紫雪散的制备方法

摘要

本发明公开了一种紫雪散的制备方法，属于传统草药的未确定结构的药物制剂领域。本发明的制备方法为：石膏、北寒水石、滑石、磁石加水煎煮三次；玄参、木香、沉香、升麻、甘草、丁香用四石煎液煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏；芒硝、硝石兑入膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉，闷圏6个月以上；过筛后的羚羊角粉、朱砂、人工麝香、水牛角浓缩粉与上述闷圏、过筛后的粉末混合、过筛，既得。采用本发明所述方法制备的紫雪散品相极佳，更重要的是可以平和紫雪散的燥性，更能极大的发挥其快速退热解痉的药性。本发明所述方法制备的紫雪散药效好、特点突出，品质上乘，具有极高的药用价值。

说明书

技术领域

本发明属于传统草药的未确定结构的药物制剂领域，具体是一种紫雪散的制备方法。

背景技术

紫雪散又名紫雪，具有清热开窍，止痉安神的功效。用于热人心包、热动肝风证，症见高热烦躁、神昏谵语、惊风抽搐，斑疹吐衄，尿赤便秘。

制备紫雪散的原料包括三类道地中药材，其中矿物类药主要有北寒水石、石膏、磁石、滑石；植物类药主要有玄参、升麻、沉香、丁香等；动物类药主要有羚羊角、人工麝香等，处方共十六味中药组成。紫雪散成品为棕红色至灰棕色的粉末；气芳香，味咸，微苦。

目前，紫雪散通用的制备方法为（2015年药典）：石膏、北寒水石、滑石、磁石砸成小块，加水煎煮三次，玄参、木香、沉香、升麻、甘草、丁香用石膏等煎液煎煮三次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成膏；玄明粉、硝石粉碎，兑入膏中，混匀，干燥，粉碎成细粉；羚羊角锉研成细粉；朱砂水飞成极细粉；将水牛角浓缩粉、人工麝香研细，与上述粉末配研，过筛，混匀，即得。但是，使用药典所述方法制备的紫雪散由于药性大寒，服用后恐会伤身。

发明内容

本发明就是为了解决采用药典所述方法制备的紫雪散药性大寒易伤身的问题，所提出的一种紫雪散的制备方法。

本发明是按照以下的技术方案实现的。

一种紫雪散的制备方法，包括以下步骤：

①提取

a．按重量分数比称取石膏40~70份，北寒水石40~70份，滑石40~70份，磁石40~70份，加水提取三次，合并三次提取液，沉淀12～24h，滤过；

b．按重量分数比称取玄参13~19份，木香2~6份，沉香2~6份，升麻13~19份，甘草5~8份，丁香1~2份，加入步骤①a中获得的四石煎液，煎煮三次合并煎液，滤过，滤液沉淀10~30h；

②浓缩、兑硝、干燥

a．将步骤①b中获得的水煎液浓缩成膏；

b.将步骤②a中获得的浓缩膏加热，加入按重量分数比称取的芒硝140~180份，硝石28~35份，边兑硝边搅拌，浓缩成粥状膏；

c.将步骤②b获得的粥状膏均匀摊平，真空干燥；

③粉碎、闷圈

a.将步骤②c中获得的干燥颗粒进行粉碎；

b.将步骤③a中获得的药粉进行密封，闷圈6个月以上；

④研配

a.按重量分数比称取水牛角浓缩粉1~3份，羚羊角1~3份，人工麝香1~3份，朱砂2~4份分别过筛；将步骤③b中获得的药粉过震荡筛；

b.将步骤④a中获得的四种过筛后的药粉混合；

c．将混合后的药粉再次过震荡筛；

⑤灌装

⑥包装。

步骤①a中所述的加水提取三次，第一次加4种药材总量的4~6倍量的水，提取8~10h；第二次加4种药材总量的2~4倍量的水，提取7~9h；第三次加4种药材总量的2~4倍量的水，提取7~9h。

步骤①b中所述的加入四石煎液煎煮三次，第一次加6种药材总量的14~17倍量的四石煎液，提取6~8h；第二次加6种药材总量的7~10倍量的四石煎液，提取5~7h；第三次加6种药材总量的7~10倍量的四石煎液，提取5~7h。

