一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法

摘要

本发明涉及一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，属于药物制剂技术领域。步骤：取山梨醇、甲硫氨酸、醋酸铵，加入注射用水，搅拌溶解，然后加入针用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，获得滤液；将滤液加热，保温，加入罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0～6.5之间，搅拌均匀；用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，灭菌，灯检，包装、贮存。本发明提供的罗库溴铵的注射液具有稳定性好，杂质C和总杂质含量低的优点。

说明书

技术领域

本发明涉及一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，属于药物制剂技术领 域。

背景技术

罗库溴铵(RocuroniumBromide)是由Organon公司研究开发，并于1994年6月和7 月首次在美国和英国上市的一种新型非去极化甾醇类肌肉松弛剂，其起效迅速，可提供与 琥珀酰胆碱相似的插管条件，其有效性得到高度评价，在临床上做出重大贡献。罗库溴铵 的化学结构式为：

欧洲专利EP0287150中公开了罗库溴铵的合成方法和用途；WO0044334公开了罗库溴 铵和其他传统肌松药组成的复方注射液。其结构中17位的酯键极易水解，形成脱乙酰基的 降解产物(杂质C)，该杂质是罗库溴铵制剂在制备和储存过程中的水解产物，是制剂产品 中需要严格控制的杂质，它反映了药物降解程度。在EP7.0(欧洲药典〉收载的罗库溴铵及 其注射液的质量标准中，对杂质C进行了严格地控制，规定其限度不大于0.3%。因此寻找 能延缓罗库溴铵17位酯键的水解并且又能为人体所能接受的稳定方法，并合理设计制备 工艺，使药品能够承受热压灭菌过程中的高温，提高储存过程中的稳定性，控制注射液中 杂质C的含量增加程度是尤为必要的。

发明内容

本发明的目的是：提供一种用于麻醉科使用的肌肉松弛药物注射液，其具有稳定 性好，杂质C和总杂质含量低的优点。

技术方案是：

一种肌松药物罗库溴铵的注射液的制备方法，包括如下步骤：

第1步，按重量份计，取30～40份山梨醇、甲硫氨酸15～20份、醋酸铵15～20份，加入800 ～1000份的注射用水，搅拌溶解，然后加入1～5份的针用活性炭，搅拌吸附，脱炭过滤，获 得滤液；

第2步，将滤液加热，保温，加入2～15份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在6.0 ～6.5之间，搅拌均匀；

第3步，用微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，灭菌，灯检，包装、贮存。

所述的第1步中，搅拌吸附的时间是20～40min。

所述的第2步中，滤液的加热温度是85～90℃，保温时间是5～15min。

所述的第3步中，微孔滤膜的平均孔径是0.22μm。

灭菌是采用121℃水浴灭菌，时间是10～20min。

本发明的制剂可以制备成不同规格的注射制剂，如：2.5ml/支，5ml/支，10ml/支。

有益效果

本发明中，通过加入冰醋酸使注射液为酸性，提高稳定性，另外，加入醋酸铵的作用是 起到缓冲溶液的作用；另外，同时加入山梨醇、甲硫氨酸可以协同作用，避免杂质C在存储过 程中产生，并提高主含量的稳定性。综上，本发明提供的罗库溴铵的注射液具有稳定性好， 杂质C和总杂质含量低的优点。

具体实施方式

实施例1

第1步，按重量份计，取30份山梨醇、甲硫氨酸15份、醋酸铵15份，加入800份的注射用 水，搅拌溶解，然后加入1份的针用活性炭，搅拌吸附20min，脱炭过滤，获得滤液；

第2步，将滤液加热至85℃，保温5min，加入2罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使pH在 6.0，搅拌均匀；

第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴 灭菌10min，灯检，包装、贮存。

实施例2

第1步，按重量份计，取40份山梨醇、甲硫氨酸20份、醋酸铵15份，加入1000份的注射用 水，搅拌溶解，然后加入5份的针用活性炭，搅拌吸附40min，脱炭过滤，获得滤液；

第2步，将滤液加热至90℃，保温15min，加入15份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.5，搅拌均匀；

第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴 灭菌20min，灯检，包装、贮存。

实施例3

第1步，按重量份计，取35份山梨醇、甲硫氨酸18份、醋酸铵15份，加入900份的注射用 水，搅拌溶解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；

第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3，搅拌均匀；

第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴 灭菌15min，灯检，包装、贮存。

对照例1

与实施例3的区别在于：未加入山梨醇。

第1步，按重量份计，取甲硫氨酸18份、醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶 解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；

第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3，搅拌均匀；

第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴 灭菌15min，灯检，包装、贮存。

对照例2

与实施例3的区别在于：未加入甲硫氨酸。

第1步，按重量份计，取35份山梨醇、醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶 解，然后加入3份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；

第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3，搅拌均匀；

第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴 灭菌15min，灯检，包装、贮存。

对照例3

与实施例3的区别在于：未加入山梨醇和甲硫氨酸。

第1步，按重量份计，取醋酸铵15份，加入900份的注射用水，搅拌溶解，然后加入3 份的针用活性炭，搅拌吸附30min，脱炭过滤，获得滤液；

第2步，将滤液加热至87℃，保温10min，加入10份罗库溴铵，搅拌溶解，再加入冰醋酸使 pH在6.3，搅拌均匀；

第3步，用平均孔径是0.22μm微孔滤膜滤过，药液充氮灌封于棕色的安瓿中，121℃水浴 灭菌15min，灯检，包装、贮存。

各实施例和对照例的样品6个月加速稳定性数据

各实施例和对照例罗库溴铵注射剂样品在25℃±2℃，60%±5%RH存储，分别测定相关 性质，得到相关数据，如下表所示：

在加速稳定性研究中发现，本发明制备的罗库溴铵注射剂比现已上市的罗库溴铵注 射剂具有更好的稳定性，主要体现在制剂的杂质C及其他杂质检查项。采用本专利方法生 产的罗库溴铵注射剂以及在加速稳定性试验后杂质含量均远远低于罗库溴铵注射剂进口 标准JX20000288中规定的杂质限度（杂质C含量不超过3%，其他杂质不超过0.5%）。对照例1 中，由于未加入山梨醇导致了杂质C在经过存储之后出现了杂质含量升高的情况，而对照 例2中由于未加入甲硫氨酸导致了主含量出现了下降。对照例3中山梨醇和甲硫氨酸都不加 入时，稳定性与对照例1和对照例2都较为接近，说明两者之间的协同作用可以明显地提高 杂质和主含量的稳定性。