通过雾化施用肺表面活性剂的改进的方法和系统

摘要

本发明涉及一种系统，其允许优化气雾型药物的分配。具体地，该系统允许将外源肺表面活性剂施用给非常年轻的患者(例如早产新生儿)。导管(101)将雾化的表面活性剂直接传送到后咽部区域，以便在没有侵入的情况下增大药物施用的效率：这对于非常年轻的患者(例如患有新生儿呼吸窘迫综合症(nRDS)的早产新生儿)而言是非常重要的。导管由生物相容的柔性材料(例如塑料材料)制成。可以将导管与刚性支架(例如金属)联接，以增大装置的刚度并且改善定位操作的容易程度。借助于鼓风技术实现雾化药物的递送。

说明书

技术领域

本发明涉及药物咽后灌注领域，具体地，本发明涉及通过雾化施用肺表面活性剂 的方法和系统。

背景技术

在肺中使用药物通常面临的问题在于，在功效和治疗侵入力之间找到良好的平 衡。这对于婴儿(在下文中，术语新生儿用作婴儿的同义词)而言是尤其困难的。早产新生儿 可能受nRDS(新生儿呼吸窘迫综合症)影响，一种引起肺表面活性剂缺乏的普遍性不成熟所 导致的肺病。多年来，通过气管灌注将外源肺表面活性剂作为药丸施用给保持处于机械通 气下的插管的早产新生儿，来治疗nRDS。尽管这种治疗是非常有效的(通过死亡率降低已经 得到证明)，但是其可能存在一些缺陷，这些缺陷对于机械通气(体积/气压伤)而言是固有 的，并且对于不管怎样总是侵入式的插管手术而言是固有的。

鉴于与插管和机械通气相关的可能的并发症，注意力已经集中于施用外源肺表面 活性剂的不同方法。

具体地，作为可能的呼吸支持，在新生儿重症监护中已经引入了使用非侵入式通 气手术，例如早期的鼻腔连续气道正压通气(nCPAP)，其将通过特别设计的装置(例如面罩) 将空气递送到肺中。

在这种取向之后，在最近十五年中，更多的注意力还集中于寻找肺表面活性剂给 药的替代方式。大多数进行的研究集中于根据以下的假设借助与通气回路连接的商业雾化 器施用雾化的表面活性剂(即质量直径为<10μm的颗粒)，该假设是更加温和且更加平缓的 施用应当防止对于药丸施用而言可能出现的高脑血波动(参见例如MazelaJ，MerritTA， FinnerNN的“Aerosolizedsurfactants”CurrOpinPediatr。2007；19(2)：155；或者 MazelaJ，PolinRA的“Aerosoldeliverytoventilatednewborninfants：Historical challengesandnewdirections”EurJPediatr.2011：1-12；或者ShahS的“Exogenus surfactant：Intubatedpresent，nebulizedfuture？”WorldJournalof Pediatrics.2011；7(1)：11-5)。虽然表面活性剂产生更加均匀的分布，但是在不同研究中 获得的肺功能改善的差异非常大，并且他们没有证明雾化方法的有效性。在其它研究中，表 面活性剂雾化系统连接到非侵入式通气机设置(即通过鼻叉的CPAP)；在这些条件下，到达 肺的雾化的表面活性剂的量似乎是可以忽略不计的(小于20％)。此外，在CPAP期间施用的 雾化的表面活性剂对于肺功能不具有决定性的有利影响，如早产新生儿的前导性研究所示 (参见例如BerggrenE，LiljedhalM，WinbladhB，AndreassonB，CurstedtT，Robertson B，等人的“Pilotstudyofnebulizedsurfactanttherapyforneonatal呼吸窘迫综合 症”ActaPaediatrica2000；89(4)：460-4；或者FinnerNN，MerrittTA，BernsteinG，Job L，MazelaJ，SegalR的“Anopenlabel，pilotstudyofAerosurfcombinedwith nCPAPtopreventRDSinpretermneonates”Journalofaerosolmedicineand pulmonarydrugdelivery.2010；23(5)：303-9；或者JorchG，HartlH，RothB，KribsA， GortnerL，SchaibleT等人的“Surfactantaerosoltreatmentof呼吸窘迫综合症in spontaneouslybreathingprematureinfants”PediatrPulmonol.1997；24(3)：222-4)。 这些研究是非常驳杂的，并且作者参考若干参数应用了不同的条件，例如：1)气雾发生器的 放置和类型，2)通气模式，3)湿度，4)空气流，5)粒度，6)nRDS模型，7)表面活性剂稀释液等。

因此，难以在它们之间做出正确的比较。然而，已知的系统通常证明为不是非常有 效的。

此外，当通过面罩用雾化器施用烟雾化的表面活性剂并且与新生儿的呼吸不同步 时，在呼气期间某些部分可能被呼出，沉积到上气道或管/连接部中，或者通过呼气翼而呼 出。此外，雾化的表面活性剂的递送增加了呼吸回路的死空间，考虑到早产新生儿可能具有 1ml或者甚至更小的一次换气量，这可能促进CO₂滞留，在达到血碳酸过多症最终状态的情 况下，这可能变得危险。

Wagner等人已经提出了一种能够部分地缓解上述风险的令人关注的方法(Wagner MH，AmthauerH，SonntagJ，DrenkF，HW，ObladenM的“Endotracheal surfactantatomization：analternativetobolusinstillation？”CritCare Med.2000；28(7)：2540)，示出了令人鼓舞的结果。其是基于修改的气管导管，其中喷雾器插 入在导管的末端处，仅仅在吸气期间(由操作者鉴别)，该喷雾器产生颗粒，颗粒的SMD(索特 平均直径)为>100μm。将喷雾器直接放置到导管中的选择存在技术上的难点。

Wagner方法的满意结果可能是由于相当大的颗粒尺寸导致的，其允许肺表面活性 剂以类似药丸施用所涉及的相似机制进行分布和吸收。具体地，可以假定，大颗粒将沉积在 更加中心的气道上，能够通过扩散梯度、马朗戈尼效应和毛细管作用而到达未膨胀的肺泡， 相反，小的雾化颗粒能够穿过上气道，能够在呼气期间呼出或者沉积到在呼吸期间产生空 气流的已经打开的肺泡中，而不会到达肺的肺膨胀不全区域并且不会有助于肺时间常量的 甚至更加不均匀分布。Wagner的另一个优点在于，仅仅在吸气期间施用肺表面活性剂，这有 助于更好地控制有效地递送的药物的量，在节省成本和临床效果方面获得了改进。

Wagner的缺陷在于，导管必须到达气管(放置雾化器的地方)，以便能够递送将由 上气道滤出的相当大尺寸的颗粒，这个过程是侵入式的，可能导致一些问题，尤其是对于新 生儿而言。另一方面，实施非侵入式(也就是不进入气管导管)递送方法的所有已知现有技 术系统仅仅能够施用小尺寸的颗粒，这些小尺寸的颗粒能够克服外部障碍，但是不能够有 效地到达需要治疗的所有肺部区域。

