丁苯酞或其衍生在制备治疗或预防脑瘫的药物中的应用

摘要

本发明一方面提供了一种丁苯酞的新用途，涉及丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防脑瘫的药物中的用途。

说明书

技术领域

本发明涉及药物用途领域，具体涉及一种丁苯酞或其衍生在制备治疗或预防脑瘫的药物中的应用。

背景技术

小儿脑性瘫痪又称小儿大脑性瘫痪，俗称脑瘫，是指自受孕开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育缺陷所导致的综合症，主要表现为运动障碍及姿势异常，可伴有不同程度的智力低下，惊厥、心理行为异常、感知觉障碍及其他异常。是具有不同临床表现的一种综合征，而不是一种单一的疾病。脑瘫是小儿时期常见的中枢神经障碍综合征，病变部位在脑，累及四肢，常伴有智力缺陷、癫痫、行为异常、精神障碍及视、听觉、语言障碍等症状。

脑瘫的病因复杂，导致脑瘫的直接病因是脑损伤和脑发育缺陷，而造成脑损伤和脑发育缺陷从时间上可以划分为三个阶段，即产前、产时和产后。①产前因素：包括父母近亲结婚、有智力低下家族史、胎儿宫内发育迟缓、母亲孕期用药史、射线暴露史、孕期感染、多胎妊娠、先兆子痫、母体营养障碍、孕期中毒等；②产时因素：异常分娩、胎儿窘迫、出生窒息、缺氧缺血性脑病、颅内出血、早产、过期妊娠、低出生体重、4000g以上巨大胎儿、双胎或多胎、产伤、产程过长或急产等；③产后因素：新生儿期非感染性疾病、感染性疾病、胆红素脑病、意外受伤、吸吮无力、喂养困难等。

脑瘫严重地影响了儿童的身心发育，如不能及时有效得到诊治极有可能造成患儿终身残疾，给孩子造成极大的痛苦，给家庭和社会带来沉重负担，因此，积极探索小儿脑瘫的有效治疗方法，利用现有资源最大限度地降低患儿的伤残程度，提高治疗效果，是当前儿科的一项重要研究课题。

迄今脑瘫尚无有效疗法，可采取适当措施帮助患儿改善运动功能，如物理疗法、康复训练和手术治疗等。痉挛型、运动过度型、手足徐动型、肌张力障碍型及共济失调型等，应采取物理疗法及康复训练与药物相结合，必要时手术治疗。但康复训练、物理疗法等不能从根本上解决脑功能受损。

丁苯酞(3-n-butylpHathlide，NBP)其化学名称为3-正丁苯酞，商品名恩必普(NBP)，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，其分子式：C₁₂H₁₄O₂，分子量：190.24，结构式如下：

。

丁苯酞是继青蒿素、双环醇之后世界承认的第三个中国原创的新化学是实体药物，具有多种治疗作用，关于丁苯酞的治疗作用，现有技术公开如下：

中国专利CN93117148.2公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药中的应用。

中国专利CN98125618.X公开了丁苯酞在制备抗血栓形成及抗血小板凝集药物中的应用。

中国专利CN03137457.3公开了左旋正丁苯酞的预防和治疗痴呆的用途。

中国专利CN200410001748.X公开了左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑缺血疾病药物中的应用。

中国专利CN200710139470.6公开了丁苯酞在制备治疗线粒体病药物中的应用。

中国专利CN201010033365.6公开了丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。

中国专利CN201010289987.5公开了丁苯酞及其衍生物在制备预防和治疗ALS的药物中的应用。

中国专利CN201010521843.8公开了丁苯酞或其衍生物在制备促进血管生成的药物中的应用。

中国专利CN201010541274.3公开了左旋丁苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用。

现有技术对丁苯酞的研究多集中在心脑血管病领域，已证明丁苯酞在心血管、血液与平滑肌等方面有明显的药理活性，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和脑保护作用。但是丁苯酞在治疗脑瘫方面的研究在国内外尚未见报道。

发明内容

发明人长期从事丁苯酞制剂及治疗作用的研究，在研究中发现了丁苯酞或其衍生物在脑瘫的治疗或预防中效果显著。

因此，本发明的主要目的在于提供丁苯酞或其衍生物对脑瘫的治疗作用。

本发明的主要目的还在于提供含有丁苯酞或其衍生物的组合物对脑瘫的治疗作用。

本发明的技术方案为丁苯酞或其衍生物在制备治疗或预防脑瘫药物中的应用；含有丁苯酞或其衍生物的组合物在制备治疗或预防脑瘫药物中的应用。

本发明所述的脑瘫可为儿童或青少年的脑瘫，为患者年龄在0~16岁的儿童及青少年；优选患者年龄在0~10岁的儿童及青少年；更优选患者是由于产前因素而造成先天性的0~10岁的儿童。

