姜黄素与阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌的用途

摘要

本发明涉及医药领域，具体涉及姜黄素与阿法替尼及其药学上可接受的盐联合治疗非小细胞肺癌的用途，尤其是联合治疗对吉非替尼及厄络替尼耐药的非小细胞肺癌的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及姜黄素与阿法替尼及其药学上可接受的盐联合治疗非 小细胞肺癌的用途。

背景技术

肺癌是肺组织内细胞生长失去控制而导致的一种疾病。在过去的半个多世纪中，肺癌 的发病率和死亡率逐年增加，已经从20世纪初的一种罕见疾病发展为当今的全球头号癌症 杀手。根据世界卫生组织(WHO)定期公布的资料，肺癌的发病率和死亡率在世界各国尤 其是发达国家呈明显的上升趋势，已经成为许多发达国家最常见的肿瘤，位列男性常见恶 性肿瘤第一位和女性常见恶性肿瘤第二位，并且成为恶性肿瘤中最常见的死亡原因。在我 国，男性肺癌年龄标准化发病率为47.51/10万，女性肺癌年龄标准化发病率为22.69/10万， 并且呈逐年增加的趋势。预计到2025年，我国每年仅死于肺癌的人数就将接近100万，成 为世界第一肺癌大国。

蛋白酪氨酸激酶(ProteinTyrosineKinases,PTKs)是一类蛋白质酶，它们能够催化在多 种重要蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基磷酸化反应，由此激活功能性蛋白的生物活性。这 个过程在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，它调节着细胞体内生长、分化、 死亡等一系列生理化学过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调会引发生物体内的一系列疾病。研 究表明，半数以上的癌症原基因和癌基因的激活都与蛋白酪氨酸激酶相关，蛋白酪氨酸激 酶的异常表达可导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异 常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。酪氨 酸激酶已经成为抗肿瘤药物研发的很重要靶点。

表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor，EGFR)是一种受体酪氨酸蛋白 激酶，属于erbB受体家族中的一种跨膜蛋白。EGFR调控了细胞的增殖，存活，粘连，迁 移与分化，它在多种肿瘤细胞中过度活化或持续活化，比如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等细 胞中。EGFR的异常活化在肿瘤的转化与增长中起着关键性的作用。阻断EGFR的活化已被 临床证明为有效的靶向治疗肿瘤细胞方法之一。EGFR在50％的非小型性细胞肺癌 (non-smalllungcancer，NSCLC)病例中有表达。这使得EGFR及其家族成员成为NSCLC 靶向治疗的主要候选者。

小分子的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor,TKI)是一类以EGFR为靶点的药 物，其通过竞争性结合酪氨酸激酶区的磷酸化位点来抑制该位点的磷酸化以实现阻断EGFR 信号传导。吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)是EGFR的第一代小分子的酪氨酸 激酶抑制剂，主要用于治疗晚期NSCLC的药物。临床结果显示吉非替尼或厄洛替尼对大约 10％的白人NSCLC和大约35％的亚裔NSCLC患者有疗效。

但是，临床研究表明许多患者很快(12-14个月)就对这些EGFR的小分子抑制剂药物 产生了抗药性，即获得性耐药性，接受第一代小分子的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的患 者往往由于形成TKI耐药性而面临复发的困境。看门残基(gatekeeperresidue)T790M突变 是EGFR20外显子中的一个突变点，是造成耐药的主要机制之一。针对这些EGFR突变的 第二代抑制剂研究在近来获得了很大的成功。阿法替尼(Afatinib)是EGFR和人表皮生长 因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂。其它类似的多靶点，高活 性，不可逆的抑制剂，例如，卡奈替尼(canertinib)，达克替尼(Dacomitinib)也正在后期 临床试验中。这些新型的第二代不可逆的抑制剂对L858R及T790M突变的EGFR具有很强 的抑制作用，对吉非替尼或厄洛替尼已经产生抗药性的患者有着显著的疗效。可是这些第 二代EGFR突变体抑制剂对野生型EGFR(WT-EGFR)也同样具有极强的抑制性，临床研 究已经证明对野生型EGFR的抑制在大部分患者身上会导致药物毒性和副作用，譬如在人 体中表现为皮疹或腹泻。由于第二代络氨酸激酶及制剂如阿法替尼等对EGFR突变体的选 择性差，导致药物的临床耐受剂量较低。结果，在最大耐受剂量下，药物无法在体内达到 有效浓度，因而对多数耐药病人无效。要克服第二代EGFR抑制剂的毒性和副作用，就必 须减少对野生型EGFR(WT-EGFR)的抑制作用。