此外，根据Wagner的实验，药物递送和吸气节奏的“同步”是手动地实现的，由于明 显的原因(包括产品浪费)，这并不是理想的。另一方面，本领域中已知的用于实施这种同步 的所有尝试，例如EP692273中所公开的，都取决于诸如机械呼吸机的装置的存在。然而，该 方案需要连接到新生儿的气道，增加了患者呼吸的死空间和机械负荷。

由于所有这些原因，而极为需要用于施用外源表面活性剂的改进的非侵入式方法 和系统，其能够将Wagner等人的优点与适当的自动递送同步部分地结合起来。

发明内容

本发明的目的在于克服与现有技术相关的问题中的至少一些问题。

本发明提供如所附权利要求中所述的方法和系统。

根据本发明的一个方面，提供一种用于向自发地呼吸的患者递送包括肺表面活性 剂的药物的系统，其包括：i)导管，该导管适于到达患者的后咽部区域，该导管包括至少第 一通道和至少第二通道，该第一通道适于在患者的咽部区域中传送液体药物流，该第二通 道适于在患者的咽部区域中传送加压气体流，ii)第一泵构件，该第一泵构件连接到所述至 少第一通道的第一端部，适于产生压力，该压力将液体药物柱朝向所述至少第一通道的第 二端部推动；

-iii)第二泵构件，该第二泵构件连接到所述至少第二通道的第一端部，适于产生 所述加压气体流，从而当液体药物柱和加压气体在咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多 个颗粒，使得雾化的药物被递送到患者的肺中；-iv)压力检测构件，该压力检测构件与第一 通道和第二通道分隔开，用于测量表示患者咽腔中的压力的值，该值用来确定患者处于吸 气阶段还是处于呼气阶段，并且其中第一泵构件仅仅在吸气阶段期间选择性地启动。

在优选实施例中，通过测量后咽腔中的压力变化来评估呼吸活动；在更优选的实 施例中，压力检测构件包括：第三通道，该第三通道适于在患者的咽部区域中传送水溶液 流；第三泵构件，该第三泵构件用以产生恒定水溶液流；以及压力传感器，该压力传感器连 接到第三通道，用于测量表示所述水溶液流的压力的值。

使用用于估计咽腔处的压力变化的液体填充的内腔(嵌入在导管组件中或者完全 与导管组件分离)与其它方法相比具有特定的优点：1)其提供导管-压力换能器系统的非常 快速的响应(液体不可压缩，并且增加了测量系统的最小一致性，导致非常快速的时间常 数)，以允许迅速检测新生儿的呼吸状态(小的早产新生儿的呼吸率可能大于每分钟60次呼 吸，比成人大的数量级)；2)内腔中液体的存在防止导管的末端被总是存在于咽部中的流体 (例如唾液或者由于水蒸汽饱和环境而导致的湿气)占据，这是相对于用于压力感测的空气 填充的内腔的重要优点。

优选地，导管由柔性塑料材料制成，作为替代形式，导管可以包括部分刚性的支 架。优选地，所述至少第二通道包括围绕第一通道布置的多个通道。在优选实施例中，第三 通道嵌入在导管组件中。在特定实施例中，第三通道是围绕第一通道布置的通道之一。

优选地，气雾剂药物包括外源肺表面活性剂，例如选自由改性天然肺表面活性剂 (例如猪肺磷脂)、人造表面活性剂和再造表面活性剂构成的组。

另外，在优选实施例中，加压气体包括空气或氧气。

根据另一个实施例，导管的外表面上布置有间隔构件，使得当导管布置就位以进 行气雾剂治疗时，至少第一通道和至少第二通道的第二端部保持与咽腔的壁分隔开。

在本发明的第二个方面中，提供一种预防和/或治疗自发地呼吸的患者的呼吸窘 迫综合症的方法，所述方法包括以下步骤：借助多通道柔性导管将雾化药物递送到患者的 后咽部区域，其中低压液体药物柱穿过多通道导管的至少第一通道，加压气体流穿过多通 道导管的至少第二通道；其中当液体药物柱和加压气体在后咽腔中相遇时，液体药物柱被 打散成多个颗粒；借助于压力传感器检测患者的吸气活动，该压力传感器例如连接到至少 第三通道，该第三通道适于在后咽部区域中传送水溶液流；其中仅仅在吸气活动期间执行 提供步骤。在优选实施例中，水溶液是生理盐水(0.9％w/v氯化钠)水溶液，选择性地以生理 pH进行缓冲。

更优选地，本发明的方法包括：对患者施加非侵入式通气手术，例如鼻腔连续气道 正压通气(nCPAP)。

在本发明的第三个方面中，提供一种套件，其包括：a)药物组合物，该药物组合物 包括悬浮在药学上可接受的含水介质中的肺表面活性剂；b)本发明的系统；c)用于定位和/ 或便于将导管引入到后咽部区域中的构件；以及d)容器构件，该容器构件用于容纳药物组 合物、所述系统和定位构件。在本发明的某个实施例中，用于定位的构件包括喉罩。在本发 明的第四个方面中，提供一种一种预防和/或治疗自发地呼吸的早产新生儿的呼吸窘迫综 合症的方法，所述方法包括以下步骤：仅仅在借助于压力传感器检测到的吸气阶段期间将 肺表面活性剂递送到所述新生儿的后咽腔中。本发明的另一个方面提供一种计算机程序， 其用于控制上述方法。

根据本发明优选实施例的方法和系统能够优化表面活性剂的分配，能够将雾化颗 粒有效地递送到肺，而不需要用于放置导管的侵入式操作。本发明的方法和系统提供了若 干优点，包括：由于鼓风雾化导管而使得雾化过程更加温和，对表面活性剂的机械影响较 小；能够监测和同步患者的呼吸形式，而不需要引入传感器，气道开口或第二内腔处的连 接；装置的灵活性，其可以在自主呼吸期间施用，也可以在提供非侵入式呼吸机时使用，例 如在nCPAP或其它非侵入式通气手术期间使用，例如在经鼻间歇正压通气(NIPPV)期间使 用；使用的部件对于医院人员而言已经是熟悉的，例如导管和一次性的压力传感器(类似于 用于侵入式监测血压的部件)；与肺表面活性剂和患者接触的所有部件都是低成本和一次 性的，提供了比现有技术更加卫生且安全的处理，这在患者是早产新生儿时是尤其重要的。

附图说明

现在以举例的方式参考附图，其中：

图1为实施本发明优选实施例的系统的示意图；

图2示出了根据本发明实施例的导管组件的两个例子，包括用于测量后咽部压力 的第三通道和多内腔导管。

图3示出了根据本发明实施例的多内腔导管中的通道的具体形状的例子；

图4a和4b分别示出了根据本发明实施例的压力传感器和控制压力传感器的回路；

图5示出了在早产新生儿身上获取的示例性咽后压力信号。

图6示出了根据本发明优选实施例的方法的各步骤；

图7示出了与利用根据本发明实施例的方法和系统治疗的胎儿相关的一次换气量 的示意图；

图8示出了雾化表面活性剂对肺泡动脉氧浓度比率的效果(aA比率)。开口圆：雾化 的小羊；封闭菱形：CPAP对照组。出生之后测量氧合作用105分钟。

因为aA比率的基线值是极为多变的，因此数据报告从基线改变。与CPAP组相比，雾 化组证实了从出生开始90和105分钟时aA比率的令人满意的较佳变化(分别为p<0.05和p< 0.001，具有Sidak效果测试的双向ANOVA)。

