由至少三种单体制成的无糖统计共聚物

摘要

本文公开由可用于药物配制品中的至少三种式(I)、(II)、(III)以及(IV)的单体制成的聚合物。这些聚合物包含烃主链并且由含有至少一个碳-碳双键的单体制成。还公开制造所述聚合物的方法。

说明书

背景技术

许多药物具有低水溶性，并且因此低生物可用性。为了增加这些药物的生物可用性， 使用多种配制技术。一种已知方法包括在任选地与水掺合的有机溶剂中组合这类药物与 药物学上可接受的水溶性聚合物(如酯化纤维素醚)以形成溶液，并且随后喷雾干燥所 述溶液。这类干燥配制品1)降低药物的结晶度，从而使其溶解必需的活化能最小化，2) 确立药物分子周围的亲水条件，以及3)引起药物的溶解度和生物可用性(即在摄取时 其经个体的活体内吸收)改善。一种常用的酯化纤维素醚是乙酸丁二酸羟丙基甲基纤维 素。令人遗憾的是，已知聚合物通常不理想地适合于增加难溶性药物的溶解度，因为其 过去经设计用于其它应用，如涂布。

发明内容

本发明提供适用于改善药物的溶解度的新颖聚合物。本发明的聚合物可制造成具有 所需特性和分子间缔合的可靶向长度标度。本发明的聚合物还具有实质上预定的多组分 化学组成和分子量。

因此，在一个方面中，本文公开具有丙烯酸酯衍生的主链的聚合物，其中所述聚合 物包含衍生自至少三种选自由以下组成的群组的单体的单体单元：

以及

其中

在每次出现时，R₁、R₂以及R₃独立地是H或甲基；

R₄是H或C₁-C₆烷基；以及

R₆是C₁-C₆烷基；

其中C₂-C₆羟烷基具有一个或两个OH基。

在某些方面中，所述聚合物不含或实质上不含衍生自式(V)化合物的单体单元：

其中每个R₁₀独立地是H、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烷酰基、C₂-C₅烯酰基、-C₁-C₄烷基- 芳基或-烷酰基芳基。

另一个方面公开具有丙烯酸酯衍生的主链的聚合物，其中所述聚合物基本上由至少 三种单体单元组成，所述单体单元衍生自选自由以下组成的群组的单体：

以及

其中

在每次出现时，R₁、R₂以及R₃独立地是H或甲基；

R₄是H或C₁-C₆烷基；以及

R₆是C₁-C₆烷基；

其中C₂-C₆羟烷基具有一个或两个OH基。

在另一个方面中，本文公开包含前述聚合物的药物配制品。

在另一个方面中，本文公开制造前述聚合物的方法。

附图说明

图1显示丙烯酸乙酰氧基丙酯的¹HNMR光谱。

图2显示p(MA-ran-CEA-ran-HPA-ran-PAA)的¹HNMR光谱，其中丙烯酸甲酯是 MA，丙烯酸2-羧基乙酯是CEA，丙烯酸2-羟丙酯是HPA，并且丙烯酸2-乙酰氧基丙酯 (也称为2-丙基乙酰基丙烯酸酯)是PAA。

具体实施方式

本发明的一个方面提供具有丙烯酸酯衍生的主链的聚合物，其中所述聚合物包含至 少三种单体单元，所述单体单元衍生自选自由如上文所描述的式(I)、(II)、(III)以及 (IV)组成的群组的单体。如技术人员将理解，取决于例如使用的引发剂和反应条件， 本发明的聚合物可含有不同末端基团。

在某些实施例中，构成聚合物的单体单元包含式(I)、(II)以及(III)的单体。在 其它实施例中，构成聚合物的单体单元包含式(I)、(III)以及(IV)的单体。在某些 实施例中，构成聚合物的单体单元包含式(II)、(III)以及(IV)的单体。在其它实施 例中，构成聚合物的单体单元包含式(I)、(II)以及(IV)的单体。在某些实施例中， 构成聚合物的单体单元包含式(I)、(III)、(III)以及(IV)的单体。

在某些实施例中，如上文所描述的聚合物由至少约50mol％的衍生自式(I)、(II)、 (III)或(IV)的单体的单体单元构成。在其它实施例中，衍生自选自式(I)、(II)、(III) 以及(IV)的那些的单体的单体单元构成聚合物的至少约55mol％、或至少约60mol％、 或至少约65mol％、或至少约70mol％、或至少约75mol％、或至少约80mol％、或至 少约85mol％、或至少约90mol％、或至少约92mol％、或至少约95mol％、或至少约 96mol％、或至少约97mol％、或至少约98mol％、或至少约99mol％。其余单体可选自 多种经历传统自由基聚合的典型烯烃单体，并且将对所属领域的技术人员显而易见。

