热熔挤出法制备银杏内酯B无定形固体分散体

摘要

本发明公开了一种银杏内酯B无定形固体分散体及制备方法，属于药物制剂领域。具体将银杏内酯B与药用辅料先经干法研磨微粉化处理，使药物与载体形成粒径80％；Beagle犬体内生物利用度实验表明银杏内酯B无定形固体分散体相对普通片相对生物利用度为322.8％。

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别设计一种银杏内酯B无定形固体分散 体及其制备方法。

背景技术

银杏叶为银杏科植物银杏GinkgobilogbaL.的干燥叶，研究发现银杏 叶富含银杏总黄酮和银杏萜内酯(包括银杏内酯A，银杏内酯B，白果内酯 等)。目前，国内药剂领域对银杏叶的研究，仅仅停留在银杏叶总黄酮或 银杏内酯提取物的剂型改造方面，对其单一有效成分研究却不多。

银杏内酯B(GinkgolideB,GB)是银杏总内酯中抗血小板活化因子 (PAF)，抗血小板聚集，抗血栓活性最强的有效单体。研究表明，银杏中 的银杏内酯B具有特殊的分子结构和显著的药理活性，它能有效地溶出血 栓，并可通过大脑血脑屏障进入脑组织，是治疗急性、亚急性脑血栓和防 治老年脑血管疾病的有效药物。本发明所说的银杏内酯B的分子式C₂₀H₂₅O₁₀， 分子量为424.14，熔点为346.45℃，结构式为：

研究证明银杏内酯B的闭环结构为主要活性形式，开环后结构破坏，活 性减弱。法国Beaufour-Ipsen公司开发的银杏内酯B粉针剂使其在碱性条件 下开环形式成盐，提高溶解度。该注射粉针剂存在如下缺陷：1)使用开环 形式作为药用形式，临床疗效较差；2)粉针复溶后成碱性，林春颖等对银 杏萜类内酯稳定性研究表明银杏内酯B在碱性条件下稳定性差(林春颖,梁 莉君,曾翠梅,中国新药与临床药理，2013年11月，第24卷第6期)；3) 其冻干粉针剂也存在复溶性差的缺点(白林，梅世昌，陶忠华，中国药业， 2007年第16卷第3期)。

口服固体制剂可以直接使用银杏内酯B闭环形式作为药用形式，不存 在银杏内酯B粉针剂的上述缺陷，并且病人顺应性好。但银杏内酯B在生 物药剂学分类系统(BCS)中属于第Ⅱ类，即具有良好的生理渗透性，但水 溶性较差，25℃时仅为69.26±2.63mg·L^-1。其较差的溶解度及溶出速率 是导致其较低口服生物利用度(绝对生物利用度仅有3-7％)的主要原因。

中国专利文献(公开号CN200710020096.8)中公开了一种高生物利用度 的银杏内酯B药物的口服制剂及其制备，该专利先使用气流粉碎技术将银 杏内酯B药物粉末粉碎至5-10μm粒径，微粉化处理的药物粉末与辅料混匀 后直接压片。该发明存在的主要缺陷有：1)发明中经微粉化后的银杏内酯 仍然以细小的晶体颗粒状态存在辅料中，压片及放置过程中会发生聚集， 导致溶解度下降(阿基业，刘云，冯琳，固体制剂工艺对药物晶型的影响， 中国医药工业杂志，2000年11期)；2)根据Ostwald-Freundlich提出的 药物溶解度、溶出速率与粒径的关系，仅有将药物晶体粒径减小至100nm 的球形粒子后，才能显著提高药物的溶解度和溶出速率，而该发明中微晶 仅能达到5-10μm，无法明显改善溶出度，提高生物利用度的能力有限。无 定形药物没有晶格束缚，比微晶具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用 度，制备粒径小的微晶来提高提高生物利用度并非最优选择(林瑞来，难 溶性药物溶解度的提高方法，中国医药指南，2010年1月第8卷第3期)。

中国专利文献(公开号CN102038642A)公开了一种银杏内酯B固体分 散体及制备方法，该固体分散体是由如下工艺制备：首先用乙酸乙酯溶解 银杏内酯B制备溶液Ⅰ，用甲醇溶解聚维酮制备溶液Ⅱ，然后将两溶液混 合、搅拌，减压回收溶剂制备。该发明存在的缺陷有：1)制备过程中使用 乙酸乙酯和甲醇等有机溶剂，安全性较差；2)该专利未对固体分散体中银 杏内酯B的晶型状态进行表征；3)该专利仅研究了体外溶出的改善情况， 未进行体内生物利用度研究。

