普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用

摘要

本发明公开了一种普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用，普鲁兰多糖及其衍生物作为缓控释放剂用于制备具有缓控释放特征的肺递送吸入药物颗粒中；普鲁兰多糖及其衍生物与肺递送吸入药物的药理活性成分，以复合或者包衣的形式制成粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒。本发明中，普鲁兰多糖和/或其衍生物的存在，使得在亚微米尺度下的可吸入颗粒中的药理活性成份仍然具有明显的缓控释放特征，显著优于其它辅料；从而可望实现药理活性成份吸入肺部后，在普鲁兰多糖和/或其衍生物的作用下，实现缓控释放，从而延长药物作用时间，增加治疗效果，同时降低用药次数。这对于肺功能受损的病患来说，意义更为重大。

说明书

技术领域

本发明涉及一种多糖的应用，具体涉及一种普鲁兰多糖及其衍生物的应用，进一步涉及一种普鲁兰多糖及其衍生物在制备具有缓控释放特征的吸入式药物颗粒中的应用。

背景技术

吸入药物是治疗局部疾病如哮喘和慢性阻塞性肺炎的首选方法。近些年来又发展成为治疗周身性疾病如糠尿病和心血管疾病的新的用药途径。传统的吸入药物在肺部的吸收一般都是非常迅速的，这就会带来一些弊端，包括药物峰值浓度高，可能会产生较大的毒副作用；另外需要反复吸入药物才能产生连续治疗作用，这对于肺功能受损的病人来说并非易事。而缓控释制剂可以实现药物的缓慢释放，可实现有效血药浓度在相当长的时间内保持相对稳定，既避免传统速释药物血药浓度峰值所带来的毒副作用，又能延长治疗时间，从而增加疗效并减少用药次数。长期以来，缓控释制剂以其治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少等突出特点一直是药物领域发展的重点方向，更是吸入药物剂型的新的发展方向。

要实现药物的经肺递并非易事。一般来说药物颗粒的气动力学直径小于5μm才能进行下呼吸道，小于2μm才能被吸入肺泡。但亚微米的药物颗粒往往表面能高，颗粒间粘附力强，造成团聚。所以要实现药物颗粒的有效吸入肺部，必须获得亚微米尺度的且具有良好分散性的药物颗粒。

传统上用于药物缓控释的辅料如纤维素衍生物包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)、和羧甲基纤维素钠等。这些辅料制备成传统制剂如片剂和胶囊时，可以明显延长药物活性成份的释放时间，但是制备成亚微米尺度的颗粒时，其对药物的缓慢释放效果并不明显。

而普鲁兰多糖(又名茁霉多糖，英文名Pullulan，简写为Pul，音译为普鲁兰多糖)，是一种微生物多糖，是以糖类为原料经出芽短梗霉发酵所产生的胞外水溶性天然粘性多糖。其化学组成是由α-1,4糖苷键连接的麦芽三糖重复单位经α-1,6糖苷键聚合而成的直链状多糖，分子量可调控(400-1,000,000)，化学结构式如式I所示。普鲁兰多糖是无色、无味的白色粉末,具有良好的水溶性，可与水溶性高分子如羧甲基纤维素和海藻酸钠等互溶，但不溶于醇类、丙酮、醚和氯仿等有机溶剂。普鲁兰多糖目前在市场上有大量销售。普鲁兰多糖是无色、无味、无臭的高分子化合物；在急性、亚急性、慢性、以及变异源性试验都表明其不会引起任何生物学毒性，用于食药工业安全可靠。普鲁兰糖具有良好的水溶性，溶液中性非离子化非凝胶且无结晶；其线性结构使其粘度远低于其它多糖，且不易受酸碱度或各种盐类的影响，具有良好的润滑性、粘合性和成膜性；普鲁兰糖是一种胞外水溶性天然粘性多糖，与羧甲基纤维素、海藻酸钠和淀粉在水中互溶，不溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，但其酯化、醚化物会随置换度的不同在水及有机溶剂中的溶解性会有所改变；并且不具有任何生物学毒性。目前普鲁兰多糖主要作为一种食品添加剂，可以在糖果、巧克力包衣、膜片、复合调味料和果蔬汁饮料中用作被膜剂和增稠剂。