具体实施方式

定义

对于术语“肺表面活性剂”，其指的是施用给肺的外源肺表面活性剂，可以属于以 下种类中的一种：

i)“改性天然”肺表面活性剂，其是切碎的哺乳动物的肺或肺灌洗的脂类提取物。 这些制剂具有可变的SP-B和SP-C蛋白量，并且根据提取方法而可以包含非肺表面活性剂脂 质、蛋白质或其它成分。市场上存在某些改性天然肺表面活性剂，例如Survanta^TM，掺杂有诸 如软脂酸甘油酯、二棕榈酸磷脂酰胆碱和棕榈酸的合成成分。

ii)“人造”肺表面活性剂，其是合成复合物的简单混合物，主要是被配置以模拟脂 质成分和天然肺表面活性剂特性的磷脂和其它脂质。它们缺乏肺表面活性剂蛋白质；

iii)“再造”肺表面活性剂，其是人造肺表面活性剂已经加入了与动物或通过重组 技术制备的蛋白质/肽隔离的肺表面活性剂蛋白质/肽，例如WO95/32992中所公开的，或者 合成肺表面活性剂蛋白质类似物，例如WO89/06657、WO92/22315和WO00/47623中所公开 的。

术语“非侵入式”通气(NIV)手术限定了支持呼吸而不需要插管的通气形态。

参考图1，其示出了根据本发明优选实施例的方法和系统的实施。在本文讨论的例 子中，处理向患者递送正确量的雾化药物的问题：具体地址，向例如早产新生儿施用肺表面 活性剂(例如猪肺磷脂，可从ChiesiFarmaceuticiSpA商购获得的)。

然而，当前使用的或者之后提出的用于呼吸窘迫系统和其它肺部病症的任何肺表 面活性剂可以适用于本发明。这些包括改性天然、人造和再造肺表面活性剂(PS)。

当前的改性天然肺表面活性剂包括但不限于：牛脂质肺表面活性剂(BLES^TM，BLES 生化制品有限公司，安大略州伦敦城)，calfactant(Infasurf^TM，ForestPharmaceuticals， 密苏里州圣路易斯)，bovactant(Alveofact^TM，德国托梅)，牛肺表面活性剂(肺表面活性剂 TA^TM，日本东京田边市)，猪肺磷脂(ChiesiFarmaceuticiSpA，意大利帕尔 玛)，以及beractant(Survanta^TM，AbbottLaboratories有限公司，雅培科技园Ill。)

人造表面活性剂的例子包括但不限于：pumactant(Alec^TM，Britannia Pharmaceuticals，英国)，以及棕榈胆磷(Exosurf^TM，GlaxoSmithKline公共有限公司，米德 尔塞克斯)。

再造表面活性剂的例子包括但不限于：lucinactant(Surfaxin^TM，Discovery Laboratories有限公司，沃灵顿PA)以及具有WO2010/139442的实例2的表2中公开的成分的 产品，该文献的教导以引用方式并入本文。

优选地，肺表面活性剂是改性天然表面活性剂或再造表面活性剂。更优选地，肺表 面活性剂是猪肺磷脂()。在另一个优选实施例中，再造表面活性剂具有WO 2010/139442(参见实例2的表2)中公开的成分。

待施用的肺表面活性剂的剂量随着患者的大小和年龄以及患者病症的严重程度 而改变。本领域技术人员将会容易地确定这些因素并且相应地调节剂量。

根据本发明，其它的活性成分可以有利地包含在药物中，包括小化学实体、大分 子，例如蛋白质、肽、寡肽、多肽、聚氨基酸核酸、聚核苷酸、寡核苷酸和高分子量多糖，以及 源自任何组织(尤其是新生儿组织)的间叶干细胞。在特定实施例中，小化学实体包括当前 用于预防和/或治疗新生儿呼吸疾病的那些小化学实体，例如吸入皮质类固醇，例如倍氯米 松二丙酸盐和布地奈德。

导管101将雾化药物(例如表面活性剂)直接传送到后咽部区域，以便在没有侵入 的情况下增大药物施用的效率：这对于非常年轻的患者(例如患有新生儿呼吸窘迫综合症 (nRDS)的早产新生儿)而言是非常重要的。根据本发明的优选实施例，导管由生物相容的柔 性材料(例如塑料材料)制成。可以将导管与刚性支架(例如金属)联接，以增大装置的刚度 并且改善定位操作的容易程度。在本发明的优选实施例中，借助于鼓风技术实现雾化药物 的递送。使用空气来帮助雾化是众所周知的技术，其在需要低压和低流量条件时也能够提 供完全的雾化(参见例如ArthurLefebvre的“Atomizationandspray”，Taylorand Francis，1989)。这样的技术是基于较小量的气体(例如空气，但是可以是其它压缩气体，例 如氧气、氮气或氦气)，这些气体在与以液体形式递送的药物分开的一个或多个通道中流 动；空气流加速并且将液体柱打散，以引起药物的雾化。因此，多内腔导管101包括多个通道 (至少两个，一个用于药物，一个用于空气)，以用于同时传送药物和空气流。当两股流(空气 和液体药物)离开导管通道并在后咽部区域相遇时，通过空气在附近或周围流动所导致的 紊流将液体药物柱打散成液滴。雾化液滴的中值直径为至少20微米，优选地等于或大于40 微米，更优选地等于或大于60微米。据信，这种效果是使片状流体不稳定性加速的空气流引 起的。空气还有助于分散液滴，防止液滴之间的碰撞，并且通过降低颗粒与后咽腔的壁之间 接触的可能性来便于药物在肺中的扩散。在优选实施例中，空气管道的横截面在出口附近 减小，如图3所示。根据泊肃叶定律，流动阻力随着导管的长度而线性地增大，并且与内腔半 径的四次方成反比。因此，通过使用对于总长度的大部分而言具有较大内腔的导管，空气路 径的总阻力显著降低，减小了使药品雾化所需的施加在导管入口上的压力。

在本发明的某个实施例中，空气管道可以成形为不仅改变气体流的速度，同样还 能够改变气体流的方向。例如，能够具有可以模拟喷射角度的翼形管道。

在本发明的优选实施例中，借助于泵103来供应药物(例如表面活性剂)，该泵连接 到导管的一个端部，迫使液体药物从导管的相对端部离开，在这里液体药物与空气流(通过 导管的不同通道传送)相遇，并且通过加压空气雾化，即被打散成多个小的颗粒(液滴)。泵 103可以实现为能够产生流动的装置，例如输注泵：在本发明的优选实施例中，泵103由机械 框架和步进马达构成，该机械框架包括用以保持含有液体药物的注射器的结构，该步进马 达推动注射器活塞。在本发明的实施例中，泵103可以由控制单元109控制；这样的控制单元 可以实施为计算机、微处理器，或者更一般地为能够进行数据处理活动的任何装置。泵装置 105(可能包括加压源和压力调节器以及过滤器)连接到用以传送空气流的一个或多个通 道。本领域技术人员将会理解，对于术语泵，其包括能够向液体流或气体流提供压力的任何 装置。泵105可以由控制单元控制，如针对泵103所述的。泵103的流量应当在9-18ml/H的范 围内，而泵105的流量应当小于1L/分钟，在优选实施例中，小于0.75L/分钟，以便不干涉任 何自发的或辅助的呼吸活动。