步骤②a中获得的所述浓缩膏的相对密度为1.2～1.4，温度为65～70℃。

步骤②b中获得的所述粥状膏的比重为1.5～1.7，温度为65～70℃。

步骤②c中所述的粥状膏均匀摊平，厚度不超过3cm。

步骤④b中所述的4中药粉混合的时间为5~10min。

本发明获得了如下的有益效果。

本发明有效的解决了采用药典所述方法制备的紫雪散药性大寒易伤身的问题。采用本发明所述方法制备的紫雪散品相极佳，更重要的是可以平和紫雪散的燥性，更能极大的发挥其快速退热解痉的药性。本发明所述方法制备的紫雪散药效好、特点突出，品质上乘，具有极高的药用价值。

附图说明

图1是本发明制备方法的工艺流程图；

图2是本发明空白对照组小鼠肺组织病理切片图；

图3是本发明模型对照组小鼠肺组织病理切片图；

图4是本发明紫雪散（未去燥）组小鼠肺组织病理切片图；

图5是本发明紫雪散（宏仁堂）组小鼠肺组织病理切片图。

具体实施方法

下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明。

实施例1：紫雪散的制备方法

1、提取：

1.1称取石膏144g、北寒水石144g、滑石144g和磁石144g，均匀地从投料漏斗翻倒入多能提取罐（浙江温州市制药机械厂、DT-2M³）内，用饮用水提取三次，第一次加2304ml的水，提取8h；第二次加2304ml的水，提取7h；第三次加1728ml的水，提取6h，合并三次提取液，沉淀12～24h，滤过，滤液置储液罐内。

1.2称取玄参48g、木香15g、沉香15g、升麻48g、甘草24g、丁香3g，均匀地用上述四石煎液煎煮三次，第一次加2448ml的四石液，提取6h；第二次加1530ml的四石液，提取5h；第三次加1530ml的四石液，提取4h，合并三次煎液，滤过，滤液置储液罐内，沉淀24小时。

2、浓缩、兑硝、干燥：

2.1将水煎液经三效浓缩器（浙江温州市制药机械厂、SJN-1000B）浓缩成膏，浸膏相对密度在1.2～1.4，温度在65～70℃。

2.2兑硝：取浓缩膏放入敞口罐内，加热，逐步将芒硝（制）480g、硝石（精制）96g兑入膏内，边兑硝边搅拌，直至二硝融化。继续浓缩成粥状膏，其比重约在1.5～1.7，温度在65～70℃。

