中药指纹图谱智能分析以保证中药质量均一性的方法

摘要

一种中药指纹图谱智能分析以保证中药质量均一性的方法，其步骤是，利用色谱仪得出各批中药的电位数据；将电位数据转换成指纹图谱位图文件，加载至指纹图谱列表中；通过接口软件直接将检测设备生成的成份含量数据读入内存，以表格的形式呈现；利用指纹图谱叠加显示模块中，显示出叠加指纹图谱位图；利用融合指纹图谱模块显示均值指纹图谱；利用指纹图谱相似度分析模块对各幅指纹图谱位图进行相似度分析；利用成份峰/差异峰模块对各幅指纹图谱进行成份峰分析；利用中药材智能勾兑计算模块实现对各批中药的勾兑。本方法计算出的勾兑方案准确、可靠、可重复，可成倍的提高计算方法的效率。

说明书

技术领域

本发明涉及一种中药指纹图谱智能分析以保证中药质量均一性的方法。

背景技术

中药是中华民族的几千年来用来治疗疾病和养身健体的瑰宝。中药成份含量的稳定是中药生产质量控制过程中的主要需求，也是中药是否能够起到关键治疗作用的前提。中药成份含量稳定的问题即中药质量均一性控制问题。如何实现对中药生产过程中的中药均一性控制，对于制药者来说是当务之急。因此，实现准确、高效、可靠、低成本的中药质量均一性控制方法具有一定的现实意义和经济价值。实际生产经验证实，将质量不同的多批药材进行混批勾兑已经成为实现中药质量均一性控制的一种有效方法。传统的实现中药质量均一性控制方法是通过色谱仪得出中药的指纹图谱，然后人工计算出中药的各种主要成份的含量，再以手工的方式计算出保证中药质量稳定的勾兑比例，这种方式不仅耗时而且耗力。当中药批次和成份数量过多时，通过手工计算的方式往往难以计算出高质量的中药勾兑方案。目前，为了解决该问题，一些科研工作者利用计算机对该问题进行求解。专利CN200610065721.6、专利CN200410052982.5、专利CN00102512.0和专利CN201210122001.4中使用的一些方法是采用线性规划、非线性规划或遗传算法、模拟退火算法、粒子群算法等经典算法对中药勾兑优化问题进行求解。这些方法中的大部分仅能计算出勾兑方案的单个解、次优解或局部最优解，而且各批次中药的成份含量需要人工输入，没有形成从色谱仪检测到中药质量均一性控制的自动化、智能化计算的一体化方法。

发明内容

本发明的目的就是提供一种中药指纹图谱智能分析以保证中药质量均一性的方法，该方法利用对中药指纹图谱进行智能分析的方法实现从色谱仪的检测到中药成份智能勾兑优化计算为一体，并保证和实现中药质量的均一性控制。

本发明的中药指纹图谱智能分析以保证中药质量均一性的方法，包括以下步骤：

1、将色谱仪所生成的电位数据绘制成不同颜色叠加显示的指纹图谱，以方便肉眼观察、辨识，所述指纹图谱位图的绘制和指纹图谱的叠加显示方法如下：

指纹图谱位图的绘制方法如下：

(1)读取电位数据CSV文件，分析CSV文件中的行数和列数，通过读取CSV文件中最后一条记录的保留时间，确定指纹图谱位图的宽度；

(2)给指纹图谱位图分配内存空间；

(3)读取指纹图谱数据CSV文件的第1条记录，将绘制的起始点定在第1条记录的保留时间和峰值位置；

(4)依次读取指纹图谱CSV文件中的第2条至最后一条记录，循环执行下述(5)-(6)步；

(5)在上一个位置和当前读取到的记录位置之间绘制一条直线段；

(6)将绘制直线段的起点移到当前读取到的记录位置；

(7)保存位图文件；

指纹图谱的叠加显示方法如下：

(1)从磁盘依次读取各幅指纹图谱位图文件至内存；

(2)确定叠加指纹图谱位图的宽度和高度，叠加指纹图谱位图的宽度等于各幅指纹图谱的最大宽度，而叠加指纹图谱位图的高度等于各幅指纹图谱的高度加上(nCount-1)×5，其中nCount为指纹图谱的总数，5为各幅指纹图谱的垂直间距；

