提供内联灭菌冷冻干燥容纳在手推车托盘中产品的方法、用于执行该方法的系统和对该方法的使用

摘要

系统包括具有入口端(11)和出口端的填充站(1)，或对接站(12)，冷冻存储器(2)，冷冻干燥机单元(3)，具有入口端(41)和出口端的卸空站(4)，或对接站(42)，适于被容纳在至少一个手推车(9)中的多个托盘(8)。清洁和灭菌单元(5)被设置在卸空站(4)的出口端(42)和填充站(1)的入口端(11)之间。

说明书

技术领域

本发明涉及在被容纳在至少一个手推车中的多个托盘中提供对产品的内联灭菌 冷冻干燥的方法，所述产品包括固体物质和溶剂，诸如水，所述方法包括以下步骤：i.在填 充站中，将产品填充进入多个托盘中，ii.降低产品的温度，iii.在冷冻干燥机单元中，将产 品置于溶剂的三相点以下的压力和温度，iv.通过在冷冻干燥机单元中将溶剂作为蒸汽移 除，以保持在该压力下，并且从而提供冻结干燥产品，v.将冻结干燥产品置于该三相点以上 的温度和压力，并且vi.从多个托盘卸空产品。本发明还涉及用于执行该方法的系统，和对 用于冷冻干燥从以下各项中选择的产品的方法的使用：益生菌、乳酸菌、乳清衍生物、酵母 菌、细菌培养物。

背景技术

冷冻干燥是在溶剂(即基本上为水)的三相点以下，在真空中烘干已经深度冷冻的 产品，以产品的固体物质呈现。在升华过程中，真空允许冰在没有首先经过液态的情况下直 接变成蒸汽。这确保产品最大程度保持其初始形状、颜色、味道和营养。

在冷冻干燥过程中，基本上具有四个重要的步骤：冷冻产品，将冷冻产品加载进入 适当的托盘中(或反之亦然)，在真空中冷冻干燥产品，并且之后卸载干燥产品。可以在过程 中增加步骤以进一步地优化产品或其特性。

具有在生产线中烘干产品的两个基本方式。一个方式是分批操作的形式，用于执 行分批冷冻干燥的设备的一个示例是GEANiroRAY^TM，并且另一个成连续操作的形式，一个 示例为GEANiroCONRAD^TM。

在整个冷冻干燥过程中，需要处理产品。在已知设备的以上示例中，产品被加载进 入托盘中，所述托盘被放入和带出单独的操作单元。

在生物产业中，对在控制条件下提供较高质量的产品日益感兴趣，并且近年来，多 个指导方针和条例已经被制订，以建立适当的质量测量、分析和控制。

目前，非连续系统是相对较慢的过程，要求大量的时间用于将产品加载进入单独 的操作单元中，并且将产品卸载到单独的操作单元外。通过部分的手动操作对托盘和手推 车进行处理。此外，在运输步骤过程中存在对产品除霜的危险。

当处理诸如细菌培养物等的产品时，特别要求满足该生物降解系统的要求。

发明内容

在该背景技术下，本发明的目的是提供改进的操作条件并且使得可以处理多种产 品。

在第一方面，通过在包括以下额外步骤的介绍中提到该种类的方法以满足该目的 和其他目的，即vii.对具有多个托盘的至少一个手推车灭菌，并且viii.将具有多个托盘的 至少一个手推车带到填充站。

通过将托盘放置在手推车中，并且在托盘被带到填充站之前的步骤中将具有托盘 的手推车或多个手推车上灭菌，使得在灭菌条件下在冷冻干燥线中对产品进行半连续运输 和操作成为可能。因而，方法可以被描述为在单独的处理单元中被分批处理的连续操作。与 为现有替换例的典型的制药冷冻干燥过程相比，干燥时间可以通常地减少两倍。通过将被 加载冷冻产品存储在手推车中的托盘上，以用于将包括托盘的整个手推车快速转移进入冷 冻干燥机单元中，循环时间被进一步减少。

