法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-12-02
未缴年费专利权终止 IPC(主分类):C07D 498/04 专利号:ZL2015109795757 申请日:20151224 授权公告日:20180119
专利权的终止
2018-01-19
授权
授权
2016-04-20
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D498/04 申请日:20151224
实质审查的生效
2016-03-23
公开
公开
技术领域
本发明涉及稠三氮唑类化合物,具体是一种用末端炔烃、二溴烷烃、CO2和叠氮化钠合成稠三氮唑类化合物的方法。
背景技术
五元氮杂环唑类化合物具有广泛的生理活性,常在新药物研究中作为药效基团倍受关注。BelénAbarca报道了1,2,3-三氮唑吡啶酮(《Bioorg.Med.Chem.》,2014,22,4018–4027)和1,2,3-三氮唑吡啶并嘧啶(《Org.Biomol.Chem.》,2015,13,4903–4917)作为新型的抗利什曼虫药剂,以及7-芳基羟基甲基三氮唑吡啶作为潜在的心血管药剂(《ARKIVOC》2002(x)9-13)。UrsulaEgner报道了1,2,3-三氮唑[1,5-a]吡啶通过D1蛋白机制抑制PhotosystemⅡ(《Pestic.Sci.》1996,47,145-158)。此前并未见到有报道用二氧化碳作为原料合成稠三氮唑类化合物。
发明内容
本发明的目的是要提供一种以简单易得的化合物为原料,二氧化碳是作为其中的一个原料,通过“一锅法”合成具有药理活性的稠三氮唑类化合物。
实现本发明目的的技术方案是:
一种用末端炔烃、二溴烷烃、CO2和叠氮化钠合成稠三氮唑类化合物,其合成方法通式如下:
Ar=苯基,对甲苯基,对氟苯基,对甲氧基苯基,间甲苯基,对叔丁基苯基,对正戊基苯基,噻吩-2-炔基
其中,Ph3P为三苯基膦
Cu催化剂:氯化亚铜(CuCl),溴化亚铜(CuBr),碘化亚铜(CuI)
Cs2CO3为碳酸铯
DMF为N,N-二甲基甲酰胺
NaN3为叠氮化钠。
其合成方法包括如下步骤:
(1)在无水的反应瓶中,加入10%的Ph3P,10%的Cu催化剂,1.2倍量的Cs2CO3,0.5mmol的末端炔烃类化合物,0.55mmol的二溴烷烃类化合物,加入超干DMF;
(2)通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完全后,冷却至室温;
(3)加入0.4mmol的NaN32-8h,TLC跟踪反应;
(4)待反应完全后,用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次;
(5)有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化得产物。
步骤(1)所述的Cu催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
步骤(4)所述饱和食盐水和乙酸乙酯的重量份比例为1:10。
步骤(5)所述硅胶柱层析纯化为乙酸乙酯/石油醚=1:8。
本发明提供了一条合成稠三氮唑类化合物的新方法,重要的是它能够利用结构简单的小分子以及CO2作为原料,通过“一锅法”合成具有药理活性的稠三氮唑类化合物。实现了变废为宝,反应条件温和,原料易得,产率高,应用前景广泛的目的。
具体实施方式
实施例1:
3-苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuCl(5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应3h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体1a68.87mg,产率80%。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.15(dd,J=7.0,1.5Hz,2H),7.54–7.47(m,3H),4.84(dd,J=4.1,2.3Hz,2H),4.83–4.79(m,2H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ157.4(s),149.0(s),130.0(s),129.5(s),128.9(s),128.6(s),121.8(s),66.5(s),45.1(s).
实施例2:
3-对甲苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuCl(5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的对甲基苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应4h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体2a66.94mg,产率73%。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J=8.2Hz,2H),7.32(d,J=8.0Hz,2H),4.82(d,J=3.3Hz,2H),4.81–4.77(m,2H),2.37(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.5(s),149.1(s),139.6(s),129.5(s),128.5(s),126.7(s),121.5(s),66.5(s),45.1(s),21.4(s).