在本发明的优选实施例中，导管101包括多个通道，其中主(例如中心)通道传送表 面活性剂，被传送加压空气流的多个附加通道(例如侧向)围绕。本文所述的鼓风技术提供 的优点在于，表面活性剂更温和地破碎。当前的用于药品递送的雾化器通常基于孔口，而根 据本发明的方法采用雾化导管，该雾化导管利用鼓风方法。平直孔口的几何构造通常在导 管的末端处(喷嘴)变窄，这使得液体加速，以在高压降(大于1Atm)的情况下产生高的不稳 定性，并且由此加速了液体破碎成颗粒。相反，根据本发明优选实施例的鼓风式导管是多内 腔导管：表面活性剂流入到主内腔中，而加压空气流入到侧向内腔中。小空气流产生的紊流 以非常温和的方式破碎表面活性剂。此外，使用平直孔口在喷嘴两侧需要非常高的压差来 引起雾化，而鼓风雾化器不需要向表面活性剂施加高的驱动压力，原因是通过围绕表面活 性剂的空气紊流来驱动雾化过程。

肺表面活性剂优选地作为悬浮物质进行施用，该悬浮物质处于无菌的药学上可接 受的含水介质中，优选地处于缓冲生理盐水(0.9％w/v氯化钠)水溶液中。

其浓度应当由本领域技术人员进行适当的调节。

有利地，表面活性剂的浓度可以在2至160mg/ml之间，优选地在10至100mg/ml之 间，更优选地在40至80mg/ml之间。

施加的体积通常应当不超过5.0ml，优选地不超过3.0ml。在一些实施例中，其可以 为1.5ml或3ml。

肺表面活性剂施用与患者的呼吸阶段同步进行。为了实施该特征，与呼吸活动相 关的任何变量的感测构件必须用于吸气阶段的间接但精确的测量。这种压力感测构件的可 能的实施例包括在导管的末端处使用微压力传感器、呼气感应体描仪、光纤压力传感器。根 据本发明的优选实施例，压力感测构件包括专用通道111(第三通道，例如导管，不同于传送 表面活性剂药物的至少一个第一通道和传送空气以用于鼓风效应的至少第二通道)，其传 送水溶液流，例如生理盐水(0.9％w/v氯化钠)水溶液，可任选地根据本领域技术人员众所 周知的条件以生理pH进行缓冲。如图1所示，通过感测后咽部区域/咽部区域中的盐水溶液 柱上的压力，压力传感器107监测呼吸节奏。在图1中未示出的是，根据本发明优选实施例的 系统还包括(第三)泵构件(可能包括加压源和压力调节器以及过滤器)，其连接到用以传送 水溶液的第三通道。本领域技术人员将会理解，对于术语泵，其包括能够提供恒定液体流的 任何装置。该第三泵可以由控制单元控制，如针对泵103和105所述的。优选地，第三泵的流 量应当处于0.1-10ml/小时的范围内，以避免在递送表面活性剂期间在咽部中增加太多液 体。

图2中示出了导管组件200的两个可能的实施：具体地，图2a示出了根据本发明实 施例的导管组件的两个视图(截面图和纵向视图)，其中第三通道205与多内腔导管完全分 隔开，该多内腔导管包括药物内腔201和多个空气内腔203；而图2b示出了第三通道附接到 多内腔导管的实施例的类似视图。在优选实施例中，中心药物内腔的横截面为0.25至 0.5mm，而空气内腔的横截面应当在0.05至0.15mm之间，其中考虑到导管末端处的相应内腔 的累积横截面积，表面活性剂与空气内腔面积的比应当在0.2至2之间。

压力传感器联接到第三通道并且沿着水溶液导管插入。这种测量是可能的，原因 在于传送水溶液的通道中的较低压力，允许施用不中断的水溶液柱来测量后咽部压力，目 的在于将雾化与患者的呼吸形式同步，并且帮助主治医疗人员将导管放置在正确的位置中 并在治疗期间监测正确位置的保持，以便能够识别导管末端的错误定位(例如定位到食道 中)。如上所述，泵(第三泵构件)确保保持恒定液体流，以避免第三通道的开口处的堵塞。

如上所述，图2示出了根据本发明优选实施例的多通道导管的特定实施方式。本实 施例的鼓风雾化器借助于多内腔导管来实现，该多内腔导管具有中心内腔201，该中心内腔 被若干较小的内腔203围绕。表面活性剂由输注泵驱动而流入到主中心内腔中，而气体(例 如空气、富含氧的空气或纯氧气)流过侧向内腔。中心导管的压降取决于其长度和内径。在 本发明的优选实施例中，导管的长度可以为7-15cm，内径可以为0.6-0.8mm。根据优选实施 例，表面活性剂内腔的直径为0.75mm，而用于气体的侧向内腔对于除了末端处5毫米末梢之 外的整个导管长度而言可以是单个内腔，在该末端处，其形状可以改变成与表面活性剂内 腔同轴的多个内腔。该方案能够降低气体内腔的总阻力，降低雾化所需的气体压力，此外， 气体的速度增大，以有助于雾化过程。在这种情况下，考虑到表面活性剂流量为3mL/20分 钟，压降在3.5-8cmH₂O范围内。这样，不需要喷嘴，并且颗粒尺寸主要由流入侧向通道的空 气流来确定。为了产生进入侧向内腔的气体流，可以使用压缩机或加压气体源(例如气缸或 医疗气壁插塞)：通过压力调节器与机械过滤器来调节压力，以避免粉尘流过该系统。

这样的加压气体流体不能够显著改变咽部的压力，原因在于该加压气体流是相当 受限的，并且解剖结构对于大气而言是开放的：在优选实施例中，该加压气体流等于或小于 1L/min。

图3a示出了导管的可能的实施例，其中第三通道(传送水溶液)301是围绕第一(中 心)通道201的通道之一；通道301和通道203均围绕中心通道放置，其中通道203传送加压空 气，通道301传送水溶液。

图3b示出了本发明的导管组件的可选特征，其中空气内腔203具有朝向出口减小 的截面。图3b示出了纵向截面图。在优选实施例中，空气内腔的截面的这种减小是由于中心 药物输送内腔201的对应扩大而引起的。图3b所示的实施例仅仅是实施这样的特征的可能 选择之一：作为可能的替代形式，多内腔导管的外壁朝向端部可以变得更厚，使得空气内腔 受到限制；另一个可能的实施方式可以是减小多内腔导管的总截面，保持中心通道(内腔) 的尺寸不变。

借助于本发明优选实施例获得的颗粒尺寸分布的特征在于商业激光衍射粒度分 析器(Malvern，粒度仪RT)。利用0.75巴加压空气的示例性条件已经进行了测量；在使用条 件下，表面活性剂的流量(从9mL/H至1.2mL/分钟)不影响颗粒的尺寸。因此，大多数颗粒尺 寸在20至100微米之间。

