利用微流场反应连续制备吡喃并四氢中氮茚的方法

摘要

本发明属于化学合成技术领域，具体为一种利用微流场反应连续制备吡喃并四氢中氮茚的方法。本发明将溶液A（化合物II和苯甲醛的N,N-二甲基甲酰胺溶液）和溶液B（双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的四氢呋喃溶液）同时分别泵入微通道模块化反应装置，在低温微结构反应器中，在低温下停留后，反应液通入水中淬灭，经萃取、水相调酸、析晶，即得喜树碱类药物中间体吡喃并四氢中氮茚。本发明制备工艺简单、过程可控且安全，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及连续制备喜树碱类药物中间体吡喃并四氢中氮茚的方法。

背景技术

喜树碱类药物是一类临床上广泛使用抗肿瘤药物。吡喃并四氢中氮茚（I）是该类药物全合成中的关键中间体，其结构如下式（I）所示：

。

现有的吡喃并四氢中氮茚（I）合成方法，是使用批次反应，反应过程中需要精确控制温度、滴加速度等条件，对操作要求较高，且反应过程中放热不易于控制。特别是工业放大生产中剧烈放热使温度不均，更会导致副产物增多，同时存在安全隐患。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应耗时短、反应效率高、副产物生成少的连续制备喜树碱中间产物吡喃并四氢中氮茚（I）的方法。

本发明提供的连续制备吡喃并四氢中氮茚的方法，利用了微流场反应技术，其反应路线如下所示：

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本发明方法的具体步骤为：

将化合物II（4-乙基-3,10-二氧-3,4,6,7,8,10-六氢-1H-吡喃[3,4-f]并中氮茚-5-羧酸甲酯）和苯甲醛溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，得溶液A；以双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的四氢呋喃溶液为溶液B；

采用一种微通道模块化反应装置，该反应装置包括依次顺序连接的微混合器、低温微结构热交换器、低温管状温度控制模块、低温微结构反应器，通过精确的且低脉动的泵将溶液A和溶液B同时分别泵入微通道模块化反应装置的微混合器中，经混合后依次经过低温微结构热交换器、低温管状温度控制模块、微结构反应器，其中停留适当时间，再通入水中淬灭，水相用盐酸调节至ph值为1-2，析出结晶，即得到产物化合物I。

溶液A中，化合物II的浓度为2~10wt%，苯甲醛浓度为0.8~4wt%。

溶液B中，溶质双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的浓度为0.1~1.5mol/L。

双(三甲基硅基)氨基碱金属盐优选双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾。

上述微混合器、微结构热交换器、管状温度控制模块和微结构反应器皆可从市场上购买，自行组装。所述的微混合器为slitplatemixerLH25（HastelloyC）；购自于EhrfeldMikrotechnikBTSGmbH，型号为0109-4-0004-F。所述微结构热交换器为coaxialheatexchanger（HastelloyC）；购自于EhrfeldMikrotechnikBTSGmbH，型号为0309-3-0314-F。管状温度控制模块，购自于自于EhrfeldMikrotechnikBTSGmbH，型号为0501-2-1004-F。微结构反应器为meanderreactorHC、sandwichreactorHC、fixedbedmeanderreactorHC，购自于EhrfeldMikrotechnikBTSGmbH，型号分别为0211-2-0314-F；0213-1-0004-F；0222-2-2004-F。

在低温微通道模块化反应装置中，化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的反应摩尔比为1:（1.2~2）:（1.2~2）。在微通道模块化反应装置中，控制反应温度为-80~-10℃，停留时间为5~15min。

本发明的最佳条件为：

溶液A中，化合物II的浓度为5~7wt%，苯甲醛浓度为2~3wt%。

溶液B中，双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的浓度为0.2~0.7mol/L。

化合物II、苯甲醛及双(三甲基硅基)氨基碱金属盐的摩尔比为1:（1.3~1.6）:（1.3~1.6），反应温度为-50~-30℃，停留时间为6~12min。

本发明提供的制备方法为微反应器的连续化操作过程，物料连续流入反应器，大大精简缩合过程，也能通过流速控制维持较好的物料比，利于缩合过程，降低反应时间，而且微通道使反应热交换快速进行，减少副产物生成，从而减少物料用量，提高反应收率，提高反应的可控性和安全性。本发明反应耗时短，副产物少，具有绿色化学优点。该方法生产装置简单，易拆装，便于携带和移动，适合于工业化生产。

附图说明

图1是利用微反应器由化合物II制备化合物I的反应示意图。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1：

根据图1的流程图，将浓度为6wt%的化合物II和2.8wt%的苯甲醛的N,N-二甲基甲酰胺溶液与浓度为0.6mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液分别作为流动相泵入混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基钠摩尔比为1:1.3:1.4。物料通过-40℃反应器，停留时间为10min。反应液流入水中淬灭，结束后用5M盐酸溶液调至pH1~2，0℃析晶，得到产物吡喃并四氢中氮茚（I），收率达89%。

实施例2：

根据图1的流程图，将浓度为4wt%的化合物II和1.7wt%的苯甲醛的N,N-二甲基甲酰胺溶液与浓度为0.5mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液分别作为流动相泵入混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基钠摩尔比为1:1.2:1.4。物料通过-45℃反应器，停留时间为12min。反应液流入水中淬灭，结束后用5M盐酸溶液调至pH1~2，0℃析晶，得到产物吡喃并四氢中氮茚（I），收率达87%。

实施例3：

根据图1的流程图，将浓度为7wt%的化合物II和3.3wt%的苯甲醛的N,N-二甲基甲酰胺溶液与浓度为0.4mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液分别作为流动相泵入混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基钠摩尔比为1:1.3:1.4。物料通过-35℃反应器，停留时间为7min。反应液流入水中淬灭，结束后用5M盐酸溶液调至pH1~2，0℃析晶，得到产物化合物（I），收率达90%。

实施例4：

根据图1的流程图，将浓度为8wt%的化合物II和4wt%的苯甲醛的的N,N-二甲基甲酰胺溶液与浓度为0.5mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液分别作为流动相泵入混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基钠摩尔比为1:1.4:1.5。物料通过-45℃反应器，停留时间为11min。反应液流入水中淬灭，结束后用5M盐酸溶液调至pH1~2，0℃析晶，得到产物吡喃并四氢中氮茚（I），收率达85%。

实施例5：

根据图1的流程图，将浓度为5wt%的化合物II和2.4wt%的苯甲醛的的N,N-二甲基甲酰胺溶液与浓度为0.7mol/L的双(三甲基硅基)氨基钾的四氢呋喃溶液分别作为流动相泵入混合器快速混合，控制流速使使化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基钾摩尔比为1:1.3:1.4。物料通过-40℃反应器，停留时间为8min。反应液流入水中淬灭，结束后用5M盐酸溶液调至pH1~2，0℃析晶，得到产物吡喃并四氢中氮茚（I），收率达84%。

实施例6：

根据图1的流程图，将浓度分别为7wt%的化合物II和3.8wt%的苯甲醛的的N,N-二甲基甲酰胺溶液与浓度为0.5mol/L的双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃溶液分别作为流动相泵入混合器快速混合，控制流速使化合物II、苯甲醛与双(三甲基硅基)氨基钠摩尔比为1:1.5:1.6。物料通过-40℃反应器，停留时间为10min。反应液流入水中淬灭，结束后用5M盐酸溶液调至pH1~2，0℃析晶，得到产物吡喃并四氢中氮茚I，收率达90%。