(3)对每一幅指纹图谱循环执行(4)-(5)步；

(4)将当前指纹图谱中的所有非空像素用一种不同于前面指纹图谱的颜色绘制到nStartRow的起始行位置上，nStartRow为当前指纹图谱的起始行位置，其初值为0；

(5)将nStartRow加上垂直间距5赋值给nStartRow；

(6)保存并显示叠加指纹图谱位图。

2、对各批中药指纹图谱进行融合，形成融合指纹图谱，并加以显示，融合指纹图谱能够从整体上显现出所有指纹图谱的主要成份，从而方便对中药指纹图谱中主要成份指标的观察和分析，生成融合指纹图谱的方法如下：

(1)从磁盘读取各幅指纹图谱位图到内存；

(2)确定融合指纹图谱位图的宽度和高度，融合指纹图谱的宽度等于各幅指纹图谱的最大宽度，融合指纹图谱的高度等于各幅指纹图谱的最大高度；

(3)给融合指纹图谱位图分配内存空间；

(4)计算并获取最大峰值数组nPeakArray，该方法如下述(5)-(6)步：

(5)将最大峰值数组nPeakArray清空为全0；

(6)对每一幅指纹图谱位图循环记录每一列的最大高度，若当前列的最大高度大于nPeakArray中对应列的峰值高度，则将该列的最大高度赋值给nPeakArray中对应列的峰值高度；

(7)根据最大峰值数组nPeakArray绘制融合指纹图谱位图，将绘制起始点定位在最大峰值数组nPeakArray第0列对应的位置上，顺序读取最大峰值数组中第1列到最后一列的峰值高度，对于每一个当前峰值，从上一个峰值位置到当前读取到的峰值位置之间绘制一条直线段；

(8)保存并显示融合指纹图谱位图。

3、对各批中药指纹图谱进行均值化处理，形成均值指纹图谱，并加以显示，均值指纹图谱是保证中药含量稳定的参照图谱，也就是说均值指纹图谱是中药勾兑优化的目标图谱，生成均值指纹图谱位图的方法如下：

(1)从磁盘读取各幅指纹图谱位图到内存；

(2)确定均值指纹图谱位图的宽度和高度，均值指纹图谱的宽度等于各幅指纹图谱的最大宽度，均值指纹图谱的高度等于各幅指纹图谱的最大高度；

(3)计算并获取平均峰值数组nAvgPeakArray，该方法如下(4)-(6)步；

(4)将平均峰值数组nAvgPeakArray清空为全0；

(5)将每一幅指纹图谱位图的各列中非空像素的最大高度加到平均峰值数组的对应列上；

(6)将平均峰值数组nAvgPeakArray各列峰值高度分别除以指纹图谱的总数再赋值给对应列上的峰值高度；

(7)根据平均峰值数组nAvgPeakArray绘制均值指纹图谱位图，将绘制起始点定位在平均峰值数组nAvgPeakArray第0列对应的位置上，顺序读取平均峰值数组中第1列到最后一列的峰值高度，对于每一个当前峰值，从上一个峰值位置到当前读取到的峰值位置之间绘制一条直线段；

(8)保存并显示均值指纹图谱位图。

4、对各批中药指纹图谱进行成份峰/差异峰分析，成份峰/差异峰分析是检测各批中药指纹图谱中主要成份的一种方法，主要用于检测对各批中药指纹图谱中有效成份的保留时间和峰面积等指标，成份峰/差异峰分析的方法如下：

(1)从磁盘读取各幅指纹图谱位图到内存；

(2)获取各幅指纹图谱的成份峰矩阵，该方法如下(3)-(10)步；

(3)将当前指纹图谱的成份峰矩阵初始化为全0；

(4)从左至右依次扫描指纹图谱位图的各个峰值高度，循环执行以下(5)-(9)步；

(5)跳过当前峰值高度与前一列的峰值高度相同的峰位置；

(6)若当前峰值高度比前一列的峰值高度大，则沿上升沿找到下降沿的前一个位置，并记录上升沿的起始位置nCurStartPos、上升沿的峰顶位置nPeakStart和下降沿的前一个位置nPeakEnd；