作为可能的附加特征，本发明的方法和系统中所用的导管可以在外表面上设置有 一些间隔件，这些间隔件有助于定位该导管并且保持导管自身与后咽腔的壁之间的最小距 离。该间距确保雾化的表面活性剂通过吸气空气流被传送到肺，而不会投射到咽腔的壁上。 图2b中示出了一个例子，其中一些肋沿着导管的外表面延伸；这些肋还可以具有刚性功能， 以使导管增加一定量的刚度(作为上述金属支架的替代形式)。肋可以具有其它形状，例如 它们可以为围绕导管的一个或多个环的形状，这些环彼此间隔开预定距离：本领域技术人 员应当理解，可以实施若干等同的替代形式。

喉镜是另一种本领域技术人员已知的工具，其能够适合于用于将导管定位在后咽 腔中。

此外，Magill钳子、oro-咽部插管(例如Mayo、Guedel、Safar和Bierman插管)以及 喉罩可以方便导管的引入。在某个实施例中，在表面活性剂的整个递送时间段期间，Mayo插 管用来方便引入高端并且将导管末端定位在正确的位置中，就是不靠近咽壁，并指向气管 的入口。在另一个实施例中，可以使用喉罩。

如上所述，第三通道必须保持与输送表面活性剂药物的至少第一通道分隔开，并 且保持与输送空气流的至少第二通道分隔开，原因在于测量太靠近鼓风区域的压力可能导 致不精确的测量，然而，若干可能的方案是可获取的，包括保持第三通道完全隔开，或者将 第三通道以某些方式与其它两个通道连接。可以将导管组件设计成包括第三通道，以在第 三通道的出口与药物和空气通道的出口之间形成间隔。另一个可能的实施方式是将水溶液 输送通道(第三通道)嵌入到定位工具中，例如Mayo插管。

图4a示出了上述压力传感器107的可能的实施方式，其用于本发明的实施例，以检 测来自咽腔或流入咽腔的空气的压力。这样测量的压力用作患者呼吸节奏的指示，并且该 系统相应地同步药物的施用。这种同步在治疗功效方面和减少药物浪费方面具有极大的优 点。该功效是由于通过吸气流进行雾化药品的传输而导致的；节省是由于以下事实导致的： 仅仅在需要时递送药物，避免了在患者呼气时浪费药物。在本发明的实施例中，压力传感器 沿着水溶液管线(第三通道)插入，并且将来自导管末端的压力(即新生儿咽部中的压力)转 导到用作可变电阻的感测元件。当马达启动时，注射器将表面活性剂轻轻地推入到雾化导 管中，以允许平均流量在0.5至3ml/h之间，优选地为2.4ml/h(这个参数可以根据治疗程序 进行调节)。第三通道中的水溶液流可以按需降低，以防止黏液附着，例如1ml/h。如图4b所 示，传感器采用压阻现象，以将机械压力转换为电压降；其具有内部惠斯通电桥连接，这意 味着其能够内部地补偿环境温度波动。

传感器可以为例如一次性压力传感器，类似于用于侵入式血压测量的传感器。

仅仅在吸气期间施用表面活性剂是本发明提供的巨大优点：这导致更好地控制到 达肺泡的有效量，并且避免供应的表面活性剂的浪费。这需要测量在早产新生儿的通气条 件下与呼吸形式相关的信号(自发地呼吸，并且保持处于nCPAP或其它非侵入通气手术下， 例如NIPPV)，以检测末端吸气和末端呼气，并且预测婴儿的“将来”呼吸形式。根据本发明的 实施例，在开始吸气之前开始施用表面活性剂，并且在开始呼气之前停止施用表面活性剂， 以便：

1)考虑雾化中的机械延迟；

2)防止表面活性剂损失，该损失是由于在吸气末端递送的表面活性剂将仍然处于 咽腔中，并且由此在开始呼气期间排出。

在图5中，报告了从代表性的早产儿获得的后咽部压力迹线，该早产儿胎龄为28 周，体重1650g。面板a示出了整个迹线，其特征在于非常高的波动，具有若干峰值和基线波 动；在面板b中报告了相同信号的放大。已经进行了数据统计分析，并且已经设计了预测算 法。其主要步骤可参考图6的流程图，具有相关的功能。具体地，在去除了动态和高频噪声之 后，对信号进行积分，以获得与肺体积成比例的新的信号，并且通过查询最大值和最小值， 可以检测端部吸气和端部呼气点。统计分析还包括所涉及的压力的测量值，其在所有不同 条件下为大约1cmH₂O。

通过使用该方法，获得示例性模拟，对胎龄为29.5±3周且体重为1614g(±424g) 的7名早产新生儿施用97±0.8％的表面活性剂60±21分钟。

本文所述的系统的所有操作由微处理器(例如MicrochipTechnology有限公司的 PIC18F系列或更加先进版本的微控制器)控制，该微处理器运行适于实施根据本发明优选 实施的方法的软件。

应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以对上述实施例进行修改和改动。 自然，为了满足当地的特定要求，本领域技术人员可以对上述方案进行许多修改和改动。具 体地，尽管已经参考优选实施例深度描述了本发明，但是应当理解，可以对形式和细节以及 其它实施例进行最终的省略、置换和改变；此外，明确期望的是，与本发明任何公开的实施 例相关描述的特定元件和/或方法步骤可以结合在任何其它实施例中，作为一般性的设计 选择。

例如，如果部件(例如微处理器或计算)具有不同的结构或包括等同形式的单元， 那么应用类似的考虑；在任何情况下，能够将计算机替换为任何代码执行实体(例如PDA、手 机和类似物)。

如果程序(其可以用来实施本发明的某些实施例)以不同的方式构造，或者如果提 供额外的模块或功能，那么应用类似的考虑；同样，存储器结构可以是其它类型的，或者可 以替换为等同形式的实体(不必由物理存储介质构成)。此外，本发明的方案自身可以以等 同形式的方法实施(具有类似或额外的步骤，甚至采用不同的顺序)。在任何情况下，程序可 以采用适于由任何数据处理系统施用或者结合任何数据处理系统施用的任何形式，例如外 部或内置软件、固件或微代码(在目标代码或源代码中)。此外，程序可以设置在任何计算机 可用介质上；该介质可以为任何元件，其适合于包含、存储、通信、传播或传送该程序。这样 的介质的例子是硬盘(程序可以预先加载在该硬盘上)、可移动磁盘、带、卡、线、纤维、无线 连接、网络、广播和类似物；例如，介质可以是电子的、磁性的、光学的、电磁的、红外的或半 导体类型的。

在任何情况下，根据本发明的方案自身利用硬件结构(例如，集成在半导体材料芯 片中)实施，或者利用软件和硬件的组合实施。本发明的系统尤其适合于预防和/或治疗新 生儿(nRDS)的呼吸窘迫综合症(RDS)。然而，其可以有利地用于预防和/或治疗与表面活性 剂缺陷或功能紊乱相关的以及以下病症的成人/急性RDS(ARDS)，在所述病症中，呼吸窘迫 可能是由于例如胎粪吸入综合症、肺部感染(例如肺炎)、直接肺损伤和支气管肺发育异常 所导致的。