2.3干燥：将兑硝后的粥状膏放置铁盘内均匀摊平，厚度不超过3cm，真空干燥。

3、粉碎、闷圈

3.1粉碎：将干燥后的颗粒进行粉碎。

3.2闷圈：将药粉放置缸内，缸口封严，勿透空气，闷圈6个月以上，方能起封缸盖，进行生产。

4、研配

4.1过筛：将朱砂9g、人工麝香3.6g、水牛角浓缩粉9g、羚羊角粉4.5g分别过筛；将闷圈后的药粉过震荡筛。

4.2混合：将剩余浸膏粉与细料药混合粉置混合机（江阴市瑰宝制药机械厂、CH-200）内混合5~10min，停机，出粉。

4.3过筛：将混合后的药粉再次经过震荡筛。

5、灌装

6、包装。

实施例2：本专利方法制备的紫雪散与药典方法制备的紫雪散对凉燥小鼠平和燥性的比较试验

一、材料

1实验用药

1.1试验样品：本专利方法制备的紫雪散（宏仁堂紫雪散），深棕红色粉末，1.5g/瓶，批号C27003，天津宏仁堂药业有限公司。

1.2对照药品：药典方法制备的紫雪散（未去燥），深棕红色粉末，1.5g/瓶，批号150302，广州梧州制药（集团）有限公司。

1.3配制方法：

紫雪散（未去燥）高剂量：6g粉末加水定容至37.5ml，1.6g药粉/kg，相当于人用剂量16倍。四石含量0.7g/kg。

紫雪散（未去燥）中剂量：3g粉末加水定容至37.5ml，0.8g药粉/kg，相当于人用剂量8倍。四石含量0.35g/kg。

紫雪散（未去燥）低剂量：1.5g粉末加水定容至37.5ml，0.4g药粉/kg，相当于人用剂量4倍。四石含量0.17g/kg。

紫雪散（宏仁堂）高剂量：6g粉末加水定容至37.5ml，1.6g药粉/kg，相当于人用剂量16倍。四石含量0.7g/kg。

紫雪散（宏仁堂）中剂量：3g粉末加水定容至37.5ml，0.8g药粉/kg，相当于人用剂量8倍。四石含量0.35g/kg。

紫雪散（宏仁堂）低剂量：1.5g粉末加水定容至37.5ml，0.4g药粉/kg，相当于人用剂量4倍。四石含量0.17g/kg。

代水饮：四石各10g，用1L纯净水分3次提取，每次提取8h，合并三次提取液，静置沉淀12-24h，过滤，得灌胃用四石水，四石含量为0.4g/kg。

1.4药品贮存条件：常温保存。

1.5溶媒介质：纯净水。

2试验体系

动物种属：小鼠。

动物品系：KM种。

动物来源：购自中国人民解放军军事医学科学院卫生学环境医学研究所，许可证编号：SCXK－（军）2014－0001。

性别数量：雄性；90只。

周龄体重：18-20g。

适应时间：3天。

标记方法：用苦味酸在小鼠不同部位做标记进行区分。

3动物管理

管理：按实验动物保护和使用规范制定的标准操作规程进行。

饲料：每天供给北京科澳协力饲料有限公司生产的普通鼠全价颗粒饲料，产品许可证号：SCXK(京)2014-0010。

饮水：通过自动供水系统充足供给纯净水。

污染：饲料和饮水中的污染预计不会对试验结果有潜在的影响。

笼舍：每5只动物饲养在塑料笼舍内，笼舍内铺有无菌玉米芯垫料（北京科澳协力饲料有限公司，许可证号：SCXK(京)2014-0010。每笼的标牌标明试验编号、动物数量、性别、动物编号和注射日期。

环境：对室温进行日常监控，室温控制在20-25℃范围。对室内湿度进行日常监控，相对湿度控制在30-70%范围，12小时光照，12小时黑暗。

设施：实验动物使用许可证，许可证号：SYXK（津）2011-0003。

人员：相关试验人员是经过培训和具有资格的。

动物选择：选择健康并未曾用于试验的动物。

4仪器

电子天平：PL203，梅特勒-托利多仪器（上海）有限公司。

倒置显微镜：XSJ-D，重庆。

二、方法

1小鼠凉燥模型制备及实验设计

小鼠按体重随机分为空白对照组、模型对照组，紫雪散（未去燥）高、中、低剂量组，紫雪散（宏仁堂）高、中、低剂量组。模型对照组用石膏、北寒水石、滑石、磁石熬制的液体代水饮3周来模拟小鼠凉燥表征，空白对照、紫雪散各组饮用纯净水。紫雪散各组灌胃相应的受试药物，灌胃体积10ml/kg，三周后取材，测定各组小鼠气管纤毛运动、胸腺指数、脾脏指数及粪便含水率，并做肺组织病理切片，比较紫雪散（未去燥）与紫雪散（宏仁堂）平和燥性的功能。

2观察指标

2.1小鼠气管纤毛运动

断颈处死小鼠，快速从喉头至支气管分叉处分离气管1.5cm，置于通O₂的新配台氏液中，剪去气管0.5cm并纵向剖开，斜放于预先经37℃台氏液润湿的载玻片上的脱脂棉花上（喉头端下斜朝上），将0.05cm的红色细线（直径0.15mm）置于气管标本下端，倒置玻片，用带刻度倒置显微镜在26℃恒温下观察并记录红色细丝移动1mm所需时间（min/mm）。