所述的丁苯酞为消旋丁苯酞、左旋丁苯酞。

所述丁苯酞衍生物为丁苯酞的代谢产物，即3-（3’-羟基）-丁苯酞和3-羟基-3-丁苯酞；丁苯酞的开环产物即2-（α-羟基戊基）苯甲酸。

3-（3’-羟基）-丁苯酞

3-羟基-3-丁苯酞

2-（α-羟基戊基）苯甲酸

。

进一步地，所述丁苯酞衍生物为在体内代谢为丁苯酞、3-（3’-羟基）-丁苯酞、3-羟基-3-丁苯酞、2-（α-羟基戊基）苯甲酸的化合物。

进一步的，所述的丁苯酞衍生物为消旋体、左旋体、右旋体。

进一步地，所述的丁苯酞衍生物为NO供体型丁苯酞衍生物（结构式如式I所示）

I

其中A为C₂~C₈烷基、C₂~C₈烯烃基、C₂~C₈炔烃基、苯基或取代苯基、芳杂环或取代芳杂环；所述取代苯基被1个或多个选自于羟基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、-CH=CHCOO（CH₂）_n，n=2~6取代的苯基，各取代基可以相同或不同；所述芳杂环为1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子独立的选自O、S或N；所述取代芳杂环可任选被1个或多个选自于C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基或卤素取代，各取代基可以相同或不同；

R为二甲胺、二乙胺、吡咯、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-苯基哌嗪、N-苄基哌嗪或N-叔丁氧羰基哌嗪。

作为优选，R为吗啉基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。

作为优选，R为哌啶基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。

作为优选，R为二乙胺基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯。

作为优选，R为二乙胺基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯。

作为优选，R为吗啉基；A为，n=3，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯。

作为优选，R为二乙胺基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。

作为优选，R为吗啉基；A为C4烷基，所述衍生物为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。

作为优选，R为哌啶基；A为C4烷基时，所述衍生物为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯。

作为优选，R为二乙胺基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物为[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。

作为优选，R为哌啶基；A为苯环上间位取代基为C2烷基时，所述衍生物即为[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。

作为优选，R为吗啉基；A为苯环上间位取代基为C2烷基，所述衍生物即为[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。

作为优选，所述衍生物包括[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-﹛2-甲氧基-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]﹜苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-4-[2-（4-硝氧丁氧羰基）乙烯基]苯酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-（4-硝氧）丁酯、[2-（1-二乙胺基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-哌啶基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯、[2-（1-吗啉基乙酰氧）正戊基]苯甲酸-[4-（2-硝氧乙基）]苯酯。

进一步地，所述的丁苯酞衍生物为3-（3’-羟基）-丁苯酞酯及盐。

所述3-（3’-羟基）-丁苯酞酯及盐优选为：

3-(3’-甘氨酸酯)-丁苯酞或其盐酸盐：

3-(3’-琥珀酸酯)-丁苯酞或其钠盐：

3-(3’-磷酸)-丁苯酞或其二钠盐

。

进一步地，所述的丁苯酞衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐或2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐

所述衍生物为2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐，结构式如式Ⅱ所示：

II

其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。

作为优选，2-(α-羟基戊基)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。

所述衍生物为2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐，结构式如式Ⅲ所示：

Ⅲ

其中，M为一价金属离子、或是二价金属离子或是有机碱基，n=1或n=2。

作为优选，2-(α-正戊基酮)苯甲酸盐中所述M为钾离子、钠离子、锂离子、钙离子、镁离子或锌离子、N,N-二苄基乙二胺。

所述的含有丁苯酞或其衍生物的组合物，包括但不限于丁苯酞或其衍生物与丹参的组合物、丁苯酞或其衍生物与冰片的组合物。

所述的丁苯酞或其衍生物与丹参的组合物，其比例可以为任意比例，优选丁苯酞或其衍生物与丹参的重量比为1:0.01~100，更优选1:0.1~10；更优选1:1.

所述的丁苯酞或其衍生物与冰片的组合物，其比例可以为任意比例，优选丁苯酞或其衍生物与冰片的重量比为1:0.001~1，更优选1:0.01~1；更优选1:0.1.