经改性的普鲁兰多糖可增强油溶性，改性后的普鲁兰多糖有很多种类包括醚化衍生物、羧基化衍生物和酯化衍生物等，常见的衍生物有羧甲基普鲁兰多糖(CP)、普鲁兰多糖丁基醚(PBE)和胆固醇改性普鲁兰多糖(CP)。羧甲基普鲁兰多糖是普鲁兰多糖经与与氯乙酸在水-异丙醇中反应制得，普鲁兰多糖丁基醚以二甲亚砜-水为溶剂，普鲁兰多糖与溴代丁烷在氢氧化钠催化作用下反应制得(如式II所示)。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种普鲁兰多糖及衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用，普鲁兰多糖及衍生物在制备吸入药物组合物中具有缓控释放的作用，可以作为缓控释放剂用于制备吸入药物组合物中。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种普鲁兰多糖及其衍生物在制备缓控释放药物颗粒中的应用，所述的普鲁兰多糖及其衍生物作为缓控释放剂用于制备具有缓控释放特征的药物颗粒中，所述的药物颗粒为肺递送吸入药物颗粒。

上述技术方案中，所述的普鲁兰多糖及其衍生物作为缓控释放剂用于制备具有缓控释放特征的药物颗粒时，所述的普鲁兰多糖及其衍生物与肺递送吸入药物的药理活性成分，以复合或者包衣的形式制成粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒。

上述技术方案中，所述的复合形式为：普鲁兰多糖和/或其衍生物与肺递送吸入药物的药理活性成分溶解于溶剂A中，经过经喷雾干燥或纳米喷雾干燥后制备成平均粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒，或者经冷冻干燥后由机械法粉碎制备成平均粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒，或者经超临界造粒技术制备成平均粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒。

优选的，所述的普鲁兰多糖和/或其衍生物与肺递送药物的药理活性成分的质量比为3～99.9:0.1～97。

优选的，所述的溶剂A为去离子水或者有机溶剂，或者去离子水与有机溶剂以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的有机溶剂包含但不局限于为丙酮、乙醇、乙酸乙酯、环已烷等挥发性溶剂中的任意一种，两种或者以上以任意比例混合而成的混合物。溶剂A的作用仅是溶解普鲁兰多糖和/或其衍生物，其用量以能溶解溶质为宜。

优选的，复合形式时，喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以及超临界造粒技术，均为本领域制备药物颗粒的常规技术，采用市售机械设备按照传统操作方法进行即可。

优选的，所述的溶剂A中，还可以添加本领域常用的附加剂如分散增强剂(氨基酸、环糊精、壳聚糖及其衍生物)、吸收增强剂(酶抑制剂甲磺酸萘莫司他、杆菌肽、大豆胰蛋白酶抑制剂、抑糜酶素、马铃薯羧肽酶抑制剂、磷酰胺、抗痛素、亮肽素、抑氨肽酶素b、抑氨肽酶素、萘莫司他、氟代磷酸二异丙酯)、表面活性物(胆汁盐牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、脂肪酸包括油酸、亚油酸、棕榈油酸)、脂质体(白细胞介素)、环糊精、壳聚糖及其衍生物、聚精氨酸。)、致孔剂(碳酸铵、碳酸氢铵)等中的任意一种、两种或以上以任意比例混合而成的混合物。附加剂的用量符合药典规定！

上述技术方案中，所述的包衣形式为：先将肺递送药物的药理活性成分利用喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以及超临界造粒技术制备成粒径小于10μm的药物颗粒；然后利用气相沉积法将普鲁兰多糖和/或其衍生物沉积于药物颗粒的表面从而形成包衣形式的肺递送吸入药物颗粒，或者将药物颗粒分散于互不相溶的普鲁兰多糖和/或其衍生物的溶液中，通过喷雾干燥或纳米喷雾干燥技术进行二次干燥，从而获得表面包覆有普鲁兰多糖和/或其衍生物的肺递送吸入药物颗粒。