另外，第一代及第二代TKI作为非小细胞肺癌治疗药物靶点单一而易出现耐药、不能 有效抑制癌变的多个基因或蛋白，以及毒副作用大等问题，而使其疗效有限；再加之其价 格昂贵，给病人及其家庭造成了巨大的经济负担。药物联合使用以减毒增效的方法已日渐 得到人们认可和重视，合理使用不同作用机制、不良反应无叠加的两种或多种药物不但可 以起到协同增敏作用，而且可以降低单一药物剂量，减少不良反应，提高耐受性。但是药 物组合不当则会拈抗，疗效抵消、下降，甚至引起毒副作用。因此，有必要寻找有效的药 物联合来解决非小细胞肺癌(NSCLC)治疗领域耐药及毒副作用大等问题。

姜黄素是从中药姜黄根茎中提取的一种酚性色素，研究表明其是一种安全、无毒的抗 肿瘤药物，美国国立肿瘤研究所更将其列为第3代癌化学预防药。广义的姜黄素通常称为 姜黄色素，包括姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素等，而姜黄素是其中最重要 的活性成分。以下未作特殊声明时，指的是广义上的姜黄素。大量体内外实验证明姜黄素 可以抑制多种肿瘤细胞系的生长，譬如血癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠 癌、皮肤癌等。各项临床研究数据也显示姜黄素对家族型腺瘤性息肉病、胰腺癌、多发性 骨髓瘤具有很好的预期治疗作用。此外，在姜黄素治疗结肠癌时发现，患者对它耐受性极 好而且在大剂量时也未表现出毒性。

Aggarwal等称姜黄素的抗肿瘤作用的分子基础是调控各类靶点，如转录因子、生长调 节基因、粘附分子、细胞凋亡基因、血管生成调节基因以及细胞信号分子。姜黄素能下调 TNF-a含量以及抑制NF-kb和AP-1的活性。LataG.Menon等研究称姜黄素能抑制肿瘤细胞 基质中的金属蛋白酶，从而有效地抑制肿瘤细胞的迁移。最新研究发现姜黄素能抑制醛糖 还原酶(AR，aldosereductase)。AR在败血症、葡萄膜炎、动脉粥样硬化等炎症引起的疾病 中起到关键的作用，在肝癌、结肠癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤细胞中AR过度表达，AR可 启动和加速由氧化应激诱导NF.KB(Nu-clearfactor-kB，内皮细胞转录因子)激活的通路， 产生系列炎症反应及肿瘤细胞增殖，抑制AR活性可促进肿瘤细胞凋亡，是研究开发抗肿 瘤药物新途径。由此可见，姜黄素是一种很有潜力的抗肿瘤药物。但是姜黄素与酪氨酸激 酶抑制剂(TKI)阿法替尼联合治疗非小细胞肺癌(NSCLC)尚未见有报道。

本发明人经过深入研究，发现了姜黄素与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)阿法替尼及其药学 上可接受的盐联合应用可用于EGFR敏感型突变癌症的治疗，还适用于目前EGFR-TKI治 疗中产生继发性耐药的治疗；同时可以通过联合给药降低阿法替尼的使用剂量，从而大大 减小了阿法替尼产生的毒副作用，是解决NSCLC耐药及多副作用大的理想方案。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐联合在制备治 疗非小细胞肺癌的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

治疗有效量的姜黄素与治疗有效量的阿法替尼或其药学上可接受的盐联合在制备治疗 非小细胞肺癌的药物中的应用，所述联合包括姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐不 分次序先后单独给药，或姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐同时一并给药。

在一些实施方案中，所述姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐的联合为复合包装 形式。在一些实施方案中，该复合包装包含(1)以姜黄素为活性成分，加入药学上可接受 的辅料或辅助性成分制备成的制剂和(2)以阿法替尼或其药学上可接受的盐为活性成分， 加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成的制剂。其中，在一些实施方案中，上述制 剂为口服制剂，适合口服给药的剂型包括片剂、膏剂、散剂、汤剂、丸剂、胶囊剂等。这 些制剂中包含的姜黄素或阿法替尼及其药学上可接受的盐可以是固体粉末或颗粒；水性或 非水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由姜黄素或阿法 替尼及其药学上可接受的盐与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的 载体需要与姜黄素或阿法替尼及其药学上可接受的盐或其他辅料兼容。对于固体制剂，常 用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。 用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。姜黄素或 阿法替尼及其药学上可接受的盐可与上述载体形成溶液或是混悬液。优选的，在一些实施 方案中，该复合包装中姜黄素和阿法替尼及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂 的形式，和/或总重为约50mg至约1000mg。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和阿 法替尼及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或具有选自50mg、 75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg和/或500mg的 总重。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和阿法替尼及其药学上可接受的盐可分别 为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重为约250mg。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄 素和阿法替尼及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与阿法 替尼及其药学上可接受的盐具有选自5000:1、4000:1、3000:1、2500:1、2000:1、1500:1、 1000：1、500:1、250:1、200:1、100:1、50:1、25:1、12.5:1、8:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4 的质量分配比。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和阿法替尼及其药学上可接受的 盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与阿法替尼及其药学上可接受的盐具有选 自12.5:1、8:1、4:1、2:1的质量分配比。在一些实施方案中，该复合包装中姜黄素和阿法替 尼及其药学上可接受的盐可分别为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与阿法替尼及其药 学上可接受的盐具有8:1的质量分配比。

