法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-11-17
授权
授权
2016-05-18
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D333/20 申请日:20151226
实质审查的生效
2016-04-20
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种三氟乙胺衍生物的制备方法,尤其涉及三氟甲基 化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的方法。
背景技术
三氟乙胺衍生物是一种具有重要生物活性的有机分子,也可以作 为精细化工产品或医药(Odanacatib,NPSR-568)或天然产物合成的 中间体。由于该类衍生物拥有较高的生物活性,而且经常能作为有机 合成的重要中间体,因此进一步开发该类衍生物的高效的制备方法, 对新药筛选有重要意义。目前已经有一些文献报道相关合成方法,如 Angew.Chem.Int.Ed.2007,46,1839–1842;Tetrahedron2010, 66,8933–8937;Adv.Synth.Catal.2010,352,2815–2824; Org.Lett.2010,12,5075–5077。通过亚胺的氢化或者氢转移 还原反应是制备胺类衍生物的重要方法。氢转移反应是在催化剂存在 下,用氢供体作为氢源对氢受体进行氢化或氢解的还原反应。氢转移 反应采用非H2氢供体,多在常压下进行,反应温度较低,对设备要 求也不高,降低了反应的危险性,在实验室研究和工业生产中均有广 阔的应用前景,而氢供体的多样性又为提高反应的选择性提供了一条 新途径。考虑到安全和温和反应条件的因素,开发有机氢供体作为还 原剂的氢转移反应,是值得探索的方法;尤其是利用酮的氢转移还原 胺化反应制备三氟乙胺衍生物更具有绿色合成的特征,即在酸催化 下,在有机氢供体存在下,酮和胺原位缩合后直接进行氢转移还原反 应。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的采用三氟甲基化 酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物的方法。
本发明的三氟甲基化酮的还原胺化反应制备三氟乙胺衍生物方 法,其步骤是以三氟甲基化酮和对甲氧基苯胺为原料,以有机氢供体 为还原剂,在酸性催化剂和无水硫酸镁存在下,在有机溶剂中,在 50~110℃反应12~36小时,通过纯化过程得到三氟乙胺衍生物;三 氟甲基化酮、对甲氧基苯胺、有机氢供体、酸性催化剂和无水硫酸镁 之间的摩尔比为1:1:1~1.2:0.1~2:0.5~2;
反应式为:
式中:R选自芳基、杂芳基、取代的芳基或取代的杂芳基;所述 取代的芳基或杂芳基上的取代基是卤素、硝基、三氟甲基、芳基、C1~ C4的烷基或C1~C4的烷氧基。
本发明中,所述的有机氢供体为如下结构的化合物:
本发明中,所述的的酸性催化剂为对甲基苯磺酸、苯磺酸、三氟 乙酸、大孔强酸型阳离子交换树脂、磷酸或磷酸二苯酯。
本发明中,所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四 氢呋喃、或二氯乙烷。
相关反应原理是,三氟甲基化酮和对甲氧基苯胺首先在酸存在下缩合 得到三氟甲基化酮亚胺中间体,并由无水硫酸镁除去反应产生的水, 接着在酸催化下,使用有机氢供体作为还原剂,进行氢转移还原反应 制备得到三氟乙胺衍生物,反应过程如下:
本发明的制备方法具有以下优点:
1)反应条件温和;
2)反应通用性强;
3)投料和后处理都非常简单。
4)反应起始原料容易获得,催化剂简单便宜;
5)反应步骤短,产物具有多样性。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明,但不限于本发明的内容:
实施例1
把2,2,2-三氟苯乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、 以有机氢供体2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶e-3,5-二甲酸甲酯(1.2毫摩 尔)为还原剂,在对甲苯磺酸催化剂(0.1毫摩尔)和无水硫酸镁(1 毫摩尔)存在下,在5毫升四氢呋喃中回流反应24小时,反应液加入 20毫升乙酸乙酯,用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至 干,浓缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟 -1-苯基乙基)苯胺,产率80%;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.47–7.45 (m,2H),7.42–7.38(m,3H),6.75–6.73(m,2H),6.63–6.58(m,2H),4.82(q, J=7.4Hz,1H),4.09(brs,1H),3.72(s,3H).ppm;MS(EI):m/z(M+):281。
实施例2
把2,2,2-三氟苯乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、 以有机氢供体2-(4-硝基苯基)-2,3-二氢苯并[d]噻唑(1.1毫摩尔) 为还原剂,在磷酸二苯酯(0.1毫摩尔)和无水硫酸镁(0.5毫摩尔) 存在下,在5毫升乙腈中回流反应48小时,反应液加入20毫升乙酸 乙酯,用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干,浓缩的 混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-苯基乙 基)苯胺,产率75%。
实施例3
把2,2,2-三氟苯乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、 以有机氢供体2-(4-硝基苯基)-5-苯基-2,3-二氢-1,3,4-噻二唑(1.0 毫摩尔)为还原剂,在三氟乙酸(1毫摩尔)和无水硫酸镁(1毫摩尔) 存在下,在5毫升二氯乙烷中回流反应24小时,反应液加入20毫升 乙酸乙酯,用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干,浓 缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-苯 基乙基)苯胺,产率90%。
实施例4
把2,2,2-三氟噻酚乙酮(1毫摩尔)、对甲氧基苯胺(1毫摩尔)、 以有机氢供体2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶e-3,5-二甲酸甲酯(1.2毫摩 尔)为还原剂,在对甲苯磺酸催化剂(0.2毫摩尔)和无水硫酸镁(1 毫摩尔)存在下,在5毫升甲苯中回流反应24小时,反应液加入20毫 升乙酸乙酯,用20毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后减压浓缩至干,浓 缩的混合物经过柱层析纯化过程得到4-甲氧基-N-(2,2,2-三氟-1-噻 酚基乙基)苯胺,产率87%;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ=7.32(dd,J =5.2,1.3Hz,1H),7.15(d,J=3.6Hz,1H),7.02(dd,J=5.2,3.6Hz, 1H),6.79–6.77(m,2H),6.69–6.64(m,2H),5.11(q,J=7.0 Hz,1H),3.94(brs,1H),3.74(s,3H).
机译: 三氟甲基苯乙酰溴的制备包括使三氟甲基苯乙酮化合物与溴化剂在无溶剂存在下或在硬水溶性/水不混溶溶剂存在下反应并结晶
机译: 提出了一种生产苯并二氮杂卓1衍生物的方法,一种生产具有有价值的药理特性的新的磷酸化苯并二氮杂卓衍生物的方法。使用已知的苯并二氮杂reaction反应化学的方法可以得到其他图案已经使用的新图案,它是一个图案,它是一个图案,它是一个图案,它是一个图案,它是一个图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,图案,标题,提示,隔膜,等,以获得10-通式Cs的苯并二氮杂衍生物表示含有1-3个碳原子的直链或支链烷基。 n为整数1,是通式15的邻氨基二苯甲酮(Oi ^ kPlRslr'NH OO•R,其中RI和R2表示相同或不同的取代基,表示氢原子,卤素,硝基或三氟甲基,另外,Rz也可以是线性或支链的
机译: 结晶多晶型物,半溶剂化物中的假晶型物,无定形化合物,多晶型混合物,结晶多晶型物的制备方法,5-氨基-1- [2,6-二氯-4-(三氟甲基)假晶状苯基]的制备方法4-[[(三氟甲基)亚磺酰基] -1h-吡唑-3-腈,制备无定形形式的5-氨基-1- [2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯基] -4-[三氟甲基]亚磺酰基] -1h-吡唑-3-腈,农药组合物和用于在一处控制害虫的方法