(7)若当前峰值高度比前一列的峰值高度小，则沿下降沿查找上升沿的前一个位置，并记录下降沿的终止位置nCurEndPos；

(8)利用公式nPeakPos＝(nPeakStart+nPeakEnd)/2计算出当前峰顶的中心位置；

(9)通过对各列峰值高度求和，计算当前指纹图谱位图中从nCurStartPos到nCurEndPos之间的峰面积nCurArea；

(10)将nCurStartPos、nCurEndPos、nPeakPos和nCurArea保存到nPeakPos位置上的成份峰矩阵的元素记录中；

(11)计算并获取层叠峰数组CascadePeakArray，CascadePeakArray中峰面积非0的位置即为各成份峰/差异峰的保留时间，该方法如下(12)-(14)步；

(12)将层叠峰矩阵数组CascadePeakArray清空为全0；

(13)从左至右依次扫描各幅指纹图谱的成份峰矩阵，若当前指纹图谱当前位置上的成份峰面积大于CascadePeakArray当前位置上的成份峰面积，则将当前指纹图谱的当前位置上的成份峰元素记录(包括成份峰起始位置、终止位置、峰顶中心位置和峰面积)保存在CascadePeakArray的当前位置上；

(14)去除掉CascadePeakArray中峰面积小于面积阈值的峰值，即将CascadePeakArray中峰面积小于面积阈值的峰值置为0；

(15)在界面上以表格的形式显示每幅指纹图谱在CascadePeakArray中峰面积非零位置上的成份峰的面积，表格的行标为各幅指纹图谱的名称，列标为成份峰的保留时间，数据内容的每一行为各幅指纹图谱的成份峰面积。

5、对各批中药指纹图谱与均值指纹图谱进行相似度分析，即指纹图谱相似度分析，指纹图谱相似度分析是从指纹图谱的形态上量化分析各批指纹图谱与均值指纹图谱的相似性，从而判定某批中药是否能够达到成份含量的稳定性要求，指纹图谱相似度分析的方法如下：

(1)从磁盘读取各幅指纹图谱位图到内存；

(2)在界面上显示比对指纹图谱列表，供用户点击查阅；

(3)利用第3节中描述的方法，生成均值指纹图谱位图；

(4)将生成的均值指纹图谱位图保存到磁盘，将其作为参照指纹图谱，并在界面上显示，供用户点击查阅。

(5)利用第4节中(2)-(10)所描述的方法，生成各幅指纹图谱和均值指纹图谱的成份峰矩阵和数组，分别是FingerPrintPeakMatrix和AvgFingerPrintPeakArray；

(6)将每一幅指纹图谱的成份峰数组(即FingerPrintPeakMatrix的每一行)和均值指纹图谱的成份峰数组(即AvgFingerPrintPeakArray)进行比对，生成相似度系数，并在界面上以表格的形式显示，该表格的行标是各幅指纹图谱的名称，列标是参照指纹图谱的名称，数据内容是相似度系数，生成相似度系数的方法如下(7)-(14)步；

(7)生成当前指纹图谱与均值指纹图谱的层叠峰数组，该方法如下(8)-(9)步；

(8)将层叠峰数组CascadePeakArray清空为全0；

(9)从左至右依次扫描各幅指纹图谱的成份峰数组，若当前指纹图谱的当前位置上的成份峰面积大于层叠峰数组CascadePeakArray当前位置上的成份峰面积，则将当前指纹图谱的当前位置上的成份峰元素记录赋值到层叠峰数组CascadePeakArray的当前位置上，每个元素记录包括成份峰起始位置、终止位置、峰顶中心位置和峰面积；

(10)生成层叠峰数组CascadePeakArray后，将当前指纹图谱的成份峰数组(即FingerPrintPeakMatrix的每一行)与均值指纹图谱的成份峰数组AvgFingerPrintPeakArray借助层叠峰数组CascadePeakArray进行比对，比对方法如下(11)-(14)步；

(11)从左至右依次扫描当前指纹图谱的成份峰数组(即FingerPrintPeakMatrix的一行)和均值指纹图谱的成份峰数组(即AvgFingerPrintPeakArray)，将当前指纹图谱当前位置上的峰面积和均值指纹图谱当前位置上的峰面积进行比对，循环执行以下(12)-(14)步；

(12)将相似度系数fSimilarity置为0；

(13)若CascadePeakArray当前位置上的成份峰面积大于0，则比较当前指纹图谱成份峰数组(即FingerPrintPeakMatrix的一行)与均值指纹图谱成份峰数组AvgFingerPrintPeakArray当前位置上的成份峰面积的大小，将峰面积大的作为分母nLargeArea，峰面积小的作为分子nSmallArea，利用公式fPeakSimilarity＝nSmallArea/nLargeArea计算当前位置的成份峰相似度分量，并将该分量累加到相似度系数fSimilarity上；