优选的，所述的肺递送药物的药理活性成分利用喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以及超临界造粒技术制备成粒径小于10μm的药物颗粒时，药理活性成分可以添加本领域常用的附加剂混合均匀后再制备成粒径小于10μm的药物颗粒；所述的附加剂如分散增强剂(氨基酸、环糊精、壳聚糖及其衍生物)；吸收增强剂包括但不限于醇类、酯类(如水杨酸辛酯、二甲氨苯酸辛酯、甘油单癸、肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇单月桂酸酯等)、脂肪酸(如棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、软脂酸等)、表面活性物(如胆汁盐牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺脱氧胆酸盐、脂肪酸包括油酸、亚油酸、棕榈油酸等)、N-甲基吡咯烷酮、癸甲基亚砜、环糊精、壳聚糖及其衍生物、聚精氨酸等；致孔剂(如碳酸铵和碳酸氢铵)等中的任意一种、两种或以上以任意比例混合而成的混合物；附加剂的用量符合药典规定。

优选的，所述的普鲁兰多糖和/或其衍生物与肺递送药物的药理活性成分的质量比为5～99.9:0.1～95。

优选的，所述的普鲁兰多糖和/或其衍生物的溶液中，所用溶剂为溶剂B，其中溶剂B的所占的质量比为50～99.9％，其浓度可任意调节，只要其粘度不影响喷雾干燥这一技术过程；溶剂B为去离子水或者有机溶剂，或者去离子水与有机溶剂以任意比例混合而成的混合溶剂；所述的有机溶剂包含但不局限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、环已烷等挥发性溶剂中的任意一种，两种或者以上以任意比例混合而成的混合物；

优选的，包衣形式时，所述的气相沉积技术、喷雾干燥、纳米喷雾干燥、冷冻干燥以及超临界造粒技术均为本领域制备药物颗粒的常规技术，采用市售机械设备按照传统操作方法进行即可！

上述技术方案中，所述的肺递送吸入药物颗粒与大粒径载体混合后装入干粉吸入器中，以粉雾剂的形式被吸入患者肺部；或者分散于抛射剂中，然后装入气雾吸入器中，以气雾剂的形式被吸入患者肺部。

优选的，所述的大粒径载体为粒径大于10μm(20-200μm)的乳糖、海藻糖、甘露醇、壳聚糖、甲基壳聚糖、几丁质等中的任意一种；所述的肺递送吸入药物颗粒与大粒径载体质量比为0.1:99.9～95:5。

优选的，所述的抛射剂为氢氟烷烃、醚、烷烃中的任意一种，所述的氢氟烷烃为HFA134a、HFA227中的任意一种，所述的醚为二甲醚、甲乙醚中的任意一种，所述烷烃是丙烷、正丁烷、异丁烷、异戊烷中的任意一种；所述的肺递送吸入药物颗粒与抛射剂的质量比1：30～3000。

上述技术方案中，所述的肺递送吸入药物颗粒为化学小分子药物颗粒或生物大分子药物颗粒，且用于治疗局部或周身性疾病；所述的化学小分子药物颗粒为治疗支气管扩张药物、皮质激素药物、治疗哮喘和慢性阻塞性肺病药物、治疗肺部感染用药物、麻醉剂、治疗肺动脉高压药物、抗结核药物、抗心绞痛药物的药物颗粒；所述的生物大分子药物颗粒为蛋白质药物、多肽药物、核甘酸药物或疫苗的药物颗粒。

优选的，所述的化学小分子药物：包括但不局限于肾上腺素、消旋肾上腺素、异丙肾上腺素、异他林、奥西那林、比托胺醇；氯美松、地塞米松、磷酸钠、氟尼缩松、曲安奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松；色甘酸钠；二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德、茶碱、抗白三烯药物；沙丁胺醇、特布他林、非诺特罗；沙美特罗、福莫特罗、丙卡特罗、茚达特罗、卡莫特罗、阿福特罗；溴化异丙托品、噻托溴铵、茶碱；托布霉素、阿米卡星、安曲南、环丙沙星、左氧氟沙星、粘菌素甲磺钠、磷霉素、万古霉素、多粘菌素、青霉素类、头孢菌素类、碳青酶烯类、氧头孢烯类、单环类及β-内酰胺抑制剂(如头孢曲松钠、阿奇霉素、左氧氟沙星、头孢吡肟，克拉霉素、庆大霉素、安曲南等)、以及抗真菌药物包括但不局限于多烯化合物(两性霉素B等)、嘧啶、卡泊芬净、吡咯(氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑等)、喷他脒、扎那米韦等；还包括麻醉剂(如利多卡因等)、治疗肺动脉高压治疗药物(如前列环素及其结构类似物、内皮素受体阻断剂和5型磷酸二酯酶抑制剂)、抗结核药物(如链霉素、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、对氨柳酸、乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等)、和抗心绞痛药(包括硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、地高辛、米力农等)。