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明丁苯酞或其衍生物可用于制备治疗或预防脑瘫的药物，是丁苯酞及衍生物的又一新的适应症，对于脑瘫患者无疑将是一个巨大的福音。

具体实施方式

本发明公开了丁苯酞或其衍生物在制备预防和治疗脑瘫病的药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，适当改进工艺参数或化合物的结构实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

实施例1脑瘫动物模型的制备。

1.动物模型制备：

清洁级成熟雌性大鼠60只和雄性大鼠30只，体重200-280g。将雌性大鼠与雄性大鼠室温下（25℃±5℃）常规饲养,自由饮食,明暗周期各半(12h/12h),环境适应两周后,于下午17时以2:1(雌:雄)合笼,次日上午8时查阴道涂片,以查得精子为妊娠第0天,孕鼠另笼饲养；

将受孕大鼠随机分为对照组(n=20)、模型组（n=22），给予受孕17天的模型组孕鼠脂多糖（血清型0.55:B5菌株,Sigma公司）450μg/kg,连续两天腹腔注射,对照组孕鼠腹腔注射同剂量的生理盐水,孕22天前分娩的仔鼠为早产鼠,两组均去除早产鼠,随机选取对照组仔鼠30只，模型组仔鼠30只，常规饲养（实验期间动物自由进食、饮水）42日后，进行神经行为学检测和运动功能评定。

2.评价方法：包括神经学检测和运动功能评分。

2.1神经学检测

悬吊试验：使大鼠前腿抓住距离桌面45cm的水平玻璃棒(直径0.5cm)，记录大鼠掉下的时间，并进行评分，两组比较。评分标准：1分：<10s；2分：10s-30s；3分：30s-2min；4分：2min-5min；5分：>5min。

2.2、运动功能评分

采用李晓捷、郭岚敏等改良BBB运动功能等级评分（神经行为学检测和改良BBB运动功能评定在脑瘫大鼠运动功能评定中的应用，中国康复医学杂志，2008年，第23卷，第12期），分别对大鼠后肢各关节的活动、负重和前后肢协调、步态和协调功能及运动中爪的精细动作等运动功能状况进行评定（评分细则见表1、表2、表3）。测试在自然光的安静房间内，应用直径100㎝，高20㎝的塑料嬉水池，池中置粗糙地面。为适应环境，仔鼠每天暴露于此环境至少持续一周时间。当仔鼠在测试环境中活动自如，不再有害怕的表情（蜷缩、尿频、便频、尖叫）时，适应期结束，开始进行正式评定。由检测人员采用双盲法同时间从不同方向对每只仔鼠进行评定（4分钟），对每只仔鼠的后肢关节（髋、膝、踝部）及躯干运动、足部持重、步态、肢体协调、趾爪触地及抬起程度、躯干摇摆程度及鼠尾位置等进行一个可操作性的精确定量评分（0-22分）。改良BBB评分系统三部分评分累加的平均分数作为检测结果的评分数值，汇总并进行统计学处理；

。

鉴定为脑瘫的大鼠，必须为改良BBB评分系统的三个部分评分均异常，同时悬吊试验异常。

3.统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用onewayANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。

4.试验结果。

神经学检测评分

由表4可知：悬吊试验中，脑瘫模型组组仔鼠反应迟钝，稳定性差，悬吊时肢体自主活动明显减少（P＜0.01）；正常对照组组仔鼠反应灵活，动作敏捷，在玻璃棒上可自由活动，甚至翻至玻璃棒上爬行，悬吊时间明显长于脑瘫对照组（P＜0.01）。

4.2运动功能评分

运动功能评分显示：正常对照组组仔鼠反应灵活，关节活动自如，姿势协调稳定，尾巴始终上翘，躯干持续平稳。脑瘫模型组仔鼠反应迟钝，关节活动少，不能完全负重，步态异常，前后肢不协调，躯干稳定性较差，尾巴下垂，与正常对照组比较，有显著性差异（P＜0.01）。

脑瘫模型组运动评分系统的三个部分评分均异常，同时悬吊试验异常，说明脑瘫模型造模成功。

实施例2：丁苯酞对大鼠脑瘫的治疗作用或预防作用。

1.动物及模型的制备：

1.1动物模型制备：

清洁级成熟雌性大鼠120只和雄性大鼠60只，体重200-280g。将雌性大鼠与雄性大鼠室温下（25℃±5℃）常规饲养,自由饮食,明暗周期各半(12h/12h),环境适应两周后,于下午17时以2:1(雌:雄)合笼,次日上午8时查阴道涂片,以查得精子为妊娠第0天,孕鼠另笼饲养；