(14)将所有成份峰的相似度分量fPeakSimilarity的累加和除以成份峰总数赋值给fSimilarity，即为相似度系数。

6、对各批中药指纹图谱进行直接读取和智能分析，并计算出能够保证中药成份含量均一性的最佳勾兑配比方案，即中药成份智能勾兑优化计算。中药成份智能勾兑优化计算是本发明所要实现的最终目标，它是通过计算机直接读取色谱仪生成的电位数据，生成指纹图谱，对其进行智能分析，并计算出最佳的勾兑配比方案，从而保证中药质量均一性。而现有的计算机方法绝大多数均为人工输入中药批次数据，然后使用某种方法进行计算，没有实现从仪器检测到计算机自动分析、计算的一体化。中药成份智能勾兑优化计算的方法如下：

(1)读取先前生成的指纹图谱位图，将数据以表格的形式显示，其中，表格的行标为勾兑目标和各批中药指纹图谱的名称，列标为表征成份峰的保留时间，数据内容的第一行为勾兑的目标含量(各目标含量为均值指纹图谱中各成份峰的面积)，其余各行为各批中药指纹图谱中成份峰的面积，即成份的含量；

(2)设置勾兑过程中允许的最大偏差比例，其范围为0％-100％；

(3)选定勾兑优化计算的中药批次，可人工选择中药批次，也可计算机自动选取中药批次，计算机自动选取中药批次的方法为通过计算机自动计算出中药批次的组合，然后分别按照所有中药批次的组合计算勾兑方案，并取所有勾兑方案中的最佳方案作为问题的最终解；

(4)将通过计算机自动检查CPU的逻辑核心数nLogicalProcessorCount；

(5)将解向量X空间中范围最大的批次分量的范围分解成nLogicalProcessorCount等分，从而形成nLogicalProcessorCount个子解向量空间范围；

(6)分配nLogicalProcessorCount个线程，进行多任务并行计算，即分别在各个线程中利用回溯法在各子解集空间中搜索最优解(这也是本方法与专利CN201210122001.4的质的不同，专利CN201210122001.4是单任务单线程计算，而本方法针对目前流行的多核处理器进行了优化，进行多任务并行计算，以提高本计算方法的时效性)，回溯法搜索的原理和基本步骤见下。

求解中药勾兑优化问题方法的数学模型和基本原理如下：

中药成份智能勾兑优化计算的本质是一种多变量优化配比问题，其数学模型可如下公式(1)和公式(2)表示，其中公式(2)是公式(1)的符号表示：

$>\left(\begin{array}{cccc}1& 1& \mathrm{...}& 1\\ a_{10}& a_{11}& \mathrm{...}& a_{1,n-1}\\ a_{20}& a_{21}& \mathrm{...}& a_{2,n-1}\\ \mathrm{...}& & & \\ a_{m0}& a_{m1}& \mathrm{...}& a_{m,n-1}\end{array}\right)\left(\begin{array}{c}{x}_0\\ x_1\\ .\\ .\\ .\\ x_{n-1}\end{array}\right)=\left(\begin{array}{c}1\\ b_1\\ .\\ .\\ .\\ b_m\end{array}\right)---\left(1\right)$>

AX＝B(2)

其中，m为成份总数，n为批次总数，A为成份含量矩阵，B为目标向量，X为解向量。勾兑优化问题的求解就是要求出使得上述方程中各行的最接近目标向量的解向量X。但由于往往无法获得满足目标向量B的解向量X，也就是说向量B中的元素b_i是一个具有一定偏差范围的量。即中药勾兑优化问题可描述成求解如下不等式方程组：

$>\left(\begin{array}{c}1\\ b_1-c_1\\ .\\ .\\ .\\ b_m-c_m\end{array}\right)\le \left(\begin{array}{cccc}1& 1& \mathrm{...}& 1\\ a_{10}& a_{11}& \mathrm{...}& a_{1,n-1}\\ a_{20}& a_{21}& \mathrm{...}& a_{2,n-1}\\ \mathrm{...}& & & \\ a_{m0}& a_{m1}& \mathrm{...}& a_{m,n-1}\end{array}\right)\left(\begin{array}{c}{x}_0\\ x_1\\ .\\ .\\ .\\ x_{n-1}\end{array}\right)\le \left(\begin{array}{c}1\\ b_1+c_1\\ .\\ .\\ .\\ b_m+c_m\end{array}\right)---\left(3\right)$>