所述的联合用药为：丙酸氟替卡松+沙美特罗；福莫特罗+布地耐德、倍氯米松+福莫特罗、环索奈德+福莫特罗、英米松+茚达特罗、卡莫特罗+布地奈德、福莫特罗+噻托溴铵、沙美特罗+噻托溴铵、卡莫特罗+噻托溴铵、茚达特罗+格隆溴铵、福莫特罗+格隆溴铵等符合医学上可以联合用药的种类要求，联合用药时不同药理活性成份的配比符合医学规范和医疗要求。

优选的，所述的生物大分子药物包括但不局限于胰岛素、鲑鱼降钙素、催产素、生长因子、生长激素抑制素、促甲状腺素、促卵泡激素、集落刺激因子、细胞活素(IL-2,IL-12)等。

本发明中，普鲁兰多糖和/或其衍生物，与药理活性成份制备成可吸入颗粒，经干粉剂或定量吸入气雾剂实现递送入肺。普鲁兰多糖和/或其衍生物的存在，使得在亚微米尺度下的可吸入颗粒中的药理活性成为仍然可具有明显的缓控释放特征，明显优于其它天然大分子多糖；从而可望实现药理活性成份吸入肺部后，在普鲁兰多糖和/或其衍生物的作用下，实现缓控释放，从而延长药物作用时间，增加治疗效果，同时降低用药次数。这对于肺功能受损的病患来说，意义更为重大。

具体实施方式

以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：

以下所有实施例中：

普鲁兰多糖简称Pul，羧甲基普鲁兰多糖简称CMP，胆固醇改性普鲁兰多糖简称CP，普鲁兰多糖丁基醚简称PBE，药理活性成分简称API，硫酸沙丁胺醇简称SS，富马酸福莫特罗简称FF，硫酸特布他林简称TS，扎那米韦简称Zan，安曲南简称Azt，鲑鱼降钙素简称CS，胰岛素简称Ins，溴化异丙托品简称IB，流感疫苗简称IV，布地奈德简称Bud，催产素简称Oxy，丙酸倍氯米松简称BDP，丙酸氟替卡松简称FP，去离子水简称W，丙酮简称Ac，乙醇简称Et，甲乙醚简称MEE，二甲醚简称DME，丙烷简称PA，干粉剂(即粉雾剂)简称DPI，气雾剂(即压力定量吸入气雾剂)简称pMDI，缓控释放剂简称SCE，乳糖简称Lac，环糊精简称CD，水溶性淀粉简称WSS，羧甲基纤维素钠SCMC，壳聚糖简称Chit，三甲基壳聚糖简称TMC，海藻糖简称Tre，亮氨酸简称Leu，三聚亮氨酸简称TL，棕榈油酸简称PA，牛黄胆酸简称Tau，多粘菌素简称PM。除此之外，释放时间简称为T，其定义为某一制剂中API释放达到平衡时所需要的时间。释放倍数简称为N，它用来表征各辅料的相对缓释能力，其定义为N＝某一辅料修饰的制剂中API达到释放平衡时所需时间(T_样品)/对照品中API释放达到平衡时所需要的时间(T_对照)。

喷雾干燥技术，简称SD，标准操作条件：喷雾干燥进口温度150℃，溶液泵速400mL·h^-1，空气流量650L·h^-1，真空度100％，出口温度84±1℃，喷嘴孔1.5mm(MiniSprayDryer,Buchi290,Buchi)。收集旋风分离器底部1/3处和收集器中的粉末，密封，储存于真空干燥器中备用。

纳米喷雾干燥技术，简称NSD，其标准操作条件为进口温度105℃，气体流动速率130L/min，相对喷雾速率100％，喷帽微孔直径4.0μm，出口温度45℃(NanoSprayDryerB-90,BüchiLabortechnikAG,Flawil,Switzerland)。收集NSD粉末，密封，储存于真空干燥器中备用。