2.2小鼠脏器指数

处死小鼠后，取小鼠胸腺、脾脏、称量重量，计算脏器指数。

胸腺指数=胸腺质量/体质量×100%

脾脏指数=脾脏质量/体质量×100%

2.3小鼠结肠粪便含水率

剖取小鼠结肠粪便，称量湿重，100℃烘干4小时，称干重，计算粪便含水率。

含水率=（湿重-干重）/湿重×100%

2.4小鼠肺组织病理

解剖取小鼠肺组织，福尔马林固定后，病理切片HE染色。

3统计方法：应用SPSS17.0软件包进行统计学分析。计量资料以表示，组间比较t检验和方差分析，均以P<0.05为差异有统计学意义。

三、试验结果

1、小鼠气管纤毛运动

模型对照组较空白对照组气管纤毛运动时间显著加快（P<0.01），此为凉燥的表征之一。紫雪散（未去燥）高、中剂量组与模型组无明显差异，紫雪散（宏仁堂）各剂量组较模型对照组运动时间明显延长（P<0.01,P<0.01,P<0.01）,紫雪散（宏仁堂）高剂量组与空白对照组无明显差异。表明紫雪散（宏仁堂）未产生凉燥表征，此为其平和燥性的特点之一。数据见表1。

2、小鼠脏器指数。

模型对照组小鼠胸腺、脾脏指数显著低于空白对照组（P<0.01，P<0.01），表明凉燥会影响免疫器官的指数，从而影响免疫功能。紫雪散（宏仁堂）组可以明显提高小鼠胸腺、脾脏指数（P<0.05，P<0.01），各指标与空白对照组无明显差异，表明紫雪散（宏仁堂）的平和燥性的特点之一。数据见表2。

3、小鼠结肠粪便含水率

模型对照组小鼠粪便含水率明显高于空白组（P<0.01）,其余各组含水量均低于模型组，但无显著性差异。数据见表3。

4、小鼠肺组织病理切片

空白对照组肺组织肺泡边缘光滑，无出血及炎症情况（图2中A处）。模型对照组小鼠肺组织边缘部肺泡扩张，肺组织大片淤血，出血，间质炎（图3中B处）。紫雪散（未去燥）组肺组织边缘部肺泡扩张，散在出血、轻度间质炎（图4中C处）。紫雪散（宏仁堂）组肺组织病变程度均有所减轻，肺组织边缘较光滑，偶见出血（图5中D处）；未去燥各组与宏仁堂各组比较，宏仁堂各组肺组织病变程度较轻。表明紫雪散（宏仁堂）的平和燥性的特点，对肺组织的损伤程度明显减轻，显著区别于凉燥表征。

四、结论

本实验采用石膏、北寒水石、滑石、磁石熬制代水饮的方法造成小鼠凉燥模型，凉燥表征为气道纤毛受到“凉凝”之气刺激而产生病理性运动加快；肺气肃降失司，腹气不同，传化失利而致肠液凝滞，粪便含水率升高；脾脏、胸腺等免疫器官重量指数下降；肺组织损伤，病理切片显示肺组织边缘部肺泡扩张，肺组织大片淤血，出血，间质炎。

紫雪散（宏仁堂）组中、低剂量肺组织损伤不明显；小鼠气管纤毛运动与凉燥表征组（模型对照组）比较明显延长，高剂量与空白对照组比较无显著差异，表明紫雪散（宏仁堂）未造成气道纤毛的病理性运动加快；紫雪散（未去燥）组对脾脏、胸腺指数影响较明显，降低了免疫器官重量指数，而紫雪散（宏仁堂）组脾脏、胸腺指数与空白对照组比较无显著差异，与凉燥表征组比较明显提高，表明在小鼠免疫力方面未造成负面影响；而未去燥与宏仁堂紫雪散均未表现凉燥表征，均未对粪便含水率造成影响。

综上所述，与石膏、北寒水石、滑石、磁石代水饮造成的小鼠凉燥表征为参照，在四石含量相当的前提下，紫雪散（宏仁堂）服用后未表现凉燥表征，在肺组织、器官纤毛运动、免疫器官脏器指数和粪便含水率等凉燥指标方面，均未见凉燥副作用，说明宏仁堂紫雪散具有平和燥性的作用。