实施例3:
3-对氟苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuCl(5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的对氟苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应2h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体3a69.96mg,产率75%。
1HNMR(500MHz,DMSO)δ8.26–8.20(m,2H),7.36(t,J=8.9Hz,2H),4.84(d,J=4.5Hz,2H),4.82(d,J=4.4Hz,2H).13CNMR(126MHz,DMSO)δ164.19(s),162.2(s),157.5(s),148.0(s),130.9(s),130.8(s),126.1(s),126.1(s),121.8(s),116.1(s),115.9(s),66.6(s),45.2(s).
实施例4:
3-对甲氧基苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuI(9.5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的对甲氧基苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应5h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体4a68.66mg,产率70%。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.14(d,J=8.8Hz,2H),7.07(d,J=8.9Hz,2H),4.82–4.80(m,2H),4.79(d,J=3.3Hz,2H),3.82(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ160.7(s),157.6(s),149.0(s),130.0(s),121.9(s),121.0(s),114.4(s),66.5(s),55.7(s),45.1(s).
实施例5:
3-间甲苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuCl(5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的间甲基苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应4h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体5a65.10mg,产率71%。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.39(t,J=7.5Hz,1H),7.28(d,J=7.4Hz,1H),4.85–4.82(m,2H),4.82–4.77(m,2H),2.38(s,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.4(s),149.1(s),138.1(s),130.6(s),129.4(s),129.0(s),128.8(s),125.8(s),121.7(s),66.5(s),45.1(s),21.5(s).
实施例6:
3-对叔丁基苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuBr(7.2mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的对叔丁基苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应4h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体6a70.54mg,产率65%。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.09–8.05(m,2H),7.55–7.51(m,2H),4.86–4.82(m,2H),4.82–4.78(m,2H),1.32(s,9H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.5(s),152.6(s),149.1(s),128.4(s),126.7(s),125.7(s),121.5(s),66.5(s),45.1(s),35.0(s),31.5(s).
实施例7:
3-对正戊基苯基-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuCl(5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的对正戊基苯乙炔,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应8h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体7a68.48mg,产率60%。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.03(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=8.2Hz,2H),4.79(td,J=4.7,1.3Hz,4H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),1.60–1.55(m,2H),1.27(dd,J=6.5,3.4Hz,4H),0.84(t,J=6.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.5(s),149.2(s),144.6(s),128.9(s),128.5(s),126.8(s),121.4(s),66.5(s),45.1(s),35.4(s),31.3(s),30.9(s),22.4(s),14.3(s).
实施例8:
3-(噻吩-2-炔)-6,7-二氢-4氢-[1,2,3]三氮唑[5,1-c][1,4]恶嗪-4-酮的制备
无水的反应瓶中加入10%的Ph3P(13.1mg),10%的CuCl(5mg),1.2倍量的Cs2CO3(0.1955mg),0.5mmol的2-乙炔基噻吩,0.55mmol的1,2-二溴乙烷,加入超干DMF(2mL),通入二氧化碳,在80℃下搅拌反应24h,TLC跟踪反应,待反应完了之后,冷却至室温,加入0.4mmol的NaN3,在室温下反应6h,TLC跟踪反应,待反应完之后。用饱和食盐水和乙酸乙酯(1:10)萃取3次,有机层经减压除去溶剂,通过快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚=1:8)得浅黄色色固体8a53.98mg,产率61%。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.17–8.15(m,1H),7.75–7.71(m,1H),7.23(dd,J=5.0,3.8Hz,1H),4.81(s,4H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ157.4(s),144.3(s),131.5(s),129.2(s),129.1(s),128.6(s),120.3(s),66.6(s),45.1(s)。
机译: 制备炔烃二元醇或烷烃二元醇与炔烃混合物的方法
机译: 制备炔烃二元醇或烷烃二元醇与炔烃混合物的方法
机译: 制备炔烃二元醇或烷烃二元醇与炔烃混合物的方法