超临界造粒技术，简称SCF，API或API与物料溶解于一定量的溶剂中，然后与过量二氧化碳充份接触，在50-70℃下沉淀，并通入氮气干燥，得到粒径在可吸入范围内的药物颗粒。收集SCF颗粒，密封，储存于真空干燥器中备用。

冷冻干燥后-气流粉碎技术，简称FDJM，将相应的物料与API溶解于溶剂中，在-80℃预冷后，置入液氮中完全冷却；然后经冷冻干燥(Labconco,USA)后获得干粉。所获向的冻干粉预粉碎后经气流粉碎机(MCone，DECGroup,Swithzerland)获得微粉化颗粒。收集FDJM颗粒，密封，储存于真空干燥器中备用。

气相沉积法，简称VD，将普鲁兰及其衍生物在真空(真空度<10^-2Torr)下气化，然后沉积于颗粒表面形成普鲁兰及其衍生物修饰的可吸入颗粒。

实施例1：Pul在制备含有SS的药物颗粒中的应用：

Pul与SS按照99.7:0.3的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为I_A(如表1所示)。

实施例2：CMP在制备含有SS的药物颗粒中的应用：

CMP与SS按照99.7:0.3的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为I_B。

实施例3：PBE在制备含有SS的药物颗粒中的应用：

PBE与SS按照99.7:0.3的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为I_C。

实施例4：CP在制备含有SS的药物颗粒中的应用：

CP与SS按照99.7:0.3的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为I_D。

实施例5：PBE在制备含有SS的药物颗粒中的应用：

PBE与SS按照60:40的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为I_E。

实施例6：CP在制备含有SS的药物颗粒中的应用：

CP与SS按照20:80的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为I_F。

对比实施例1～6：

以Lac、CD、WSS、SCMC、Chit、TMC作为SCE，分别与SS按照99.7:0.3的质量比溶于溶剂W，SCE与SS总质量为2000mg，溶剂W为400mL；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，分别标记为I_A¹、I_A²、I_A³、I_A⁴、I_A⁵、I_A⁶。

实施例7：Pul在制备含有FF的药物颗粒中的应用：

Pul与FF按照99.90:1的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为II_A(如表2所示)。

实施例8：CP在制备含有FF的药物颗粒中的应用：

CP与FF按照99.90:1的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为II_B。

实施例9：CP在制备含有FF的药物颗粒中的应用：

CP与FF按照5:95的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为II_C。

对比实施例7：

以Chit作为SCE，FF作为API，按照99.9:0.1的质量比溶于溶剂W中，SCE与FF总质量为2000mg，溶剂W为400mL；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记II_A¹。

实施例10：Pul在制备含有Ins的药物颗粒中的应用：

Pul与Ins按照80:20的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的能被吸入肺泡的肺递送吸入药物颗粒，标记为III_A(如表3所示)。

实施例11：PBE在制备含有Ins的药物颗粒中的应用：

PBE与Ins按照80:20的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为III_B。

实施例12：CMP在制备含有Ins的药物颗粒中的应用：

CMP与Ins按照40:60的质量比(总质量为2000mg)溶于溶剂去离子水(400mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为III_C。

对比实施例8：

以SCMC作为SCE，与Ins作为API，按照80:20的质量比溶于溶剂W中，SCE与Ins总质量为2000mg，溶剂W为400mL；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为III_A¹。

验证试验一：

将纯的SS、FF和Ins分别进行喷雾干燥，收集喷雾干燥颗粒作为对照品，将实施例1～12和对比实施例1-8制备而成的药物颗粒作为检测样品。每组分别称取500mg喷雾干燥颗粒，在搅拌情况下置于含900mL去离子水中贮液罐中，在固定时间间隔取样300μL，经过滤后用高效液相色谱分析药理活性物的浓度，并计算其释放量。同时每次取样后另加等量的纯去离子水入贮液罐，维持总体积不变。达到释放平衡时，各制剂中API的T值和N值如表1、2和3所示。

表1：普鲁兰多糖及其衍生物在制备含有SS的药物颗粒中的应用

组别SCEAPI质量比T(min)N对照样——SS0:1001.51I_A¹LacSS99.7:0.321.3I_A²CDSS99.7:0.353.3I_A³WSSSS99.7:0.364I_A⁴SCMCSS99.7:0.3128I_A⁵ChitSS99.7:0.31510I_A⁶TMCSS99.7:0.3106.7I_APulSS99.7:0.37046.7I_BCMPSS99.7:0.311576.7I_CPBESS99.7:0.3220146.7I_DCPSS99.7:0.3450300I_EPBESS60:4014093.3I_FCPSS20:806040