中国专利文献(公开号CN102204879A)采用溶剂法制备GB-聚维酮固 体分散体，该专利利用固体分散体技术提高药物溶解度，改善药物吸收效 果，但仍存在以下缺陷：①制备过程中使用毒性较大的有机溶剂，存在溶 剂残留等安全问题；②要获得分子状态分散的固体分散体需要使用大量载 体材料，导致其载药量偏低。

与传统制剂技术相比，热熔挤出技术直接将药物与载体材料混合物在 一定温度和压力下，快速混合挤出混合物制备固体分散体，不需要使用有 机溶剂，且具有很好的抑晶性，可以保证无定形药物稳定的存在于载体中。 但因热熔挤出过程中使用高温，所以采用热熔挤出制备固体分散体时需要 药物及载体辅料有一定的热稳定性。中国专利文献(公开号CN103099803A) 公开了一种通过热熔挤出法制备固体分散体或采用微粉化方法增溶银杏内 酯提取物的方法，其热熔挤出工艺步骤为将银杏内酯提取物与辅料混匀， 置热熔挤出设备中，在一定热熔温度、转速条件下，熔化挤出，冷却粉碎。 该专利使用的模型药物为银杏内酯提取物，为多组分的混合物，具有较低 的熔点，可以在温度50-250℃下直接挤出。而对像银杏内酯B单体(熔点 ＝346.4℃)这种的高熔点药物，难以在该温度范围内挤出，更高的挤出温 度则超过绝大多数载体材料最大耐受温度，无法解决药物及载体稳定性差 的问题。

中国专利文献(公开号CN101306202A)公开了一种银杏酮酯-环糊精包 合物及其制备方法，该发明将银杏酮酯与环糊精包合物溶于水中，充分搅 拌后减压真空干燥制得产品。该发明采用的是银杏酮酯混合物作为药效成 分，成分复杂，安全性不及银杏内酯B单体制剂。生物利用度研究表明仅 为普通制剂的1-2倍，提高程度不够理想。

银杏内酯B在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第Ⅱ类，即具较差 的水中溶解度和溶出速率，体内生物利用度极低。难溶性药物与亲水性载 体经热熔挤出制备固体分散体是提高药物溶解度和溶出速率的有效方法。 但银杏内酯B为一高熔点化合物，其熔点为346.6℃，难以在50-250℃范 围内通过热熔挤出法制备固体分散体，需要更高的挤出温度，则超过大多 数载体材料最大耐受温度。

经过专利和文献资料检索，未见有将研磨微粉化与热熔挤出技术联合 应用于制备高熔点药物固体分散体的相关报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种以无定型状态分散的银杏内酯B固体分散体 制剂及制备方法，显著提高其溶解度和溶出速率，从而提高银杏内酯B的 体内生物利用度。

本发明针对银杏内酯B制剂目前存在的问题，首先将银杏内酯B与载 体材料采用研磨微粉化技术共同干法研磨制备粒径<10μm药物载体微粉化 共晶粉末，大大降低药物熔点，然后在60-180℃温度范围内应用热熔挤出 技术将上述药物与载体共晶粉末经热熔挤出成功制备银杏内酯B速释型固 体分散体，药物在固体分散体中以无定形状态分散，极大的提高了药物在 辅料体系中的分散程度以及银杏内酯B的体外溶出度，显著提高药物溶解 度和溶出速率，进而提高银杏内酯B体内生物利用度。

此外，本发明针对银杏内酯B的结构特征，选用聚乙烯己内酰胺-聚醋 酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物等一系列与药物具有良好相容性的水溶性载 体，不仅有效提高了载药量，而且增强了固体分散体的稳定性，使药物以 无定形状态长时间稳定存在于固体分散体中，保证药物的高溶解度和溶出 速率，具有良好的研究和应用价值。