将受孕大鼠随机分为对照组(n=15)、脑瘫组（n=90），给予受孕17天的模型组孕鼠脂多糖（血清型0.55:B5菌株,Sigma公司）450μg/kg,连续两天腹腔注射,对照组孕鼠腹腔注射同剂量的生理盐水,孕22天前分娩的仔鼠为早产鼠,两组均去除早产鼠,随机选取对照组仔鼠20只，脑瘫组仔鼠120只（分成6组），对照组常规饲养42日，其他组在常规饲养的基础上，给予不同剂量的丁苯酞后，进行神经行为学检测和运动功能评定。

1.2分组及给药：

（1）正常对照组（n=20）：等量生理盐水灌胃；

（2）脑瘫模型组（n=20）：脑瘫动物模型20只，等量溶媒（大豆油）灌胃；

（3）丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg（n=20）：：脑瘫动物模型20只，每日给予丁苯酞25mg/kg、丹参25mg/kg混合灌胃，分三次给予；

（4）丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg（n=20）：脑瘫动物模型20只，每日给予丁苯酞25mg/kg、冰片2.5mg/kg混合灌胃，分三次给予；

（5）丁苯酞25mg/kg（n=20）：脑瘫动物模型20只，每日给予丁苯酞25mg/kg灌胃，分三次给予；

（6）左旋丁苯酞25mg/kg（n=20）：脑瘫动物模型20只，每日给予左旋丁苯酞25mg/kg灌胃，分三次给予；

（7）右旋丁苯酞25mg/kg（n=20）：脑瘫动物模型20只，每日给予右旋丁苯酞25mg/kg灌胃，分三次给予。

实验期间动物自由进食、饮水。给药42日后进行评价。

2.评价方法：包括神经学检测和运动功能评分，同实施例1。

3.统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用onewayANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。

4.试验结果：

4.1神经功能评分结果：

。

与正常对照组比较，脑瘫模型组的神经功能评分显著降低，具有非常显著地差异（P<0.01）。

消旋丁苯酞给药能显著提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg）、丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg）、丁苯酞25mg/kg能显著提高神经功能的评分，具有非常显著的差异（P<0.01），说明丁苯酞对脑瘫具有治疗作用。

丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg左旋丁苯酞）给药能显著显著提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明丁苯酞与丹参的组合物对脑瘫具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明与（消旋）丁苯酞相比，丁苯酞与丹参的组合物对脑瘫的治疗效果更好。

丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg）给药能显著显著提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明丁苯酞与冰片的组合物对脑瘫具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有显著地差异（P<0.05），说明与（消旋）丁苯酞相比，丁苯酞与冰片的组合物对脑瘫的治疗效果更好。

左旋丁苯酞给药能显著显著提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明左旋丁苯酞对脑瘫具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明与（消旋）丁苯酞相比，左旋丁苯酞对脑瘫的治疗效果更好。

右旋丁苯酞给药能提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，不具有显著地差异（P>0.05），说明右旋丁苯酞对脑瘫不具有治疗作用。与相同剂量的（消旋）丁苯酞组相比，具有显著地差异（P<0.01），说明与丁苯酞相比，右旋丁苯酞对脑瘫的治疗效果较差。

综上所述，（消旋）丁苯酞、丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg）丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg）、左旋丁苯酞能够显著地提高神经功能的评分，对脑瘫具有治疗作用，相同剂量下，丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg）、丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg）、左旋丁苯酞治疗效果优于（消旋）丁苯酞。

4.2运动功能评分结果

。

与正常对照组比较，脑瘫模型组的运动功能评分显著降低，具有非常显著地差异（P<0.01）,说明造模成功。

（消旋）丁苯酞给药能显著提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg）、丁苯酞与冰片的组合物(丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg)、丁苯酞25mg/kg能显著提高运动功能的评分，具有非常显著的差异（P<0.01），说明（消旋）丁苯酞对脑瘫具有治疗作用。

丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg左旋丁苯酞）给药能显著显著提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明丁苯酞与丹参的组合物对脑瘫具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明与（消旋）丁苯酞相比，丁苯酞与丹参的组合物对脑瘫的治疗效果更好。

丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg左旋丁苯酞）给药能显著显著提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明丁苯酞与冰片的组合物对脑瘫具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有显著地差异（P<0.05），说明与（消旋）丁苯酞相比，丁苯酞与冰片的组合物对脑瘫的治疗效果更好。

左旋丁苯酞给药能显著显著提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明左旋丁苯酞对脑瘫具有治疗作用。与相同剂量的丁苯酞组相比，具有非常显著地差异（P<0.01），说明与（消旋）丁苯酞相比，左旋丁苯酞对脑瘫的治疗效果更好。