有利地，本发明的系统应用于自发地呼吸的早产新生儿，并且优选地应用于胎龄 为24-35周的超低出生体重(ELBW)、极低出生体重(VLBW)和低出生体重(LBW)的新生儿，示 出了呼吸窘迫综合症的早期信号由临床信号和/或补充氧需要(吸入的氧的比例(FiO₂)>为 30％)来指示。

更有利地，根据本领域技术人员已知的手术，鼻腔连续气道正压通气(nCPAP)应用 于所述新生儿。

优选地，采用鼻罩或鼻叉。可以使用可商购获得的任何鼻罩，例如CPAPStore有限 责任公司和CPAP公司提供的鼻罩。

鼻腔CPAP通常在1至12cm水优选地在2至8cm水之间的压力下施加，但是该压力可 以根据新生儿的年龄和肺部状况而改变。

作为另外一种选择，其它非侵入式通气手术，例如经鼻间歇正压通气(NIPPV)、高 流量鼻腔插管(HFNC)和双水平正气道压力(BiPAP)，可以应用于新生儿。

可能的可供选择的实施例包括：

一种用于向自发地呼吸的患者递送雾化药物的计算机实施的方法，其包括：

-选择性地启动第一泵构件，以用于在后咽腔中借助于多通道柔性导管提供穿过 多通道导管的至少第一通道的低压液体药物柱；

-选择性地启动第二泵构件，以用于提供穿过多通道导管的至少第二通道的加压 气体流；

-提供穿过至少第三通道的连续的加压水溶液流；

-借助于与至少第三通道连接的压力传感器检测患者的吸气活动；

其中，当液体药物柱和加压气体流在后咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多个 颗粒，使得雾化的药物被递送到患者的肺中；并且其中仅仅在吸气活动期间执行提供穿过 多通道导管的至少第一通道的液体药物柱的步骤。

一种计算机程序，用于当在计算机上执行该程序时实施上述计算机实施的方法的 步骤。

一种预防和/或治疗自发地呼吸的患者的呼吸窘迫综合症的方法，所述方法包括 以下步骤：借助多通道柔性导管将雾化的肺表面活性剂药物递送到患者的后咽部区域，其 中低压液体药物柱穿过多通道导管的至少第一通道，加压气体流穿过多通道导管的至少第 二通道；其中当液体药物柱和加压气体在咽腔中相遇时，液体药物柱被打散成多个颗粒，进 一步包括以下步骤：借助于压力传感器检测患者的吸气活动，该压力传感器连接到至少第 三通道，该第三通道适于在后咽部区域中传送水溶液流；其中仅仅在吸气活动期间执行所 述提供步骤。

上述预防方法，其中利用鼻腔装置，例如面罩或叉，向患者施加鼻腔连续气道正压 通气(nCPAP)。

现在将借助以下的非限制性例子来描述本发明：

实例

实例1–体内功效

针对胎龄第27天(期限＝31±1天)的早产新生儿兔子，评估雾化表面活性剂(在这 个例子中，猪肺磷脂，如上所述)的体内功效。所选择的模型极为类似于受RDS影响的早产婴 儿，其中这些动物的肺还不能够自行产生表面活性剂，但是可以保证气体交换，使得它们能 够响应于外源表面活性剂施用而扩张。

在2ml/kg的体积(对应于160mg/kg剂量)下，通过气管提供治疗。然后，用伴库溴铵 (0.02mgi.p.)麻醉的胎儿在37℃下放置在体描仪系统中，并且在恒定压力下用纯氧进行 通气(频率为40/min，吸气/呼气比率为60/40)。没有施加呼气末正压(PEEP)。35cmH₂O的“打 开”压力首先施加1分钟，以克服较细的传导气道中的毛细管作用导致的初始阻力。然后，在 25cmH₂O下15分钟，在20cmH₂O下5分钟，在15cmH₂O下5分钟，并且再在25cmH₂O下最后5分钟。

每5分钟通过与体描仪系统的每个腔室连接的Fleish管测量呼吸流。通过流量曲 线的积分自动地获得一次换气量(Vt)。

执行两组试验。

在第一组中，已经接收到五个样品(每个1ml)。在每个样品上施用的肺表面活性剂 分别为：未雾化的猪肺磷脂、在0.0、0.2、0.5和0.8巴的空气压力下雾化的猪肺磷脂。肺表面 活性剂已经利用本发明的优选实施例进行雾化。

在该组试验中，包括不进行任何治疗的对照组。

所有的雾化样品，包括没有施加任何压力的样品，结果和未雾化的猪肺磷脂一样 有效(P<0.05，单因素方差分析之后进行图基测试；绘制医学棱柱图表)。在不同雾化条件之 间没有发现统计意义上的显著性差异。

在第二组中，接收到三个样品(每个1ml)。在每个样品上施用的肺表面活性剂分别 为：未雾化的猪肺磷脂、在0.2、0.5、和0.8巴的空气压力下雾化的猪肺磷脂。

在该组试验中，包括两个另外的组，没有任何治疗的对照组以及利用已经释放到 市场上的一批猪肺磷脂进行治疗的组。

在第二组试验中观察到了相同的结果。

当两组结果一致时，汇集数据(图7)。这些数据的统计分析确认了之前的结果。

在结论中，利用本发明的优选实施例，通过雾化器在早产胎儿兔子中不会影响猪 肺磷脂的功效。具体地，在0.2至0.8巴之间的压力下的雾化不会显著影响猪肺磷脂的功效， 0.5巴的应用似乎是最合适的，但是在不同雾化条件之间没有观察到显著的差异。

实例2–沉积研究

1.组

使用老猪，重量在0.8至2.0kg之间。

1.1确保组(对照)

在左旋美托嘧啶和开他敏的镇静作用下并且在利用利多卡因喷雾进行咽部局部 麻醉之后，从小猪的口中插入管子。根据需要，通过小剂量的iv.异丙酚来补充麻醉。通过肺 的双边听诊和气管内导管深度的仔细评估确认管位置。小猪躺在随机方案确定的一侧上。 与300MBq的Tc-标记的纳米胶体完全混合，动物接纳通过导管徐徐滴入的 200mg/kg(80mg/mL)，该导管通过管子前进，确切地终止于超过管子末端5mm 处。在徐徐滴入之后，肺进行PS-通气(压力-支撑，4-8cmH₂O，针对PEEP)和PEEP 10cmH₂O一分钟，之后经由气管内导管进行PSmed4cmH₂OPEEP至少30分钟，在结束时动物 被移动到γ相机处以评估Tc-标记的表面活性剂的肺沉积。

1.2鼻腔-CPAP，具有根据本发明的导管的组

该手术实施如下：小猪吸入10mg的利多卡因，并且正好在插入Mayo口咽雾化插管 之前将利多卡因凝胶施加在口咽中。然后，小猪躺在根据随机方案的一侧上，通过纤维支气 管镜评估口咽插管正好在咽部入口上方的正确定位。与300MBq的Tc-标记的 纳米胶体完全混合，动物通过放置在口咽气道内的雾化导管接纳总共200mg/kg的 (80mg/mL)。表面活性剂雾化过程分为4个阶段(剂量)：每个阶段在小猪在鼻 腔-CPAP(经由特定的鼻罩，参见方法中的细节)上自发地呼吸的情况下递送表面活性剂总 剂量的四分之一，之后利用PEEP(经由鼻罩)进行5分钟的PS-通气，以避免肺不张，并且促进 表面活性剂递送到下部气道。当已经递送所有的表面活性剂时，移除口咽插管，并且小猪接 受PS-通气15分钟。调节FiO₂以保持饱和度超过85％。为了在输送的情况下将气道固定到γ 相机和闪烁扫描法，将管子插入到动物的气管内，并且利用LaerdalSilicone Resuscitator进行手动通气。

