长期显影原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法

摘要

本发明涉及生物医学工程血管栓塞显影材料技术领域，特别涉及一种自身可长期显影的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法：将N-异丙基丙烯酰胺进行重结晶处理后，与甲基丙烯酸丁酯与含碘单体，加入引发剂和交联剂反应，得温度敏感型共聚物，将温度敏感型共聚物于水中反复洗涤，纯化，烘干，将烘干后的产物溶于注射用水中，灭菌，即得。显影官能团通过不饱和单体与异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸丁酯发生共聚，得到的聚合物本身具有显影特性，含碘部分不会因为生理盐水，体液和血液的流动而流失，起到永久栓塞的作用，为永久性显影的栓塞剂，可以达到长期显影的效果，既方便复查，又减轻了病患的经济负担。

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学工程血管栓塞显影材料技术领域，特别涉及一种自身可长期 显影的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法。

背景技术

经导管栓塞术是介入放射学的一项重要技术。它是利用不同类型的导管，将栓塞 材料有控制性地注入到病变的供血血管或病变内，使之发生闭塞中断血供，从而达到控制 出血、治疗血管性病变、治疗肿瘤以及消除病变性器官的目的。

栓塞材料对经导管栓塞术的成功与否起着关键作用。目前，已经用于临床的栓塞 材料大都采用临时性外加显影剂，比如钽粉类容易包埋不完全，含碘的非离子型显影剂在 栓塞手术后均在短时间内代谢。术后复查时，需要对栓塞部位再进行血管造影诊断，这样多 次手术既增加了病人复查时对身体的伤害，也增加了病人的手术费用。

可显影液体栓塞材料具有较好的市场应用前景，一是临床手术的需求，二是具有 非常大的应用群体。我国介入治疗的技术水平不亚于发达国家，现正由大中城市向中小城 市发展、普及，然而，所用栓塞材料90％依靠进口，每年要耗费大量外汇，由于进口材料价格 昂贵，给病人带来沉重的经济负担。另外，经导管栓塞治疗术后复查仍需血管造影，复查次 数1-4次，每次手术费4000元左右，对于恶性肿瘤的复查费用约4000-16000元。研制出性能 优异、价格低廉的可显影液体栓塞材料，既能满足国内临床需要，又能提高我国介入治疗的 水平，又可减轻病人经济负担，节约外汇，建立起我们的民族产业，具有重要的社会效益。

鉴于这些原因，国内外研究人员开始研究自身具有显影功能的液体栓塞材料，这 类栓塞材料主要是将含碘的物质以共价键的形式与栓塞基质进行结合，使栓塞材料结构中 含有可显影的物质碘，达到栓塞显影的双重功效。目前此类研究大部分仍在合成试验阶段。

目前现有的技术文件申请号为200910020042.0一种含碘可长期自身显影液体栓 塞剂的制备方法，该专利采用的方法是将水溶性聚乙烯醇(PVA)溶解后加入含碘化合物，二 氯甲烷和三乙胺，所得产物沉淀析出后用二甲亚砜或N-甲基-吡咯烷酮溶解配制成栓塞剂。 而本课题组的另外两个专利200910014835.1可显影含碘聚合物和可显影含碘聚合物栓塞 材料和201310438851.X一种内源性显影栓塞材料的制备方法，采用的方法为制备一种含碘 不饱和单体，与另一种天然高分子材料进行反应，得到的聚合产物具有显影特性，将显影聚 合物溶于有机溶剂中，即可得到显影栓塞剂。

以上三个专利制备的栓塞剂均采用有机溶剂如四氢呋喃，二甲亚砜，N-甲基-吡咯 烷酮等对聚合物进行溶解，而有机溶剂通常具有血管毒性、腐蚀性和致血管坏死的性质，容 易导致供血动脉痉挛和血管内膜损害，可能会引起严重的并发症。

本课题组于2014年申请的申请号为201410340324.X、名称为温度敏感型聚合物及原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料及其制备方法中采用先制备温度敏感型聚合物，温度 敏感型聚合物与显影剂溶解于注射用水或生理盐水中，制备得原位凝胶化温度敏感型栓塞 材料。显影剂碘海醇溶于水，当栓塞剂进入病灶且沉淀出来时，大部分显影剂会随生理盐水 或体液流走，最终排出体外，所以复查时需注入新的显影剂进行观察；增加了病人复查时对 身体的伤害，也增加了病人的手术费用。