右旋丁苯酞给药能提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，不具有显著地差异（P>0.05），说明右旋丁苯酞对脑瘫不具有治疗作用。与相同剂量的（消旋）丁苯酞组相比，具有显著地差异（P<0.01），说明与丁苯酞相比，右旋丁苯酞对脑瘫的治疗效果较差。

综上所述，消旋丁苯酞、丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg）、丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg）、左旋丁苯酞能够显著地提高运动功能的评分，对脑瘫具有治疗作用，相同剂量下，丁苯酞与丹参的组合物（丁苯酞25mg/kg+丹参25mg/kg）、丁苯酞与冰片的组合物（丁苯酞25mg/kg+冰片2.5mg/kg）、左旋丁苯酞治疗效果优于(消旋)丁苯酞。

实施例3：丁苯酞衍生物对豚鼠脑瘫的治疗作用或预防作用。

1.动物及模型的制备：

1.1动物模型制备：

清洁级成熟雌性大鼠100只和雄性大鼠50只，体重200-280g。其余同实施例2；

随机选取对照组仔鼠20只，脑瘫组仔鼠100只（分成5组），对照组常规饲养42日，其他组在常规饲养的基础上，给予不同剂量的丁苯酞衍生物后，进行神经行为学检测和运动功能评定。

1.2分组及给药：

（1）正常对照组：等量生理盐水灌胃；

（2）脑瘫模型组：脑瘫动物模型20只，等量生理盐水灌胃；

（3）2-（α-羟基戊基）苯甲酸（结构式如下式所示）25mg/kg：每日给予25mg/kg灌胃，分三次给予；

（4）2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐（结构式如下式所示）25mg/kg，每日给予25mg/kg灌胃，分三次给予；

（5）2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐（结构式如下式所示）25mg/kg，每日给予25mg/kg灌胃，分三次给予；

。

实验期间动物自由进食、饮水。

2.评价方法：包括神经学检测和运动功能评分，同实施例1。

3.统计学处理：数据以均数±标准差()表示，应用SPSS11.5统计软件对资料进行分析。组间比较采用onewayANOVA，进行Student-Newman-Keuls检验。

4、试验结果：

4.1神经功能评分结果如下表所示：

。

与正常对照组比较，脑瘫模型组的神经功能评分显著降低，具有非常显著地差异（P<0.01）。说明造模成功。

2-（α-羟基戊基）苯甲酸能显著提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，与脑瘫模型组相比，具有显著地差异（P<0.05），说明2-（α-羟基戊基）苯甲酸对脑瘫具有治疗作用。

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐能显著提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有显著地差异（P<0.05）。说明2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐对脑瘫具有治疗作用。

2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐给药能提高神经功能的评分，与脑瘫模型组相比，不具有显著地差异（P>0.05），说明2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐对脑瘫不具有治疗作用。

4.2运动功能评分结果

。

与正常对照组比较，脑瘫模型组的运动功能评分显著降低，具有非常显著地差异（P<0.01）,说明造模成功。

2-（α-羟基戊基）苯甲酸25mg/kg给药能显著提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有非常显著的差异（P<0.01），说明2-（α-羟基戊基）苯甲酸对脑瘫具有治疗作用。

2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐25mg/kg给药能显著提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，具有显著的差异（P<0.05），说明2-（α-羟基戊基）苯甲酸钾盐对脑瘫具有治疗作用。

2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐给药能提高提高运动功能的评分，与脑瘫模型组相比，不具有显著地差异（P>0.05），说明2-（α-正戊酮基）苯甲酸钾盐对脑瘫不具有治疗作用。

实施例4：张XX，女，就诊时5岁8个月，患儿不能爬行仅可坐立，仅喊简单的妈，单字节音的话，伴有盗汗、多汗、小便频数和头偏大，确诊为脑瘫，告之康复希望不大，经多家医院治疗康复训练无效果，经过丁苯酞治疗（早晚各口服丁苯酞软胶囊200mg）6个月，可以牵手扶着走路，又坚持治疗6个月，可以独立行走，很高兴的玩了。

实施例5：李XX，男，就诊时3岁2个月，患儿运动系统发育迟缓，10个月才会翻身，15个月才会慢慢坐立，30个月才可爬行，确诊为脑瘫，多家医院治疗康复训练无效果，经过丁苯酞治疗（早晚各口服丁苯酞软胶囊200mg）6个月，基本可以独立行走，又坚持治疗6个月，可以正常独立行走。