方法基于在分批冷冻干燥机单元中的干燥。由于将托盘加载进入手推车中并且从 手推车卸载托盘，可以被自动地或半自动地执行，因而可以消除对产品的手动操作，或至少 较大程度地减少手动操作。一旦手推车中的托盘被加载有产品，则通过适当的运输器，诸如 吊轨系统，托盘被自动地输送到冷冻存储器，并且进一步输送到冷冻干燥机单元、卸空站以 及清洁和灭菌单元。单个托盘和手推车的仅手动输送是在卸空站中，但是同样可想到自动 地或半自动地进行该操作。

在目前的上下文中，术语″灭菌″将被称为包括若干清洁过程，在根据规则和条例 的灭菌水平上，所述清洁过程消除(移除)或杀死存在于产品表面或被包含在产品的剩余物 中的各种形式的微生物生命(诸如细菌、病毒、孢子形式等)。可以在干燥(例如，高温、燃烧、 焚化、电子束、X射线、γ射线或亚原子粒子、紫外光辐射、反应气体(例如，烷化剂，诸如环氧 乙烷，和氧化剂，诸如，过氧化氢和臭氧)、过氧化物、银离子和银化合物)或潮湿(例如，蒸 汽、高温、高温和压力、过滤、乙醇、化学制品、氯漂白、戊二醛和甲醛、邻苯二甲醛、过氧化 氢)条件下进行灭菌。

在另一方面，用于执行该方法的系统被设计，该方法包括：具有入口端和出口端的 填充站，或对接站，冷冻存储器，冷冻干燥机单元，具有入口端和出口端的卸空站，或对接 站，适于被容纳在至少一个手推车中的多个托盘，所述系统的特征在于，清理和灭菌单元被 设置在卸空站的出口端和填充站的入口端之间。

通过在过程线中插入清理和灭菌单元，具有空托盘的手推车可以被引入通过第一 门以被清洁和灭菌，并且到第二门外以在清洁环境中填充产品。因而，清理和灭菌单元用作 闸或水闸，并且其中放置有填充站的空间因而几乎不与其中放置有卸空站的空间进行物理 接触。

本发明的优点是将所有过程步骤整体结合到单个系统或设备中的独特设计。在该 设备中，与制药级设备相比，较大量的产品可以在无菌条件下被冻结干燥。

在本发明的第三方面，使用用于冷冻干燥从以下各项中选择的产品的方法：益生 菌、乳酸菌、乳清衍生物、酵母菌、细菌培养物。

产品例如可以是细菌培养物、酵母菌、酶、益生菌、和其它活细胞培养物。其中，特 别适当的产品是那些用于需要清洁生产并且防止分批之间的交叉污染的情况下的产品。卫 生的较高级别被要求用于以下的产品，诸如益生菌和乳酸菌，以及被主要乳制品成分生产 者制造和使用的各种乳清衍生物。

根据本发明的系统的另外优点是可以就地清洁(CIP)。这是在许多应用中的要求， 并且例如在幼儿食品业中，能够完全CIP的设备被需要。

在从属权利要求中并且在用于执行下文阐述的方法的优选实施例和示例的详细 描述中，发现另外的细节和优点。

附图说明

图1示出根据本发明的系统的实施例的示意图；

图2示出根据本发明的系统的另一实施例的示意图；

图3示出根据本发明的系统的第三实施例的示意图；

图4示出根据本发明的系统的第四实施例的示意图；

图5示出在本发明的实施例中形成系统的部分的托盘的透视图；

图6a和6b分别示出在本发明的实施例中形成系统的部分的手推车的侧视图和正 视图；

图7示出在本发明的实施例中形成系统的部分的填充站的透视图；

图8示出在本发明的实施例中形成系统的部分的冷冻干燥机单元的原理剖视图；

图9示出在本发明的实施例中形成系统的部分的冷冻存储器的透视图；并且

图10示出在本发明的实施例中形成系统的部分的清洁和灭菌单元的透视图。

具体实施方式

首先参照图1，其中示意性地示出了执行产品的内联无菌冷冻干燥的系统的实施 例，并且参照图5至10，示出了系统的五个主处理单元的实施例，系统包括填充站1、冷冻存 储器2、冷冻干燥机单元3、卸空站4和清洁和灭菌单元5。