纯的SS喷雾干燥颗粒在1.5min内可完全释放，而经低分子的量的二糖(Lac)、寡糖(CD)以及高分子量的多糖包括WSS、SCMC、Chit、TMC等修饰的喷雾干燥药物颗粒，尽管可在不同程度上延长SS的释放时间，但这些缓控剂在亚微米尺度下对药物的缓控释放能力都是非常有限的。相比之下，Pul在亚微米尺度上，仍然具有很强的缓释能力(T＝70min，N＝46.7)，而改性的普鲁兰多糖包括CMP、PBE和CP可进一步延长药物的释放时间最长可至450min。显然普鲁兰多糖及其衍生物在亚微米尺度上具有很强的缓释能力，可作为缓控剂用于吸入药物体系，从而延长药物作用时间，增强疗效，降低毒副作用，并减少用药次数。而PBE、CP与分别与SS按质量比60：40和20：80所形成的喷雾干燥颗粒均具有显著的缓控释特征，所以普鲁兰多糖及其衍生物的含量降低至60％w/w甚至20％w/w时，对SS的缓控释作用也是很显著的。

表2：普鲁兰多糖及其衍生物在制备含有FF的药物颗粒中的应用

组别SCEAPI质量比T(min)N对照样——FF0:1002.51II_A¹ChitFF99.9:0.13012II_APulFF99.9:0.110542II_BCPFF99.9:0.1600240II_CCPFF5:95208

由表2可知，与纯的FF喷雾干燥颗粒相比，Chit修饰的喷雾干燥颗粒可有限度的延长FF的释放时间(N＝12)。而Pul和CP修饰的喷雾干燥颗粒，其FF的释放时间分别为T＝105min，N＝42和T＝600min，N＝240，进一步验证了普鲁兰多糖及其衍生物对药理活性物在亚微米尺度下对药理活性组份的缓控释能力是很显著的。而当CP与FF质量比为质量比为5:95时，仍可明显延长富马酸福莫特罗的释放时间(T＝20min,N＝8)。

表3：普鲁兰多糖及其衍生物在制备含有Ins的药物颗粒中的应用

组别SCEAPI质量比T(min)N对照样——Ins0:10021III_A¹SCMCIns80：2063III_APulIns80：205025III_BPBEIns80：2016080III_CCMPIns40：608442

由表3可知，与纯Ins喷雾干燥颗粒相比，SCMC修饰的喷雾干燥颗粒可有限度的延长Ins的释放时间(N＝3)。而Pul和PBE修饰的喷雾干燥颗粒中Ins的释放时间分别为T＝50min，N＝25和T＝160min，N＝80；进一步验证了普鲁兰多糖及其衍生物在亚微米尺度下，对生物大分子药物的的缓控释能力是很显著的。而当CMP与Ins的质量比40:60时，仍可明显延长Ins的释放时间(T＝84min,N＝42)。

由表1～3可知，Pul及其衍生物，作为缓控释放剂通过喷雾干燥技术获得粒径在可吸入范围内的颗粒，可明显延长药理活性物的释放时间。其缓控释能力明显优于SCMC、Chi、TMC等缓控剂。

实施例13：Pul、SS药物颗粒的粉雾剂

Pul与SS按照98:2的质量比(总质量1000mg)溶于溶剂W(300mL)中；经NSD技术获得粒径小于10μm肺递送吸入药物颗粒，标记为A1，测得N为41(见表4)；称取25mg制得的药物颗粒A1，置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-A1。

实施例14：Pul、SS药物颗粒的粉雾剂

Pul与SS按照按照50:50的质量比(总质量1000mg)溶于溶剂W(300mL)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为A2，测得N为34(见表4)；将制得的药物颗粒A2与载体乳糖按质量比为1:124的比例混合均匀，称取25mg混合物置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-A2。

实施例15：CMP、FF药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

CMP与FF按照99.9:0.1的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂(W:Et＝9:1v/v)中；经NSD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为B1，测得N为52(见表4)；

将制得的药物颗粒B112mg混合物置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-B1。

将制得的药物颗粒B112mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134a，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-B1。