在一些实施方案中，本发明所述姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐联合的应用， 联合的形式为含有姜黄素和阿法替尼或其药学上可接受的盐的复方药物组合物。所述复方 药物组合物可以被制备成口服制剂，适合口服给药的剂型包括片剂、膏剂、散剂、汤剂、 丸剂、胶囊剂等。这些制剂中包含上述复方药物组合物可以是固体粉末或颗粒；水性或非 水性液体中的溶液或是混悬液；油包水或水包油的乳剂等。上述剂型可由上述复方药物组 合物与一种或多种载体或辅料经由通用的药剂学方法制成。上述的载体需要与上述复方药 物组合物或其他辅料兼容。对于固体制剂，常用的无毒载体包括但不限于甘露醇、乳糖、 淀粉、硬脂酸镁、纤维素、葡萄糖、蔗糖等。用于液体制剂的载体包括水、生理盐水、葡 萄糖水溶液、乙二醇和聚乙二醇等。上述复方药物组合物可与上述载体形成溶液或是混悬 液。优选的，在一些实施方案中，上述复方药物组合物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式， 和/或总重为约50mg至约1000mg。在一些实施方案中，上述复方药物组合物可制备成为胶 囊剂和/或片剂的形式，和/或具有选自50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、 350mg、400mg、450mg和/或500mg的总重。在一些实施方案中，上述复方药物组合物可 制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或总重为约250mg。在一些实施方案中，上述复方药 物组合物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与阿法替尼及其药学上可接受的 盐具有选自5000:1、4000:1、3000:1、2500:1、2000:1、1500:1、1000：1、500:1、250:1、 200:1、100:1、50:1、25:1、12.5:1、8:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4的质量分配比。在一些实 施方案中，上述复方药物组合物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与阿法替 尼及其药学上可接受的盐具有选自12.5:1、8:1、4:1、2:1的质量分配比。在一些实施方案中， 上述复方药物组合物可制备成为胶囊剂和/或片剂的形式，和/或姜黄素与阿法替尼及其药学 上可接受的盐具有8:1的质量分配比。

另一方面，本发明所述姜黄素与阿法替尼或其药学上可接受的盐联合的应用，其中所 述的非小细胞肺癌是表皮生长因子受体EGFR介导的非小细胞肺癌。

作为优选，所述的非小细胞肺癌是酪氨酸激酶抑制剂耐药性的非小细胞肺癌。

作为优选，引起耐药的酪氨酸激酶抑制剂选自吉非替尼或厄络替尼。

作为优选，所述的耐药性是由EGFR外显子20编码的T790突变引起的或者是包含 EGFR外显子20编码的T790突变所引起的耐药性，如T790M。

作为优选，所述非小细胞肺癌是由EGFR突变引起的，包括含EGFRL858R突变或 L858R/T790双突变型基因。

为进行治疗，可把本发明的药物给予非小细胞肺癌患者，给药量足以预防，抑制，或 减轻肺癌的进展，例如，肺癌的生长，侵入，转移和/或复发。足以达到这一目的的量被定 义为治疗有效量。用于这种用途的有效量取决于疾病的严重程度和患者自身免疫系统的一 般状况。给药方案还可根据疾病状况和患者的状态而改变，通常每天给药一次或连续多次 给药(例如，每隔4-6小时)，或由主治医生根据患者的情况决定。然而，应当注意，本发 明不限于任何特定的剂量。

与现有技术相比，本发明有益效果在于：本发明所述的姜黄素与阿法替尼或其药学上 可接受的盐的联合应用并不为先前技术所知，两种药物在有效量下的组合在治疗非小细胞 肺癌，尤其是耐药性非小细胞肺癌时具有协同作用。两种药物联合使用可以降低阿法替尼 及其药学上可接受的盐在治疗耐药性非小细胞肺癌的使用剂量，从而起到增强疗效和降低 其引起的副作用，为耐药性非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路。