卸空站4具有入口端41和出口端42，并且填充站1也具有入口端11和出口端12。卸 空站4还可以形成为包括对接站，并且这也适用于填充站。该结构的适当的特定设计可以很 容易地被本领域的技术人员考虑到。清洁和灭菌单元5被设置在卸空站4的出口端42和填充 站1的入口端11之间的线中。

仅图1分别示出了指示单独单元的入口端和出口端的附图标记。清楚的是，其它附 图的单元同样具有相应的入口端和出口端。

不是所有的元件都被具体地指示在图3和4的流程图中，这些图因而图示了本发明 内在的原理。

在图1示出的实施例中，冷冻干燥机单元3具有入口端31和出口端32，入口端31与 冷冻存储器2的出口端22连接，并且出口端32与卸空站4的入口端41连接。在示出的实施例 中，冷冻干燥机单元3形成为可购买到的RAY^TM60。

此外，冷冻存储器2的出口端22能够选择性地连接至填充站1的入口端，使得在冷 冻存储器2中的手推车中的托盘8可以被向后引导到填充站，而非冷冻干燥机单元3。

可选地，或另外地，补充的冷冻存储器6可以被设置在清洁和灭菌单元5和填充站1 之间，如图3和4中的实施例所示。

此外，手推车存储器7可以被设置在卸空站4的出口端42以及清洁和灭菌单元5之 间，如图4所示。

在图1至4示出的该实施例中，清洁和灭菌单元5具有入口端51和出口端52。清洁和 灭菌单元5的入口端51与卸空站4的出口端42连接。在图4的可替换的实施例中，清洁和灭菌 单元5的入口端30与手推车存储器7的出口端连接。清洁和灭菌单元5的出口端52与填充站1 的入口端11连接。

可选地，清洁和灭菌单元5的出口端52与补充的冷冻存储器6的入口端连接，如图4 和3的实施例所示。

在图1至4的所有实施例中，穿过部分被限定在于冷冻干燥机单元3和清洁和灭菌 单元5的任一侧延伸的第一线a和第二线b之间，填充部分被限定在第二线b和第三线c之间， 并且卸空部分被限定在第一线a和第四线d之间。线a至d旨在用于限定各个部分并且因而不 应该被认为是物理距离划界线。

穿过部分用作在任一端处具有闸门的闸或水闸，并且因而可以被设置为无菌部 分，一个闸门仅在那时是打开的。在示出的实施例中，这应用于冷冻干燥机单元3以及清洁 和灭菌单元5。甚至为了进一步地增加无菌度并且进一步实现保护，可想到的是，提供如图2 所示的实施例，其中，穿过部分、填充部分和卸空部分定位在清洁室10中。这可以例如是 ISO7等级的室。

根据本发明，设计了在被容纳在至少一个手推车中的多个托盘中提供对产品进行 内联灭菌冷冻干燥的方法，所述产品包括固体物质和溶剂，诸如水，所述方法包括以下步 骤：

i.在填充站中，将产品填充进入多个托盘中，

ii.降低产品的温度，

iii.在冷冻干燥机单元中，将产品置于溶剂的三相点以下的压力和温度，

iv.通过在冷冻干燥机单元中将溶剂作为蒸汽移除，以保持在该压力下，并且从而 提供冻结干燥产品，

v.将冻结干燥产品置于该三相点以上的温度和压力，

vi.从多个托盘卸空产品，

vii.对具有多个托盘的至少一个手推车灭菌，并且

viii.将具有多个托盘的至少一个手推车带到填充站。

在上述和示出的实施例的系统中，步骤iii.和iv.被在冷冻干燥机单元3中执行。 在示出的实施例中，步骤vii.在清洁和灭菌单元5中被执行。

在步骤i之前，可以冷却具有多个托盘的至少一个手推车，如图3和图1和2的选择 路线所示。如果在以下情况下，则这可以在冷冻存储器2中发生，即在没有将产品填充进入 托盘中的情况下，具有托盘的手推车已经经由路线91穿过填充站1，接着经由路线92，具有 托盘的手推车被选择性地传递至填充站1的入口端11，而非至冷冻干燥机单元3的入口端 31，或在补充的冷冻存储器6中。