实施例16：CMP、TS药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

CMP与TS按照10:90的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂中(W:Et＝1:2v/v)；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为C1，测得N为23(见表4)；

将制得的药物颗粒C1与Tre按照1:44的质量比混合均匀，然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-C1。

将制得的药物颗粒C1与Lac按照1:4的质量比混合均匀，然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-C2。

将制得的药物颗粒C112mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA227，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-C1。

实施例17：CP、Zan药物颗粒的粉雾剂

CP与Zan按照30:70的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经SCF技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为D1，测得N为103(见表4)；将制得的药物颗粒D1与Tre按照1:2.5的质量比混合均匀，然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-D1。

实施例18：Pul、Azt药物颗粒的粉雾剂

Pul与Azt按照5:95的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经FDJM技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为E1，测得N为26(见表4)；将制得的药物颗粒E125mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-E1。

实施例19：CMP、CS药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

CMP与CS按照84:16的质量比(总质量1000mg)溶于300mL溶剂W中；经NSD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为F1，测得N为27(见表4)；

将制得的药物颗粒F1与Tre按照1:4的质量比混合均匀，然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-F1。

将制得的药物颗粒F112.5mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134a，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-F1。

实施例20：Pul、Ins药物颗粒的粉雾剂

Pul与Ins按照68:32的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经NSD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为G1，测得N为27(见表4)；将制得的药物颗粒G1与Tre按照1:7的质量比混合均匀，然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-G1。

实施例21：PBE、IB药物颗粒的粉雾剂

PBE与IB按照99.9:0.1的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂(W:Ac＝1:9v/v)中；经NSD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为H1，测得N为161(见表4)；将制得的药物颗粒H1与Chit按照4:1的质量比混合均匀，然后称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-H1。

实施例22：Pul、IV药物颗粒的粉雾剂

Pul与IV按照90:10的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为J1，测得N为44(见表4)；将制得的药物颗粒J125mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-J1。

验证试验二：

将实施例13-22获得的粉雾剂(置于干粉吸入器Spinhaler^TM中)和气雾剂，体外肺沉积测定标准方法为：

利用下一代撞击器(NGI，CopleyScientific，UK)测定所制备的吸入制剂的体外肺沉积效率：控制吸入气流的流速为60L/min，释放一个剂量的药物(对于DPI，吸入时间控制为4秒)。吸入过程完成后，收集沉积在吸入装置、喉管、预分离器、1-7盘及MOC中的药物，用高效液相色谱来定量。微颗粒比率(FPF)定义为：沉积于第2-7盘及MOC中的药物(药物颗粒粒径<4.46μm)量占总的药物回收量(吸入装置、喉管、预分离器、1-7盘及MOC中沉积的药物量总和)的质量百分比，结果如表4所示：

表4：体外肺沉积实验结果

实施例23：Pul、SS及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂

Pul、SS与辅料Leu按照90:1:9的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为K1，测得N为40(见表5)；将制得的药物颗粒K1与Lac按照40:60的质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-K1。

实施例24：CMP、Oxy及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂

CMP、Oxy与辅料TMC按照按照10:5:75的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经FDJM技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为L1，测得N为57(见表5)；将制得的药物颗粒L125mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-L1。

实施例25：PBE、IB及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

PBE、IB与辅料PA按照按照18:80:2的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂(W:Ac＝1:1v/v)中；经NSD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为M1，测得N为21(见表5)；

将制得的药物颗粒M1与Tre按照2.5:97.5质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-M1。

将制得的药物颗粒M125mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂二甲醚(DME)，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-M1。

实施例26：CP、Bud及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

CP、Bud与辅料Tau按照50:20:30的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂(W:Ac＝1:4v/v)中；经NSD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为N1，测得N为63(见表5)；

将制得的药物颗粒N1与Lac按照1:99质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-N1。

将制得的药物颗粒N125mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134a，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-N1。

实施例27：CP、PM及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

CP、Bud与辅料TL按照50；20:30的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂(W:Ac＝1:4v/v)中；经SD技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为O1，测得N为65(见表5)；

将制得的药物颗粒O125mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-O1。

将制得的药物颗粒O125mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA227，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-O1。

