含有柳氮磺吡啶的组合物及其在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用

摘要

本发明公开了一种含有柳氮磺吡啶的药物组合物及其在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，该药物组合物可以是口服肠溶制剂，包括肠溶片、肠溶胶囊。也可以是外用制剂，包括栓剂、灌肠液。本发明的药物组合物可明显缓解结肠损伤局部充血水肿,减轻炎性细胞浸润程度,减少溃疡数目,促进结肠上皮损伤修复、溃疡愈合。

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种含有柳氮磺吡啶的药物组合物及其在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。

背景技术

溃疡性结肠炎又称非特异性溃疡性结肠炎，是一种原因未明的直肠和结肠慢性炎性疾病。病变主要位于结肠的粘膜层，且以溃疡为主，多累及直肠和远端结肠，也可遍及整个结肠。主要以腹痛、腹泻、便血以及肠道弥漫性、透壁性的炎症和溃疡为临床症状，临床诊断以临床指征辅以结肠内窥镜检查和组织病理切片观察确诊。炎症性肠病患者常表现出免疫异常，如肠粘膜免疫细胞数量增多，肠局部体液或细胞免疫活性增强；可并发或伴发其他与免疫有关的病变与疾病。

近年来，随着人民生活水平的不断提高、饮食结构的变化、工作压力增大、生活节奏加快，溃疡性结肠炎的发病率逐年提高。该病与结肠癌的发病有关，且病程长、病变程度轻重各异，由于病因不明，临床上常表现为反复发作而治愈难度大，被世界卫生组织列为现代难治病之一。目前治疗溃疡性结肠炎的西药主要有氨基水杨酸类、糖皮质激素类以及免疫抑制剂，这些药物的效果都不很理想，且副作用大，不易长期使用。

柳氮磺胺吡啶是目前临床最常用的西药，适用于中度、轻度和慢性溃疡性结肠炎患者，口服后在肠内分解为磺胺吡啶及5-氨基水杨酸，对结肠肠壁组织有特别亲和力，起到抗炎作用。然而，按指导剂量口服柳氮磺胺吡啶后有10％～40％的患者出现恶心、消化不良、头痛、白细胞下降等不良反应，偶有引起关节痛、皮疹、蛋白尿及胰腺炎等反应，因此临床应用受限。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种低剂量使用柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎的药物组合物。经过大量动物实验研究，本发明的发明人提出了将柳氮磺吡啶和肉桂酸制备成药物组合物，并筛选出了前后两者的最佳剂量配比，在药效学试验中显示出意想不到的效果。

本发明人创造性地将柳氮磺吡啶和肉桂酸联合制备成药物组合物，用于治疗溃疡性结肠炎患者。通过大量临床前试验研究，另本发明人意想不到的是，低剂量的柳氮磺吡啶和肉桂酸的联合应用表现出了惊人的抗溃疡性结肠炎的协同作用。

本发明的目的是这样实现的：一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，所述的药物组合物中活性成分包含柳氮磺吡啶和肉桂酸，柳氮磺吡啶和肉桂酸的重量比为1：2-10。需要说明的是，肉桂酸又名桂皮酸，是一种β-苯丙烯酸，化学名称为3-苯基-2-丙烯酸，英文名称为cinnamicacid或3-Phenylpropenoic，是从肉桂皮或安息香中分离出的有机酸。

为了节约成本或达到更好的技术效果，本发明的目的还可以这样实现：如上所述治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其中活性成分由重量比为1：2-10的柳氮磺吡啶和肉桂酸组成。