具体实施方案

下述是结合具体实施例和实验例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发 明而不是用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法，通常按 照常规条件。

试验例1：对野生型EGFR和突变型EGFR激酶的活性抑制测试

一、材料与方法

(1)药品

阿法替尼，姜黄素均为自制产品。

(2)细胞培养

人肺腺癌细胞A549(表达野生型EGFR基因)培养于含10％胎牛血清和青霉素与链霉 素(终浓度为100U·mL^-1)的RPMI-1640培养液，恒温37℃置于5％CO₂培养箱中，细胞 单层贴壁生长，实验取生长状态良好的对数生长期细胞，胰蛋白酶消化传代，收集备用。

(3)MTT法检测药物对H1975(表达EGFRL858R/T790双突变型基因M)生长作用 的影响

MTT检测中，空白对照组在波长492nm的吸光度为0.8～1.2时，不同抑制组与空白组 间区分效果较好，而吸光度与实验中参与MTT代谢的细胞数量和活性相关，不同的肿瘤细 胞增殖速度不同，由上述方法确定A549于96孔板中的铺板数为5000个/孔。

(4)单药及联合给药MTT实验

取生长状态良好的对数生长期的细胞，胰酶消化计数，1000r/min离心5min并弃上清， 完全培养基调整浓度为2.5×106个/mL，96孔板每孔200μL，37℃5％CO₂培养箱中孵育12h， 待细胞完全贴壁后，吸弃原培养基。完全培养基稀释阿法替尼与姜黄素分别至6个不同浓 度，交叉组合，每孔加入含不同药物浓度的完全培养基共200μL。设置空白组(只加完全 培养基)和对照组(不加药物)。培养72h后每孔加入PBS配制的5mg·mL-1MTT溶液20μL， 继续孵育4h，小心吸弃上清，每孔加150μLDMSO后置水平摇床上低速振荡15min，以充 分溶解结晶，492nm波长处测量各孔吸光度。分别计算各加药组的抑制率。所有细胞增殖 抑制实验均独立重复至少3次。

平均抑制率＝(A用药组/A对照组)×100％，

细胞抑制率＝(1–A用药组/A对照组)×100％。

(5)联合指数分析

以MTT法测得单药不同药物剂量的抑制率后可以得到细胞的剂量-效应曲线，采用 CalcuSyn分析软件计算联合指数(CI)。CI＝(D)₁/(Dx)₁+(D)₂/(Dx)₂，其中，(D)₁、(D)₂分别 为联合用药时两药各自的浓度，Dx为联合用药时达fa时，单药抑制率也达到fa所需要的 药物浓度，Dx＝Dm[fa/(1–fa)]1/m，fa表示一定浓度的两药联合用药达到的抑制率。通过软 件输入单药的剂量及抑制率可得到Dm值和m值，再经上述联合指数计算公式就可得到某 种联合用药方案的效应，CI值小于1表示此方案具有协同效应。

(6)数据处理

使用SPSS17.0软件进行单因素方差分析，以P<0.05表示差异具有统计学意义。

二、实验结果

(1)单药对A549生长的影响

阿法替尼和姜黄素作用72h对A549细胞抑制作用的IC₅₀值分别为(0.017±0.01) μmol/L和(17.81±0.08)μmol/L；对H1975的IC50分别为(0.12±0.01)μmol/L和(24.12±1.07) μmol/L，并且呈浓度依赖性抑制细胞的生长。

(2)两药联合方案对A549/H1975细胞增殖的抑制作用

阿法替尼与姜黄素分别稀释至6种终浓度交叉组合，考察72h时对细胞增殖的抑制作 用。对联合给药模型得到的原始数据按照联合用药指数法进行分析，采用CalcuSyn软件计 算联合用药的CI值，具体结果见表1和表2。CI>1说明药物间为拮抗作用，CI＝1说明 药物间为相加作用，CI<1说明药物间为协同作用。CI值越小，协同的效应越强烈。通常 认为，CI<0.3表示强烈协同效应，0.3<CI<0.7为中度协同效应，0.7<CI<1.0为较弱的 协同效应。

表1阿法替尼与姜黄素联合作用于A549的联合指数

表2阿法替尼与姜黄素联合作用于H1975的联合指数

表1和表2结果显示所有值均小于1，说明阿法替尼联合姜黄素作用于A549和H1975 细胞均主要表现为协同作用。研究结果表明，姜黄素与阿法替尼联用可以显著加强对 A549/H1975细胞增殖的抑制作用。