在任何情况下，接着步骤i.，在步骤i之后，具有托盘的手推车或多个手推车被带 至冷冻存储器。在示出和描述的系统15的该实施例中，冷冻存储器是冷冻存储器2。

由于卫生原因，有利的是，在适当的时间间隔时，填充站在步骤i.之前被灭菌。这 不需要一定在每次之后发生，但是将通常地在预限定清洁和灭菌方法之后，或当从处理一 个产品改变到处理其它产品时发生。

可以期望，以对应的方式，在步骤iii.或iv.之前对冷冻干燥机单元3进行灭菌，并 且同样地，冷冻存储器2和/或补充的冷冻存储器6可以在步骤i.之前被灭菌。

在图2示出的系统的该实施例中，存在在清洁室中提供步骤i.至viii.的额外步 骤。

冷冻干燥可以发生在任何适当的压力下，并且通常地将位于0.1mbar-0.25mbar， 优选地0.1mbar-0.2mbar的压力间隔中。

过程的速度依赖于产品和其它的条件。通常地，以等于或大于0.5kg/m²/h的平均 升华速度进行冷冻干燥。

对在单独的操作单元中处理产品的方法进行的更详细描述将如下所述：

在过程开始之前，多个冷冻干燥托盘8被定位在相应的手推车9中。系统通常地包 括多个该手推车，在操作和输送过程中，以已知的方式，所述手推车在吊轨系统(未示出)上 行进。每个托盘8都具有主要部分83和轨道部分84，所述主要部分83可以是平坦的或有散热 片的，在有散热片的情况下促进干燥，并且轨道部分84位于托盘8的两个相对侧。一些典型 示例的托盘尺寸是800毫米×1100毫米或550毫米×720毫米，二者高度为40毫米-50毫米。 在紧固至框架93的纵向延伸杆或指状物94上，托盘8被容纳在手推车9中，框架93进一步设 置有辊装置95，以用于与吊轨系统旋转接合。

在图1和2示出的该实施例中，手推车或多个手推车9中的托盘8被存储在冷冻存储 器2内，以被冷却成小于-40℃，以在将产品15紧接加载进入托盘8的过程中避免产品融化。

一旦托盘8被冷却，则托盘8被拉出手推车9，可能地转动以具有向上的打开侧，并 且，在图7示出的填充站1中，在移动进入手推车9中时，在填充站1中填充有产品。该过程可 以完全自动地发生。

一旦托盘8被填满到需要的程度，则托盘8被向后推进手推车9中，并且托盘8被向 上提升，因此允许下一个托盘8被填充。当所有托盘8被填满时，被容纳在手推车9中的托盘8 被推动返回到冷冻存储器2并且被存储在适当温度以下，通常为-40℃。

尽管手推车或多个手推车9中的托盘8在冷冻存储器2中，但是冷冻干燥机单元3被 准备用于下一批。这涉及CIP和灭菌步骤，并且最后将冷冻干燥机单元3的柜干燥和冷却到 约室温。

一旦冷冻干燥机单元3是无菌的和冷却的，则位于出口端22处的冷冻存储器2的门 被打开，并且手推车或多个手推车9上的托盘8被通过位于其入口端31处的入口门或门口从 冷冻存储器2快速地移动到冷冻干燥机单元3。产品温度探针被连接，并且冷冻干燥机单元3 的冷冻干燥腔被排空至冷冻干燥压力，通常地约0.3mbar，但是可以低至0.1mbar。这整个操 作花费不到15分钟。

然后根据在控制系统中被选择以用于干燥过程中的温度和压力的输入，以进行产 品的冷冻干燥，并且数据被记录。来自冷冻干燥过程的水汽被收集在腔内侧的蒸汽收集器 上，并且在作为过程的部分的冷冻干燥过程中，蒸汽收集器被自动除冰以保持低真空并且 减少能量消耗。