进一步优选地，如上所述治疗溃疡性结肠炎的药物组合物，其中活性成分由重量比为1：2-5的柳氮磺吡啶和肉桂酸组成。

本发明所述治疗溃疡性结肠炎的药物组合物可以是口服肠溶制剂，包括肠溶片、肠溶胶囊。或者本发明所述治疗溃疡性结肠炎的药物组合物是外用制剂，包括栓剂、灌肠液。

另外，本发明的第二个目的在于提供一种医药新用途，即柳氮磺吡啶与肉桂酸组成的活性成分组合物在制备治疗溃疡性结肠炎的药物中的应用。

本发明人通过动物试验研究发现，柳氮磺吡啶与肉桂酸联用治疗溃疡性结肠炎大鼠，其可明显缓解结肠损伤局部充血水肿,减轻炎性细胞浸润程度,减少溃疡数目,促进结肠上皮损伤修复、溃疡愈合,同时较单用柳氮磺吡啶或肉桂酸效果好，获得了药物联用的协同作用。另外试验还发现，在达到同一药效水平的前提下，本发明组合物中柳氮磺吡啶使用剂量大幅降低，这就显著降低了药物的不良反应。

具体实施方式

以下通过动物试验例和制剂实施例的形式对本发明的技术方案再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1柳氮磺吡啶/肉桂酸对溃疡结肠炎小鼠模型的疗效研究

BALB/C雄性小鼠50只，6～8周龄，体质量20-24g。所有小鼠随机分为如下五组:正常对照组、模型对照组、肉桂酸组、柳氮磺吡啶组，以及肉桂酸联合柳氮磺吡啶治疗组（联合用药组），每组10只。所有小鼠适应性饲养3d后用于实验溃疡性结肠炎小鼠模型制备，即采用葡聚糖硫酸钠灌胃法制作溃疡性结肠炎小鼠模型:将浓度为50g/L的葡聚糖硫酸钠0.8mL灌胃，每天1次，同时自由饮含20g/L的葡聚糖硫酸钠的水溶液，连续7d。

自造模成功次日，各组开始灌肠给药，药物采用蒸馏水配制成药液，按小鼠体质量计，每只小鼠每次给予药液25mL/kg，每天1次，共10d。肉桂酸治疗组灌肠肉桂酸药液，浓度为8.0g/L。柳氮磺吡啶治疗组灌肠柳氮磺吡啶药液，浓度为3.2g/L。肉桂酸联合柳氮磺吡啶治疗组灌肠含肉桂酸4.0g/L及柳氮磺吡啶1.6g/L的混合药液。正常对照组及模型对照组均灌肠等体积的生理盐水，每天1次，共10d。

灌肠给药10d后，处死所有小鼠，分离肛门2cm以上结肠6～8cm，称重后沿肠系膜纵轴剪开，生理盐水冲洗，并将肠黏膜向上平铺于蜡板上固定，观察炎症及溃疡发生情况，根据炎症损伤程度进行结肠组织损伤评分，评分标准:无损伤为0分；黏膜充血、水肿、未出现溃疡为1分；黏膜充血、水肿、轻度糜烂、无溃疡为2分；黏膜充血、水肿中度糜烂、有单个溃疡为3分；黏膜充血、水肿、高度糜烂、有多处溃疡为4分；黏膜充血、水肿、重度糜烂、有1cm以上溃疡为5分。剪取部分结肠组织，采用浓度为40g/L的甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，4μm切片，HE染色，光镜下观察溃疡发生病理情况；病理组织学评分标准如下:(1)受累区域百分率；(2)滤泡聚集数目；(3)水肿；(4)糜烂/溃疡；(5)隐窝丢失；(6)单核、多核细胞浸润。(1)和(5)分为5级:0分正常；1分<10%；2分为10%；3分>10%-50%；4分>50%。糜烂/溃疡分为4级:上皮完整为0分；固有层受累为1分；溃疡累及黏膜下层为2分；溃疡透壁为3分。(2)、(3)和(6)分为4级:0分无；1分轻度；2分中度；3分重度。将上述各项得分相加为病理组织学评分。计算各组小鼠结肠指数，结肠指数(%)=结肠重量/体质量×100%，以考察结肠水肿等炎症表现。