测试例2：对H3255(表达EGFRL858R突变型基因)人源非小细胞肺癌异体移植模型 的药效学评价

一、试验方法

(1)细胞培养：

用含有灭活的10％胎牛血清、100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素的MEM培养基 在37℃、5％CO₂的培养箱中培养肿瘤细胞。收集处于对数生长期的肿瘤细胞，并将细胞调 整至合适密度，注射于裸鼠皮下0.2ml/只，待肿瘤形成后，经裸鼠体内传代3次以上方能用 于异体移植模型的建立。

(2)肿瘤的接种与分组：

将上述荷瘤鼠脱颈处死，无菌条件下取出瘤块切割成2mm×2mm×2mm左右的小瘤块， 用套管针接种到裸鼠右侧肩胛部皮下。当荷瘤裸鼠肿瘤体积长到约150±30mm³时，将实验 动物随机分为以下10组，各组均为灌胃给药，每天给药1次，连续给药14天，分组当天 为第0天。

(3)实验终点与数据处理：

肿瘤体积的计算公式为：体积＝0.5×长径×短径²。根据测量的结果计算出相对肿瘤体 积(relativetumorvolume，RTV)，计算公式为：RTV＝V_t/V₀，其中V₀为分组给药时(即d0) 测量的肿瘤体积，V_t为每次测量时的肿瘤体积。以相对肿瘤体积计算相对肿瘤增殖率T/C， T为治疗组相对肿瘤体积的平均值，C为溶剂对照组(给予0.5％DMSO)相对肿瘤体积的 平均值。计算公式如下：T/C＝T_RTV/C_RTV×100％(T_RTV：治疗组RTV；C_RTV：溶剂对照组 RTV)。抑瘤率(％)＝(溶剂对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/溶剂对照组平均瘤重×100％。

(4)统计学分析：

应用SPSS13.0进行One-WayAnova检验，进行组间统计学分析。

二、实验结果

实验结果见表3和表4。

表3各组药物对H3255人源非小细胞肺癌异体移植模型 肿瘤体积、相对肿瘤体积及T/C值的影响

注：*p<0.05、**p<0.01为与阿法替尼组相比；^#p<0.05、^##p<0.01为与溶剂对照组相比。

T/C＜40％，p<0.05为显著有效；T/C＞40％为非显著有效。

表4各组药物对H3255人源非小细胞肺癌异体移植模型瘤重、抑制率的影响

注：―—‖表示不填写或无有效数据；*p<0.05、**p<0.01为与阿法替尼组相比；^#p<0.05、 ^##p<0.01为与溶剂对照组相比。抑制率＞40％为有效。

三、实验结论

姜黄素与阿法替尼联合给药剂量组的T/C分别为28.8％、22.5％、15.6％和11.2％，呈现 出较好的量-效关系。姜黄素与阿法替尼联合给药剂量组的抑瘤率分别为71.9％、78.5％、 86.0％和90.2％。上述结果提示姜黄素与阿法替尼联合给药对EGFRL858R突变型基因引起 的非小细胞肺癌具备良好的的抗肿瘤活性，是更优选的临床用药选择。

测试例3：对NCI-H1975(表达EGFRL858R/T790M双突变型基因)人源非小细胞肺 癌异体移植模型的药效学评价

一、试验方法

同测试例2

二、实验结果

实验结果见表5和表6。

表5各组药物对NCI-H1975人源非小细胞肺癌异体移植模型 肿瘤体积、相对肿瘤体积及T/C值的影响

注：*p<0.05、**p<0.01为与阿法替尼组相比；^#p<0.05、^##p<0.01为与溶剂对照组相比。

T/C＜40％，p<0.05为显著有效；T/C＞40％为非显著有效。

表6各组药物对NCI-H1975人源非小细胞肺癌异体移植模型瘤重、抑制率的影响

注：―—‖表示不填写或无有效数据；*p<0.05、**p<0.01为与阿法替尼组相比；^#p<0.05、 ^##p<0.01为与溶剂对照组相比。抑制率＞40％为有效。

三、实验结论

姜黄素与阿法替尼联合给药剂量组的T/C分别为39.2％、26.9％、20.1％和19.0％，呈 现出较好的量-效关系。姜黄素与阿法替尼联合给药剂量组的抑瘤率分别为58.0％、72.9％、 79.1％和80.4％。上述结果提示姜黄素与阿法替尼联合给药对于由EGFRL858R/T790M双突 变型基因引起的非小细胞肺癌具备良好的的抗肿瘤活性，是更优选的临床用药选择。

应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种 改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。