为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：

一种银杏内酯B无定形固体分散体，将银杏内酯B与药用辅料共同干 法研磨制成药物载体共晶，再经热熔挤出制备得到；所述的药用辅料为载 体材料和增塑剂，银杏内酯B，载体材料和增塑剂三者用量比例为：银杏 内酯B占其总重量的1～35％，载体材料占其总重量的55～90％，增塑剂占 其总重量的0～10％。优选银杏内酯B10～35％，载体材料55～85％，增塑剂 5～10％。

在本发明中，银杏内酯B以无定形状态分散于载体材料中，所述的载 体材料为水溶性固体分散载体。

所述的药物载体共晶中90％的药物共晶粒径在10μm以下。

上述热熔挤出采用的温度范围为60～180℃。

药物载体共晶直接进行热熔挤出。

所述载体材料包括聚乙二醇类(PEGs)、聚维酮(PVP)、共聚维酮 (VA64)、普朗尼克F-68、聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝 共聚物(Soluplus)中的一种或两种以上混合物。优选载体为聚乙烯己内酰 胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)。

优选PEGs为PEG4000、PEG6000、PEG12000；所述聚维酮(PVP) 优选PVP-K30。

所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、单硬脂酸甘油中 的一种或两种以上混合物。

本发明所述银杏内酯B固体分散体，可以作为一中间产物，经过常规 加工后直接或间接加入药剂学上可接受的辅料中制成颗粒剂，片剂，胶囊 剂，口服液等任意口服剂型。

本发明还提供了一种研磨微粉化-银杏内酯B固体分散体制备方法，特 征在于步骤如下：

1)将银杏内酯B和药用辅料混合均匀制成初级物理混合物；银杏内酯 B和药用辅料可以在混合前分别过60-80目筛；

2)采用干法研磨将初级物理混合物制成药物载体共晶，使90％的药物 共晶粒径粒在10μm以下；

3)设定双螺杆热熔挤出机的挤出温度为60～180℃，达到预设温度后启 动螺杆，将上述研磨微粉化处理的药物载体共晶粉末加入到挤出机中，混 合物经过螺杆呈条状挤出；

4)将挤出物收集于不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛 得到药物固体分散体颗粒或粉末。

其中步骤2)中的干法研磨工艺步骤为将初级物理混合物加入干法研磨 器中，加入一定量粒径合适的研磨珠，密封研磨器，设定转速，保持室温， 粉碎一定时间直至粒径达到要求，取出待用。

本发明具有如下特点：1)本发明采用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯- 聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)作为固体分散体载体，优势如下：① Soluplus具有明显低于其他高分子聚合物载体的玻璃化转变温度 (Tg＝70℃)，可以在更低的挤出温度下完成挤出操作，可以更好的保护药 物；②Soluplus的临界胶束浓度为7.6mg/L，使制剂复溶时形成胶束，对 药物有良好的增溶作用，明显改善药物吸收；③选用的载体均为水溶性载 体，水溶性载体的应用使药物的释放速度和释放均匀性都得到了改善；2) 本发明制备的银杏内酯B固体分散体，药物以无定形状态分散，有效地提 高药物溶解度和溶出速率，有效提高生物利用度。Beagle犬体内生物利用 度实验表明银杏内酯B固体分散体相对普通片相对生物利用度为322.8％； 3)本发明首先使用研磨微粉化处理技术，使药物与高分子载体间形成粒径 小于10μm的共晶，显著地降低药物熔点至少50℃，可以在较低温度下热 熔挤出制备固体分散体，有效地解除了高熔点药物熔融挤出时对挤出温度 的限制；4)本发明选用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚 物等一系列与药物具有良好相容性的水溶性载体，提高了载药量，最高载 药量可达35％；同时增加了固体分散体的稳定性；5)本发明采用热熔挤出 技术制备银杏内酯B固体分散体，整个制备过程均无需使用有机溶剂，不 需要考虑溶剂残留问题；6)本发明所采用的制备工艺简单，可连续生产， 易于工业化放大生产。

附图说明

图1银杏内酯BDSC分析图

图2实施例1中GB-Soluplus共晶体(处方1)DSC分析图

图3实施例2制备的GB固体分散体DSC分析图

图4实施例2中GB(a)、GB-Soluplus物理混合物(b)、GB-Soluplus 共晶(c)、GB-Soluplus固体分散体(d)X-射线衍射分析图

图5实施例2～15银杏内酯B固体分散体体外溶出曲线

图6实施例8制备的银杏内酯B固体分散体与普通片在24小时内的体内 释放曲线图(分别取0.33h、0.67h、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、 12h、14h、16h、18h、24h时的平均血药浓度)