发明内容

为了解决以上现有技术存在的混合型显影剂易流失、造成诊断成本高，反应型显 影剂存在安全隐患的问题，本申请提供了一种安全可靠的反应型长期显影原位凝胶化温度 敏感型液体栓塞材料的制备方法。在原位凝胶化液体栓塞材料的基础上，增加一种可显影 的含碘单体进行聚合，使栓塞时及栓塞后均在X光下可见，方便手术操作和术后复查。

本发明是通过以下措施实现的：

一种长期显影原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，其特征在于将N- 异丙基丙烯酰胺进行重结晶处理，取处理后的N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸丁酯与含碘 单体，在冷凝回流条件下于二氧六环中加热反应，并通N₂，加入引发剂和交联剂反应，得温 度敏感型共聚物，将温度敏感型共聚物于水中反复洗涤，纯化，烘干，将烘干后的产物溶于 注射用水中，灭菌，即得。

所述的制备方法，优选N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸丁酯与含碘单体的质量比 为100:2-6:10-35，优选100:2-4:25-35，更优选100:4：30。

所述的制备方法，优选反应温度为60℃-85℃，优选75℃。

所述的制备方法，优选反应时间为2h-8h，优选4-6h，优选5h。

所述的制备方法，优选交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺、二甲基丙烯酸四乙二醇 酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、乙二醇双丙烯酰酯或二乙烯苯。N-异丙基丙烯酰胺与交联剂 的质量比100:0.5-5，优选100:2。

所述的制备方法，优选引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮 二异丁酸二甲酯等，N-异丙基丙烯酰胺与引发剂的质量比100:0.1-3。

所述的制备方法，优选烘干后的产物溶于注射用水中，聚合物和注射用水的质量 比为1-15:100。

与NIP和甲基丙烯酸丁酯的二元共聚相比，本发明是加入了含碘单体的三元共聚 合，得到的反应产物依然具有温敏特性，但由于含碘单体的加入，增加了疏水基团的含量， 导致LCST有所降低，相转变时间减少。

本发明的有益效果：

1、显影官能团通过不饱和单体与异丙基丙烯酰胺和甲基丙烯酸丁酯发生共聚，得 到的聚合物本身具有显影特性，含碘部分不会因为生理盐水，体液和血液的流动而流失，起 到永久栓塞的作用，为永久性显影的栓塞剂，可以达到长期显影的效果，既方便复查，又减 轻了病患的经济负担；

2、产品配方中所用溶剂为注射用水或生理盐水，无刺激，无毒副作用，具有良好的 生物安全性,溶液状态，浓度低，流动性好；

3、可显影聚合物液体栓塞材料，术中通过透视监视观察栓塞材料的流向及栓塞效 果，减少手术中误栓的可能，术后可通过CT观察病灶内栓塞材料的存留及栓塞效果，解决术 后复查造影的问题，利于随访，简洁方便，费用低廉，意义重大。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合具体实施例来进一步说明。

实施例：

将N-异丙基丙烯酰胺(NIP)进行重结晶处理，取处理后的NIP5g，甲基丙烯酸丁 酯，含碘单体，在冷凝回流条件下于二氧六环中加热反应，并通N₂，加入引发剂和交联剂，反 应一定时间，得三元共聚物。

将温度敏感型共聚物于水中反复洗涤，纯化，烘干；将烘干后的产物按照一定比例 溶于注射用水中，灭菌，即得原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料。

各实施例中数据设置如下:

表中，碘1为三碘苯甲酸丙烯酰酯，碘2为碘化钠，碘3为三碘苯甲酸。

交1为N,N-亚甲基双丙烯酰胺，交2为二甲基丙烯酸四乙二醇酯，交3为三羟甲基丙 烷三丙烯酸酯，交4为乙二醇双丙烯酰酯。

引发剂是偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈(ABVN)、偶氮二异丁酸二甲酯等，N- 异丙基丙烯酰胺与引发剂的质量比100:0.1-3。

稳定性

将上述实施例3制备得到的栓塞材料按照一定浓度配制成栓塞剂，置于药品稳定 性试验箱中放置12个月，温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％，分别在0个月，1个月，3个 月，6个月，12个月取样，按照稳定性需考察项目进行考察。

稳定性试验长期考察结果：

栓塞剂浓度 可见异物 相转变温度 相转变时间 碘含量 0个月 5％ 无 28.6℃ ＜1min 27.1％ 1个月 5％ 无 28.6℃ ＜1min 27.0％ 3个月 5％ 无 28.4℃ ＜1min 27.2％ 6个月 5％ 无 28.5℃ ＜1min 26.9％ 12个月 5％ 无 28.7℃ ＜1min 27.0％

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受实施例的限 制，其它任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、组合、替代、简化均应为 等效替换方式，都包含在本发明的保护范围之内。