一旦干燥循环完成，则程序将自动地进至备用模式，其中真空被保持并且加热板 被冷却，直到过程停止被选择，并且真空(例如使用氮或无菌空气)通过无菌过滤器被中止。

一旦真空被中止，则位于冷冻干燥机单元3的出口端32处的闸或门被打开，并且手 推车或多个手推车9中的托盘8通过门被快速地移除。门被再次关闭，从而灭菌循环可以立 即启动。

具有干燥产品的手推车或多个手推车9中的托盘8在那时被移动进入托盘卸空站4 中。

托盘8被拉出手推车9，依靠通过旋流器将产品从托盘吸到存储容器以被卸空。

一旦被卸空，则托盘8被转动以将底部向上以用于清洁。

当手推车9中的所有托盘8是空的时，手推车或多个手推车9中的托盘8被推动进入 清洁和灭菌单元5中以用于自动灭菌。

在托盘8被卸空的同时，位于冷冻干燥机单元3的出口端32处的柜门被关闭，并且 可以开始对柜、加热板、冷凝器和除冰容器进行CIP/灭菌。CIP的多个步骤然后被自动地控 制，并且随后使用121℃的蒸汽进行就地灭菌(SIP)。一旦CIP/SIP结束，则冷冻干燥机单元3 的柜被排空至50mbar，以用于在下一批被加载之前，干燥和冷却柜。

清洁和灭菌单元5中的托盘8和手推车9经历相同的CIP和SIP过程，其中每个托盘8 都被多个可移动喷淋嘴清洁，以确保在柜被加压和加热至121℃以用于灭菌之前，托盘的所 有部分以及滑动表面被彻底清洁。再次在真空条件下进行干燥处理，并且在室温下在较短 的回火时间之后，托盘和手推车准备好被加载进入冷冻存储器中，以用于冷却托盘和手推 车。

通过在管状外壳中循环制冷剂，冷冻存储器2和可选择的补充的冷冻存储器6被保 持冷冻，并且由于当再次冷冻时，没有清洁流体可以被保持在其中并且通过膨胀在其中产 生损坏的裂缝，因而在没有降低绝热能力的情况下，在分批之间，专用的完全焊接平滑设计 使得可以对存储器进行清洁和/或杀菌。清洁可以例如经由可伸缩喷嘴以被执行。然而，由 于产品不与存储器内部直接接触，因而可以仅在多个分批已经通过之后执行该清洁和灭菌 过程。

系统的另一益处是，没有手动提升托盘8，因为托盘8总是被支撑在手推车9或卸空 站4或填充站1中。该最小的和半自动的处理过程符合关于体力劳动者安全的欧洲标准和推 荐标准。

通过该过程，冷冻干燥托盘8和手推车9移动通过这些步骤中的每个，一旦冷冻干 燥托盘8和手推车9已经完成全部循环，将在分批之间全部具有完整性和可追溯性。设备保 证实施需要的清洁和灭菌规格。

系统的能力依赖于每个主处理单元中的模块数量，和可以被同时处理的手推车的 数量。

在目前优选的实施例中，清洁和灭菌单元5适于容纳一个到六个手推车9，优选地 两个至四个手推车。在图1和2的该实施例中，表示两个手推车被容纳。

冷冻干燥机单元3适于容纳一个到六个手推车9，优选地两个至四个手推车。

冷冻存储器2适于容纳一个到六个手推车9，优选地两个至四个手推车。此处为四 个手推车。

方法的使用可以基本应用于任何适当的产品，但是特别应用于冷冻干燥从以下各 项中选择的产品：益生菌、乳酸菌、乳清衍生物、酵母菌、细菌培养物。

示例

在一个示例中，在如图1所示的系统中，利用该方法，在具有20％的干燥物质含量 的1000kg批量中，包括嗜酸乳杆菌的产品在0.2mbar下被冻结干燥。用于发明过程示例中的 托盘面积是55m²，表示平均升华速度是0.77kg/m²/h。相对于现有技术过程的结果被下方的 表格1示出。

表1

本发明不应该被认为受限于上述和示出的实施例。数个修改例和组合被认为位于 随附权利要求的范围中。本发明可以有利地用于乳制品、食物、化学制品、农药、生物技术、 制药和需要快速和/或无菌生产的卫生保健工业。