具体实施方式

现通过以下实例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实例 仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据 本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1干法研磨微粉化处理银杏内酯B

称取表1不同处方下的银杏内酯B、载体材料和增塑剂混合均匀后， 加入干法研磨设备中，加入直径为12mm的研磨珠约研磨筒的30％，直径5mm 的研磨珠约研磨筒的10％，密封研磨器，设定转速50r/min，室温，研磨不 同时间，具体处方研磨时间见表2，制备微粉化的银杏内酯B载体共晶粉末。

表1不同处方组成

表2不同处方研磨时间及研磨后粉末粒径

1)干法研磨微粉化后药物粒径测定:

采用激光粒度分析仪对球磨产物进行粒径检查，结果如表2。

表2

处方编号 研磨时间(小时) 药物粉末平均粒径(μm) 处方1 30 0.33 处方2 26 0.35 处方3 20 0.46 处方4 16 1.31 处方5 12 4.03 处方6 10 5.44 处方7 8 7.15 处方8 15 2.62 处方9 4 9.85 处方10 12 4.17 处方11 6 8.55 处方12 13 3.95 处方13 8 7.03 处方14 10 4.02

2)DSC分析：

分别对GB提取物、GB-Soluplus共晶体(处方1)进行DSC分析，结 果见图1、图2。

由图1可见，GB在346.45℃处有明显的吸热峰；对比图1、图2，明 显发现药物载体共晶物的吸热峰前移至301.58℃，银杏内酯B的熔点降低 了近50℃，有效证明了研磨微粉化处理对药物熔点的降低作用；

3)X-射线衍射检测：

分别对GB提取物、GB-Soluplus物理混合物、GB-Soluplus共晶体(处 方1)，结果见图4中a、b、c线。

对比三种样品衍射结果可知，在GB-Soluplus物理混合物中，GB的衍 射峰与单纯GB提取物检测无明显差别，说明物理混合物中GB仍以晶体形 式存在于载体中。而GB-Soluplus共晶体中GB的衍射峰明显削弱，几乎消 失，推断药物中还有极少量以微晶分散，大部分以无定型状态存在于载体 中。

实施例2银杏内酯B固体分散体制备

取实施例1中处方1经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度150℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例3银杏内酯B固体分散体制备

取实施例1中的处方2经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度170℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例4银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方3经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度60℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例5银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方4经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度170℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例6银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方5经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度170℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例7银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方6经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度140℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例8银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方7经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度130℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例9银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方8经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度120℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例10银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方9经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度90℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例11银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方10经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度140℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例12银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方11经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度140℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例13银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方12经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度110℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例14银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方13经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度70℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例15银杏内酯B固体分散体制备

实施例1中的处方14经微粉化处理的银杏内酯B载药共晶粉末200g， 加入热熔挤出机喂料斗中；设定主机频率3.5Hz，喂料频率3Hz，温度180℃； 温度平稳后开启油泵并同时打开主机和喂料，制备固体分散体；将挤出物 收集到不锈钢盘中，室温冷却24h，粉碎，过20-80目筛得到银杏内酯B固 体分散体颗粒或粉末。

实施例16银杏内酯B固体分散体DSC及XRD

1)DSC分析：

对GB-Soluplus固体分散体(实施例2)进行DSC分析，结果见图3。

与图2相比，图3中药物熔点进一步前移，吸热峰几乎消失，有效证 明了应用热熔挤出技术得到的有益成果。

2)X-射线衍射检测：

对比图4中GB-Soluplus共晶物(c)、GB固体分散体(d)X-射线衍 射结果，GB固体分散体中药物衍射峰进一步削弱，几乎消失，推断银杏内 酯B固体分散体中的药物已经全部呈无定型状态存在于载体中，证明本发 明成功制得银杏内酯B无定形固体分散体。