2.方法

小猪利用开他敏、咪达唑仑和阿托品肌肉注射进行预先药物治疗，耳缘静脉是中 空的，并且利用连续左旋美托嘧啶和开他敏iv.输注对动物进行镇静作用。根据需要，通过 小间歇药丸的iv.异丙酚来补充镇静作用。在局部麻醉的情况下，将动脉导管放置在股动脉 中。在所有动物中监测侵入式血压、脉搏氧饱和度、大脑氧饱和度(INVOS)以及横膈膜电活 性(NAVA导管)。

在制备之后、开始施用表面活性剂之前、开始施用表面活性剂之后15分钟以及终 止施用表面活性剂之后2分钟，取得血液气体。

组指派是随机的，并且布置成使得在可能的情况下将来自同一窝的猪均匀分布在 各组之间。在表面活性剂施用期间将小猪随机放置在右侧或左侧上。

研究接纳2.5mL/kg(80mg/mL)的小猪的以下组：

1-鼻腔-CPAP，利用根据本发明的导管进行雾化：鼻腔-CPAP+递送， 经由放置在口咽中的在喉部入口和会厌正上方的定制产品。

2-“确保方案”：通过气管内导管徐徐滴入，在自发地呼吸的动物中 经由气管内导管进行PS-通气至少30分钟。

2.1通气

在鼻腔-CPAP组中，在实验室中形成封闭小猪的鼻孔的特定“鼻罩”，其具有“手套 指”和气管内导管连接器。该“鼻罩”有助于减少CPAP-系统的泄露，并且似乎使得动物更加 舒适，这样，需要的麻醉较少。该鼻罩连接到呼吸机管的Y形部件，并且通过SERVO-i呼吸机 (瑞典迈科唯)生成CPAP。根据小猪的呼吸形式和气道堵塞程度，调节呼吸机以保持4-8cm H₂O的连续气道正压通气(CPAP)，其中吸氧比率(FiO₂)为40％，在治疗期间进行调节，以保持 氧饱和度超过85％。尽可能地保持嘴巴关闭。在手术结束时，在插管和运送到γ相机之前， 小猪进行PS-通气15分钟。

在确保组中，SERVO-i呼吸机用于PS-通气，其中在徐徐滴入之后进行10cmH₂O的 PEEP一分钟，之后利用PEEP4cmH₂O进行PS。FiO₂为40％。

2.2表面活性剂分布的测量

通过雾化递送到每个小猪的的体积为2.5mL/kg(80mg/mL)，但是递 送导管和注射器的灌注需要平均2.5mL的额外表面活性剂/猪；因此，在该研究中，Tc-标记 的纳米胶体剂量增大到300MBq(与利用Chiesi的前述研究中的200MBq相比)。在辐射计数器 中测量Tc-标记的纳米胶体的活性。对于每个小猪，正好在“导管灌注”之前，300MBq的锝标 记的纳米胶体颗粒与完全混合。

利用γ闪烁扫描法研究雾化的或徐徐滴入的表面活性剂的分布。在Tc-标记的宏 聚合人体血清白蛋白(MAA)(一种捕集在肺毛细血管中的物质)的i.v.注射之前和之后取得 图像，以便能够描绘肺部区域。此外，MAA注射用于校准图像。这样，可以确定沉积在肺中的 Tc-标记的纳米胶体的量，并且通过推断，还可以确定沉积的表面活性剂的量。

在运送到γ相机之前，将管子插入动物体内，以固定气道，并且防止肺不张和肺换 气不足的发展。

3.结果

试验的主要结果是，沉积到肺中的的百分比，其可以根据本领域技 术人员已知的方法通过闪烁扫描法描述的放射性而推断出来。

3.1沉积结果

如果没有另外声明，那么该段中的结果呈现为中值(范围)。

通过手动地分割图像，能够将各区域分隔开，其中表面活性剂沉积到四个隔室中： 后咽部、气管、肺和胃。在表1中报告了每个隔室的平均值和相关标准偏差(std)。

表1

通过查找该表，可以想到，超过48％的表面活性剂沉积到肺中，另外，小于10％的 表面活性剂到达胃。

可以执行进一步的分析，以引入本文中更详细地解释的第二种划分。进入气管的 表面活性剂将流入到肺中，而沉积到后咽部中的表面活性剂期望膨胀并沉积到胃中；因此， 能够限定：1)气管和肺的总和提供的呼吸隔室；以及2)剩余的隔室，其由进入胃中的表面活 性剂和在咽部中找到的表面活性剂的总和提供。

通过该方法，能够计算到达呼吸隔室的表面活性剂占进入小猪体内的总量的百分 比。

表2报告的结果如下

表2

到达呼吸隔室的表面活性剂的总量具有的平均值为69.4％，标准偏差为8.2％，单 独的值在62.4％至84.4％的范围内，这意味着大约70％的表面活性剂沉积到呼吸隔室中。

在结论中，试验的结果表明，显著量的表面活性剂沉积到肺隔室中，超过61％。该 结果可以针对递送方法和装置的高性能进行处理，该递送方法也就是将雾化的表面活性剂 递送到咽部中，装置的高性能允许仅仅在吸气期间施用表面活性剂(95％)。

实例3-早产小羊的体内研究

该研究的目的在于将在CPAP上进行自主呼吸期间的外源表面活性剂的雾化效果 与新生儿呼吸疾病的早产小羊模型的单独CPAP进行比较。

动物

研究130-134天胎龄的日期匹配的Border-Leicester母羊。母羊利用开他敏 (250mg)和甲苯噻嗪(3mg)进行预先治疗，利用一氧化二氮、异氟烷和异丙酚进行麻醉，利用 动脉和静脉导管插入管子和导管。利用一氧化二氮、异丙酚输注和浓度可能最低的(<2％) 异氟烷保持轻微麻醉，动物在SIMV+压力支撑下进行通气，设定速率为12-15bpm，一次换气 量为10mL/kg，初始F_IO₂为0.4-0.5。取得动脉血气样本，并且相应地调节通气率、一次换气量 和F_IO₂。动物仰躺着，并且准备好进行Caesarean递送。

2.肺表面活性剂制备

在每3mL(1x小瓶)0.33mgSmO₃的浓度下，利用超声混合器，将表面 活性剂标记有氧化钐(SmO₃)。

3.胎儿器械

在经由剖腹术递送胎儿头部和颈部之后，利用下切技术将5个FG导管放置在颈部 血管中。缝合颈部伤口，并且用布比卡因浸润颈部伤口。绕颈动脉植入动脉流动探针 (Transonic)，以用于测量大脑血液流动(CBF)。从该点以可能最低的异丙酚浓度保持母羊 麻醉，其中异氟烷尽可能地减少到0％。