实施例28：CMP、Azt及辅料制成的药物颗粒的粉雾剂

CMP、Azt与辅料Leu按照20:70:10的质量比(总质量1000mg)溶于500mL溶剂W中；经SCF技术获得粒径小于10μm的肺递送吸入药物颗粒，标记为P1，测得N为24(见表5)；

将制得的药物颗粒P1与Tre按照99:1质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-P1。

验证试验三：

将实施例23-28所获得的粉雾剂(置于干粉吸入器Spinhaler^TM中)和气雾剂，按照与验证试验二相同的标准方法，进行体外肺沉积测定，结果如表5所示。

表5：体外肺沉积实验结果

实施例29：包衣形式的CP、SS药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

利用NSD将1000mgSS制备成粒径小于10μm的颗粒，称取500mg制得的颗粒分散溶解于400ml的Ac溶液中，该Ac溶液中溶解有500mgCP；经SD技术将混合物造粒，获得表面具有CP涂层的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q1，测得N为65(见表6)；

将制得的药物颗粒Q125mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q1。

将制得的药物颗粒Q125mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134a，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-Q1。

实施例30：包衣形式的Pul、FF药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

利用SD将1000mgFF制备成粒径小于10μm的颗粒，称取100mg制得的颗粒分散溶解于400ml的W溶液中，该W溶液中溶解有900mgPul；经SD技术将混合物造粒，获得表面具有Pul涂层的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q2，测得N为30(见表6)；

将制得的药物颗粒Q2与Lac按照1:124的质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q2。

将制得的药物颗粒Q225mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134a，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-Q2。

实施例31：包衣形式的CMP、BDP药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

利用NSD将1000mgBDP制备成粒径小于10μm的颗粒，称取490mg制得的颗粒分散溶解于400mL的W溶液中，该W溶液中溶解有210mgCMP；经SD技术将混合物造粒，获得表面具有CMP涂层的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q3，测得N为28(见表6)；

将制得的药物颗粒Q325mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q3。

将制得的药物颗粒Q325mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134a，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-Q3。

实施例32：包衣形式的CMP、TS药物颗粒的粉雾剂和气雾剂

利用FDJM将1000mgTS制备成粒径小于10μm的颗粒，称取250mg制得的颗粒分散溶解于900ml的W溶液中，该W溶液中溶解有750mgCMP；经SD技术将混合物造粒，获得表面具有CMP涂层的的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q4，测得N为34(见表6)；

将制得的药物颗粒Q4和Lac按照1:3的质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q4。

将制得的药物颗粒Q425mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA227，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-Q4。

实施例33：包衣形式的BPE、FT药物颗粒的粉雾剂

经SD技术将1000mgFP制备成粒径小于10μm的颗粒，称取570mg制得的颗粒经CVD技术将30mgBPE沉积于其表面，获得表面具有BPE涂层的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q5，测得N为38(见表6)；

将制得的药物颗粒Q5和Tre按照1:240的质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q5。

将制得的药物颗粒Q525mg置于气雾剂罐中、封阀，注入5mL抛射剂HFA134，形成压力定量吸入气雾剂pMDI，标记为pMDI-Q5。

实施例34：包衣形式的Pul、Ins药物颗粒的粉雾剂

经NSD技术将1000mgIns制备成粒径小于10μm的颗粒，称取50mg制得的颗粒经CVD技术将950mgPul沉积于其表面，获得表面具有Pul涂层的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q6，测得N为31(见表6)；

将制得的药物颗粒Q6和乳糖按照4:1的质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q6。

实施例35：包衣形式的CMP、CS药物颗粒的粉雾剂

经SCF技术将1000mgCS制备成粒径小于10μm的颗粒，称取840mg制得的颗粒，经CVD技术将160mgCMP沉积于其表面，获得表面具有CMP涂层的的肺递送吸入药物颗粒，标记为Q7，测得N为25(见表6)；

将制得的药物颗粒Q7和Lac按照1:10的质量比混合均匀，称取混合物25mg置于3号HPMC胶囊中制成粉雾剂(DPI)，标记为DPI-Q7。

验证试验四：

将实施例29-35获得的粉雾剂(置于干粉吸入器Spinhaler^TM中)和气雾剂，按照与验证试验二相同的标准方法，进行体外肺沉积测定，结果如表6所示：

表6：体外肺沉积实验结果

上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。