实施例17平衡溶解度测定试验

下面分别通过对比实施例2中药物各阶段平衡溶解度的情况、实施例1 中各处方制备得到的GB-载体共晶物的平衡溶解度情况来说明本发明银杏 内酯B固体分散体的有益效果：

表3：实施例1中药物各阶段平衡溶解度对比表

待测物 平衡溶解度(mg/L) GB提取物 69.26 GB-Soluplus物理混合物 253.62 GB-Soluplus共晶物 731.08

GB-Soluplus固体分散体 967.54

由表3可知，Soluplus对药物有一定的增溶作用，但相对作用较小。研 磨微晶化处理对药物溶解度的改善作用明显，热熔挤出技术的应用进一步 提高了药物的溶解性。

表4：各处方GB-载体共晶物平衡溶解度对比表

待测物 处方1 处方2 处方3 处方4 处方5 处方6 处方7 S(mg/L) 731.08 720.66 722.08 719.47 712.89 708.40 707.69 待测物 处方8 处方9 处方10 处方11 处方12 处方13 处方14 S(mg/L) 715.89 672.38 708.52 692.41 709.12 701.57 709.22

由表4可知，研磨微晶化处理对药物的溶解度改善作用明显，效果理 想。

实施例18实施例2～15制备的GB固体分散体溶出度测定实验

将实施例2～15制备的GB固体分散体按中国药典2010规定的溶出度 测定法的浆法测定，在溶出介质为pH1.0的盐酸溶液(900ml)中，依法操 作2h。按照中国药典2010规定的HPLC法测定GB浓度，计算累积释放百 分含量。溶出曲线见图5，溶出度结果见表5。

表5:实施例2～15及GB提取物在酸中溶出度结果

注：未处理的GB提取物溶出2h仍未检测到药物含量，无法计算累积溶出 百分量。

上述实验结果表明本发明的银杏内酯B固体分散体的溶出度相比于未 处理的银杏内酯B提取物均有显著提高。

实施例19溶出稳定性考察试验

下面通过对比实施例2～15制备的银杏内酯B固体分散体各自在放置第 0、30、60天时2h内累积释放百分量说明本发明银杏内酯B固体分散体的 溶出稳定性，结果见表6：

表6：

由实验结果可知，本发明所述的银杏内酯B固体分散体溶出稳定性良好。

实施例20实施例2～15中银杏内酯B固体分散体的稳定性研究。

将本发明实施例2～15制备的产品，用内层透明塑料袋、外层黑色塑料 袋、外部纸板桶进行包装。包装后的产品在加速条件下(40℃，75％RH) 进行稳定性考察，于第0、1、2、3、6个月取样考察产品的性状、活性成 分和有关物质的含量，色谱分析条件采用C18柱，异丙醇-甲醇-水(7：:18:75) 为流动相，检测波长220nm，柱温30℃。结果参见表7。

表7：加速条件下银杏内酯B固体分散体的稳定性考察

由表7的试验结果可以看出，实施例2～15的银杏内酯B在加速试验中， 活性成分银杏内酯B的含量变化均符合要求，随着载药量的提高加速6个 月时有关物质含量略有升高，但均在≤2％范围内。

实施例21GB固体分散体药动学研究试验

下面通过药物动力学实验例说明本发明所述银杏内酯B固体胶束固体 分散体的体内效果：

以本发明实施例8银杏内酯B固体分散体灌装的胶囊为受试制剂，相 同提取物自制普通片作为参比制剂。实验动物6只成年Beagle犬，体重 15.13±1.48kg，雌雄各半。采用双周期交叉试验，口服给予银杏内酯B胶 囊或普通片300mg(按GB含量计)，定时取血，将血浆样品经过适当处理 后采用LC-MS/MS法测定血药浓度，两种制剂的血药浓度-时间变化图见图6， 血药浓度-时间表依次见表8、表9。

表8.犬口服银杏内酯B普通片(含GB300mg)后血药浓度-时间数据(ng/ml)

表9.犬口服银杏内酯B胶囊(含GB300mg)后血药浓度-时间数据(ng/ml)

注：ND表示低于最低检测限

两种制剂拟合后得到的药动学参数如表10：

表10：

自制GB普通片 实施例7GB-SD胶囊 Cmax(ng/ml) 64.55 382.33 Tmax(h) 1.33 0.84 AUC_0-t(ng*h/L) 322.45 921.50 AUC_0-∞(ng*h/L) 342.13 981.38

本发明银杏内酯B固体分散体的相对生物利用度为322.8％。

结果表明本发明银杏内酯B固体分散体起效快，最大血药浓度显著提 高，个体差异小，生物利用度高，达到了制剂设计目的。