然后，干燥胎儿头部，将10％的利诺卡因喷雾(利多卡因泵喷雾，AstraZeneca，澳 大利亚北莱德)引入到两个鼻孔中，并在直接喉镜检查的显现下施加到声带。然后，将尺寸 4.0的翻边的气管内导管经口腔插入到胎儿体内，插入到声带下方5cm。然后，将食管囊导管 (尺寸为10FG的Foley导管，Covidien，美国曼斯菲尔德)穿过鼻孔插入，在0.025英寸 (0.64mm)的J形焊接导丝上并定位在食道中。当囊通过3mL盐水而膨胀时，检查位置是否处 于子宫颈中间且处于环形软骨下方6cm。

然后，4.0气管内导管(ETT)利用通管丝/导丝插入到每个其它鼻孔中，插入7cm的 深度，并且连接定制的CPAP适配器，使得该系统能够连接到标准T-部件F&P回路。

在保持胎盘支撑的情况下，递送胎儿胸部，排出肺部液体，其中期望回收至少 10mL/kg。然后，移除ETT，并且用弹性绷带(Coban，3M，明尼苏达州圣保罗)紧密缠绕鼻腔以 密封嘴部。

对于随机到雾化组(videultra)的小羊，雾化递送系统放置在口咽部中，使得末 端在会厌上方超过舌头1.0cm。通过该装置，雾化导管可以稍后前进，使其在雾化递送期间 不接触口咽壁和上部气道结构(会厌)以及食道。利用光纤显微镜在直接视觉引导下并且在 标记于装置上的插入长度(其随后被去除)下进行放置。

最后，呼吸感应体描仪(RIP)带围绕胸部和腹腔放置。在递送之前，对口咽进行抽 吸，以去除任何积聚的胎儿流体。EIT电极也利用之前公开的方法放置到某些小羊体内 (Tingay等人的PedRes2013年11月)。

4.组

4.1没有表面活性剂的CPAP：这包括将小羊保持在6-10cmH₂O的CPAPPEEP上(根 据需要)最少90分钟(在建立CPAP之后)和最多

2.5–2.75小时的总共研究时间。

4.2雾化：一旦在CPAP上形成，根据本发明的雾化导管就利用预定措施再次插入到 口咽部中，并且在有力的抽吸以清洁分泌物之后利用Coban固定。插入雾化导管，准备并检 查该系统。从头开始，F_IO₂增加0.1，PEEP增大到10cmH₂O。

在插入系统之后15分钟的动脉血气的情况下，开始进行200mg/kg的的雾化。在雾化时间段(通常45-75分钟)之后，雾化系统被移除，并且小羊单独维持在CPAP 上。继续进行研究，直到开始雾化之后的2.5–2.75小时的寿命以及最少90分钟的数据。

4.3确保：小组的小羊分配成接受确保方法(参见实例2)。对于PIP40cmH₂O且 Rate30-40bpm下的Neopuff，在PPV期间，在CPAP上稳定至少15分钟且经由封闭递送系统提 供200mg/kg的Curosurf^TM之后瞬时将管子插入研究的三种动物体内。然后，在紧接着CPAP之 后取出动物体内的管子，并且按照仅仅CPAP组进行管理。

5.后递送测量

周边氧饱和度(SpO₂)、心率、动脉血压和直肠温度在出生时应用，并且在之后连续 地显示(HP48S，HewlettPackard，马萨诸塞州安多弗)。利用DC-耦合的RIP(Respitrace 200^TM，NIMS有限公司，佛罗里达州北湾村)测量一次换气量(VT)和呼吸形式，利用TingayDG 等人的CritCareMed.2013；41(1)；237-44中所述的方法以200Hz进行采样。

以15-30分钟的间隔周期性地执行动脉血气分析。由放置在颈动脉周围的流动探 针(Transonic，ADInstruments，悉尼)测量CBF，根据需要，利用超声凝胶维持信号质量。

6.后复盘分析

肺和气管不受损地从胸部移除，并且经由ETT(无泄漏)和Neopuff在30cmH2O下膨 胀15s，之后在15cmH2O下膨胀15-30s。在膨胀时，肺被包裹在铝箔中，并且在液氮中急速冻 结膨胀，并存储在-20C下，以用于进行肺中的SmO₃浓度分析。

7.数据采集和分析

针对每个动脉血气手动地记录数据。SpO₂、心率、动脉血压、递送气道压力、RIP和、 胸部和腹部波形、一次换气量和流量(仅仅在插入管子期间)、温度以及大脑血液流动波形 进行数字化(PowerLab^TM系统)并且以1000Hz记录在LabChart^TMV7(ADInstruments，澳大 利亚悉尼)中进行后续分析。同时进行胸部中一次通气的形式的EIT记录。所有的数据存储 在新生儿研究(MCRI)计算机中。血液气体和手动记录的数据直接进入excel电子表格，以便 与LabChartData进行整合。

在每个分析点处，提取表示当时动物呼吸形式和状况的30s稳定呼吸数据，并计算 以下参数：

1.氧化作用：SpO₂、F_IO₂、aA比率(较低的值表示更恶劣的肺部疾病)和AaDO₂。

2.PaCO2

3.施加的PEEP(和PIP，如果适用的话)

4.心率、动脉血压(平均的，心脏收缩和心脏舒张)、大脑血液流动波形。利用 LabChartPeakAnalysis软件提取CBF脉动振幅和最小CBF。

5.整个30s时间段的RIP(和，胸部和腹腔)波形。由此确定呼吸速率。RIP数据总和 的幅值用来针对每次自发性呼吸确定相关的一次换气量(VT)，进行无量纲表示(参见 TingayDG等人的CritCareMed.2013年1月；41(1)，237-44)，并且参考t0下的RIPVT，以 确定相关VT随时间的变化。

6.利用FOT和PV曲线进行静态肺机械功能分析。

7.利用定制的EIT分析程序重新构建相同30s时间段期间的EIT数据，该定制的EIT 分析程序考虑了小羊胸部的独特形状。随后在MatLab和AUSPEX中分析图像，以利用SD方法 生成32个重力依赖(前至后)的左右半胸肺切片中每个的30s时间段期间的一次通气分布的 功能EIT扫描，该SD方法可见于FrerichsI等人的AmJRespirCritCareMed.2006；174 (7)；772-9。

从这些数据，在t0、t60(紧接着表面活性剂处于雾化组中之后)和t90(施用表面活 性剂之后30分钟)处确定肺区域内的部分通气形式(与整体VT相比)，并进行比较。

通过PRISM中的MCRI(GraphPad软件，美国加利福利亚州)执行所有的统计分析。

数据进行常态测试，并且利用合适的参数或非参数测试执行分析。将时间和表面 活性剂策略作为变量，利用Sidak后测试，利用双向ANOVA分析组之间的纵向比较。

还报告定性数据，包括小羊舒适度得分、所需的干预、呼吸形式、并发症和职员观 察。

8.结果

在大多数小羊中，本发明的雾化系统是可忍受的，并且显示了有前途的呼吸形式。 具体地，从图8中可以看到，与单独的CPAP相比，似乎改善了aAO₂比率。