其中，c_j为第j种成份允许的最大偏差，且c_j>0。因此，我们可以利用解向量中元素的范围x_i∈[0,1]，即可在解空间范围内利用回溯法搜索最优解。不同于其它线性、非线性和一些例如遗传算法、模拟退火方法，这些方法所计算出的解为单一解、次优解或局部最优解。利用回溯法所计算出的中药勾兑方案能够保证是问题的最优解，具体效果见方法的实施部分。

回溯法搜索最优解的方法步骤如下：

(1)若批次编号i大于解向量长度n，并且约束条件(即x_i∈[0,1]、和其中i为批次编号，j为成份编号)满足，并且当前解向量X优于原解向量，则将当前解向量X赋值给目标向量(目标向量是最终解)；

(2)否则，若第i批的解集S_i非空，则执行(c)-(e)步；

(3)从S_i中取出一个元素赋值给x_i；

(4)计算i＝i+1，递归执行(a)-(e)步；

(5)从上次递归执行返回后，从S_i中删除元素x_i。

本发明的中药指纹图谱智能分析以保证中药质量均一性的方法，与现有技术相比有如下优点：

1、本方法采用了全局优化搜索的方法，确保获得全局最优的勾兑方案，优于以往的求单个解、局部最优解和近似最优解的方法，并且本方法计算出的勾兑方案准确、可靠、可重复；

2、本方法采用了多任务多线程技术针对多核处理器进行了优化，通过本方法的优化可以成倍的提高计算方法的效率，计算时间远远低于以往的单任务单线程计算方法，同时能够保证计算结果的准确性；

3、本方法可对色谱仪生成的电位数据进行直接读取和分析，然后生成指纹图谱位图，再对指纹图谱进行智能分析，最后利用并行计算技术实现中药成份智能勾兑优化计算，从而实现了从仪器检测到智能勾兑计算的一体化，免去了大量人工计算的成本，使得勾兑计算自动完成，操作更加简便，优于以往提取物检测和勾兑优化计算相分离的方法。

4、本方法采用的软硬件操作简单、运行可靠，具有成本优势。

附图说明

图1为本发明的结构组成框图；

图2为本发明的指纹图谱位图绘制方法流程图；

图3为本发明的指纹图谱的叠加显示方法流程图；

图4为本发明的生成融合指纹图谱方法流程图；

图5为本发明的生成均值指纹图谱方法流程图；

图6为本发明的成份峰分析方法流程图之一；

图7为本发明的成份峰分析方法流程图之二；

图8为本发明的指纹图谱相似度分析方法流程图之一；

图9为本发明的指纹图谱相似度分析方法流程图之二；

图10为本发明的中药成份智能勾兑优化计算方法流程图。

具体实施方式

一种全自动智能勾兑中药材以保证其成份含量稳定的方法，以葛根饮片的勾兑为例介绍具体实施过程：

1、利用高效液相法(HPLC)检测各批葛根饮片的有效成份的含量，包括：葛根素和大豆苷；

2、读取检测设备上的各批中药的电位数据，在内存中打开数据，生成中药的指纹图谱，以均值指纹图谱的成份峰面积作为勾兑目标，以各批中药指纹图谱的成份峰面积作为勾兑数据，形成勾兑数据表，见下表：

3、设定勾兑误差，将允许的最大勾兑误差设定为10％，勾兑批次采用2批、3批和4批分别进行并行智能勾兑；

4、利用并行智能勾兑优化计算方法，对勾兑数学模型进行求解，得出最优勾兑方案；

5、利用均值偏差计算方法对勾兑方案的准确程度进行评价；

6、在界面上显示最优勾兑方案和评价结果。

表1、葛根饮片的勾兑

从上表中可以看出，利用2批和3批勾兑得到的均值偏差很小，均在0.2％以内。4批勾兑的均值偏差为0％，完全达到了理想值要求。上述实例是本方法的一个具有代表性的例子，本方法不仅能处理6批药材、2种成份的情况。在实际处理过程中，本方法能够自动适应各种不同批次和成份数量的应用，无需手动调整参数。