分级法，治疗判断标准：治愈，用药1-2周瘙痒消失，停药3月不复发；显效，用药1-2周瘙痒显著减轻；有效，用药1-2周瘙痒减轻；无效，用药1周瘙痒症状无明显改变。以治愈例数、显效例数与有效例数之和除以总病例数计算总有效率。根据临床试用结果，制剂A、B和C治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣均有很好的疗效，但以制剂A最优，而且对外阴皮肤温和刺激小。DMSO比例减少，疗效略有降低。制剂E和F对外阴皮肤的刺激较A大，经综合考量，制剂A为最优选择。

表5 不同配伍制剂临床试用结果比较(总有效率％)

组别ABCDEF外阴白斑100.0100.0100.0100.096.796.7瘢痕100.096.796.796.793.393.3皮肤癣100.0100.0100.0100.0100.096.7

7、本发明的制剂对外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒的疗效。

外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒患者一经使用，瘙痒程度均有不同程度减轻。瘙痒评定采用数字分级法，用0-10个数代表不同的瘙痒程度，随着数字增加代表瘙痒程度不断加大。数字越大，表示瘙痒程度越剧烈。0级，无痒感；1-3级，轻度瘙痒；4-6级，中度瘙痒；7-10级，重度瘙痒。治疗判断标准：治愈，用药1-2周瘙痒消失，停药3月不复发；显效，用药1-2周瘙痒显著减轻；有效，用药1-2周瘙痒减轻；无效，用药1周瘙痒症状无明显改变。以治愈例数、显效例数与有效例数之和除以总病例数计算总有效率。

临床中不少患者痒痛严重，而且破损皮肤并发真菌感染，一般用药1-2周即可痊愈。2014年9月至2016年8月经住院及门诊选择病例，该外用制剂经68例外阴白斑瘙痒患者试用，总有效率97.1％，其中52例治愈，治愈率76.5％；经106例瘢痕瘙痒患者试用，总有效率97.2％，其中82例治愈，治愈率77.4％；经135例皮肤癣瘙痒患者试用，总有效率96.3％，其中105例治愈，治愈率77.8％。

表6 临床试验观察结果

8、本发明的制剂与水杨酸类制剂和瘢痕止痒软化膏的疗效比较。

2015年10月至2016年8月经住院及门诊选择病例(排除瘙痒症状较轻者)，将本发明的制剂与水杨酸软膏(每克含水杨酸0.05克，辅料为凡士林)、复方水杨酸冰片软膏(每克含苯甲酸120毫克、水杨酸60毫克和冰片10毫克，辅料为凡士林)和瘢痕止痒软化膏(由复方五倍子浸膏、冰片、薄荷脑、樟脑和水杨酸甲酯配伍而成)分别治疗外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒患者，通过临床观察法比较治疗效果。瘙痒评定和治疗判断标准同上所述。

表7 临床观察结果比较

由表7可知，水杨酸软膏和复方水杨酸冰片软膏对外阴白斑和瘢痕引起的皮肤瘙痒疗效有限，对皮肤癣瘙痒的治疗效果较好。瘢痕止痒软化膏对瘢痕皮肤瘙痒治疗效果较好，但对外阴白斑和皮肤癣瘙痒几乎无效。本发明的制剂对外阴白斑、瘢痕和皮肤癣引起的皮肤瘙痒疗效均优于水杨酸软膏、复方水杨酸冰片软膏和瘢痕止痒软化膏。大部分水杨酸软膏或瘢痕止痒软化膏疗效不佳的患者，经改用本发明制剂治疗，皮肤瘙痒症状均显著减轻，一般用药1-2周即可痊愈。