小鼠病理学观察及结肠损伤评分结果显示，模型组在肉眼下可见结肠黏膜明显充血、水肿，直到重度糜烂和多个溃疡，溃疡呈圆形或椭圆形，底部干净，或可见少量淡黄色覆盖物，边缘充血水肿；镜下可见黏膜糜烂脱落、充血水肿，炎性细胞浸润，形成多个溃疡缺损，结肠指数、结肠损伤评分及病理组织学评分均明显高于正常组(P＜0.01)，说明实验造模成功。通过表1的试验统计结果可以看出，联合用药组与模型组比较结肠指数、结肠损伤评分及病理组织学评分明显下降，且差异均有统计学意义(P＜0.01)。与肉桂酸治疗组或柳氮磺吡啶治疗组比较，联合用药组在结肠指数、结肠损伤评分及病理组织学评分有所下降，且差异均有统计学意义(P＜0.05、P＜0.01)。

表1各组小鼠结肠黏膜损伤修复情况比较

^★与模型对照组比较，P＜0.05；^★★与模型对照组比较，P＜0.01；

^●与柳氮磺吡啶组较，P＜0.05；^●●与柳氮磺吡啶组比较，P＜0.01；

^▼与肉桂酸组比较，P＜0.05；^▼▼与肉桂酸组比较，P＜0.01。

实施例2：柳氮磺吡啶/肉桂酸肠溶片、胶囊的制备

柳氮磺吡啶30g

肉桂酸85g

无水碳酸钠5g

聚山梨酯808g

羟丙甲纤维素60RT590g

滑石粉100g

柠檬酸三乙酯20g

聚丙烯酸树脂乳胶液L30D-55500g

制备工艺：

(1)将处方量的羟丙甲纤维素钠60RT5浸泡在适量纯净水中，并溶解制成10％的羟丙甲纤维素溶液备用；

(2)称取聚山梨酯80和无水碳酸钠分别溶解在纯净水中，将聚山梨酯80溶液与碳酸钠溶液搅拌下混合。取10％的羟丙甲纤维素溶液，将聚山梨酯80、碳酸钠混合溶液搅拌下加入到10％的羟丙基甲基纤维素溶液中，将上述溶液加入少量纯净水，边搅拌边加入柳氮磺吡啶和肉桂酸，以喷雾方式将此混悬液均匀包衣至空白丸心上，烘干，取24-30目的微丸，备用；

(3)称取滑石粉，并搅拌加入到10％的羟丙甲纤维素溶液中，加入纯净水、搅拌，作为隔离衣层包衣液，备用；称取聚丙烯酸树脂乳胶液L30D-55、滑石粉、柠檬酸三乙酯，在快速搅拌的条件下，将滑石粉加入到聚丙烯酸树脂乳胶液L30D-55中，搅拌10min后，待滑石粉分布均匀后，改为慢速搅拌，然后加入到柠檬酸三乙酯中，最后加入纯净水，继续搅拌10分钟，作为肠溶衣层包衣液，备用；

(4)包隔离衣层，包隔离衣层包括以下步骤：将微丸放入底喷锅中，密封并开启加热，当物料温度达到40℃时，开启压缩空气、喷雾、通气、蠕动泵，根据物料情况调整风机频率26Hz；蠕动泵转速15rpm，使物料温度保持37℃，直至隔离衣层包衣液全部喷完后出料；

(5)包肠溶衣层，包肠溶衣层包括以下步骤：将微丸放入底喷锅中，密封并开启加热，当物料温度达到30℃时，开启压缩空气、喷雾、通气、蠕动泵，根据物料情况调整风机频率28Hz；蠕动泵转速15rpm，使物料温度保持35℃，直至肠溶衣层包衣液全部喷完后出料；

（6）将肠溶颗粒与适量滑石粉混匀后压片地肠溶片，或者将肠溶颗粒充填胶囊壳得肠溶胶囊。