在其它实施例中，本发明提供具有丙烯酸酯衍生的主链的聚合物，其中所述聚合物 基本上由至少三种单体单元组成，所述单体单元衍生自选自由如上文所描述的式(I)、 (II)、(III)以及(IV)组成的群组的单体。

在其它实施例中，本发明提供具有丙烯酸酯衍生的主链的聚合物，其中所述聚合物 由至少三种单体单元组成，所述单体单元衍生自选自由如上文所描述的式(I)、(II)、(III) 以及(IV)组成的群组的单体。

在一个实施例中，如上文所描述的聚合物是其中至少一个出现的R₁是H；更优选地， 至少两个出现的R₁是H；并且再更优选地，至少三个出现的R₁是H。在一个尤其优选 的实施例中，所以出现的R₁都是H。在另一个实施例中，所以出现的R₁都是甲基。

在上文的一个实施例中，至少一个出现的R₂是H；更优选地至少两个出现的R₂是 H；并且再更优选地，至少三个出现的R₂是H。在一个尤其优选的实施例中，所有出现 的R₂都是H。在另一个实施例中，所有出现的R₂都是甲基。

在上文的另一个实施例中，至少一个出现的R₃是H；更优选地，至少两个出现的 R₃是H；并且再更优选地，至少三个出现的R₃是H。在一个尤其优选的实施例中，所 有出现的R₃都是H。在另一个实施例中，所有出现的R₃都是甲基。

在上文的另一个实施例中，至少一个R₄是H或C₁-C₆烷基。优选地，至少一个R₄是H或C₁-C₄烷基。再更优选地，至少一个R₄是H。在另一个实施例中，所有出现的 R₄都是H。或者，至少一个R₄是C₁-C₄烷基，或更优选地C₁-C₃烷基、C₁-C₂烷基，或 最优选地甲基。在一个尤其优选的实施例中，一个R₄是甲基，而另一个是H。

在上文的另一个实施例中，R₆是C₁-C₆烷基。更优选地，R₆是C₁-C₄烷基。再更优 选地，R₆是C₁-C₂烷基。最优选地，R₆是甲基。

在上文所描述的聚合物的一个实施例中，式(I)单体具有下式：

在上文的另一个实施例中，在式(II)单体中，(C₂-C₆烷基)是直链或支链。更优 选地，(C₂-C₆烷基)是(C₂-C₄烷基)。在一个优选实施例中，式(II)单体具有下式：

在上文的再另一个实施例中，在式(III)单体中，(C₂-C₆羟烷基)是直链或支链。 更优选地，(C₂-C₆羟烷基)是(C₂-C₄羟烷基)。在一个优选实施例中，式(III)单体具 有下式：

或其组合。再更优选地，式(III)单体具有下式：

或其组合。

在上文的又再另一个实施例中，在式(IV)单体中，(C₂-C₆烷基)是直链或支链。 更优选地，(C₂-C₆烷基)是(C₂-C₄烷基)。在一个优选实施例中，式(IV)单体具有下 式：

或其组合。再更优选地，式(IV)单体具有下式：

或其组合。在上文的一个实施例中，所述聚合物包含式(I)和(II)、(I)和(III) 或(I)和(IV)的单体。在上文的另一个实施例中，所述聚合物包含式(II)和(III) 或(II)和(IV)的单体。在上文的再另一个实施例中，所述聚合物包含式(III)和(IV) 的单体。

在某些实施例中，如本文所描述的聚合物的分子量在约500g/mol到约500,000g/mol 的范围内。在其它实施例中，分子量是约750g/mol到约500,000g/mol，或约1,000g/mol 到约500,000g/mol或约10,000g/mol到约500,000g/mol，或约15,000g/mol到约500,000 g/mol，或约20,000g/mol到约500,000g/mol，或约500g/mol到约200,000g/mol，或约 1,000g/mol到约200,000g/mol，或约10,000g/mol到约200,000g/mol，或约15,000g/mol 到约200,000g/mol，或约20,000g/mol到约200,000g/mol，或约500g/mol到约100,000 g/mol，或约1,000g/mol到约100,000g/mol，或约10,000g/mol到约100,000g/mol，或 约15,000g/mol到约100,000g/mol，或约20,000g/mol到约100,000g/mol，或约1,000 g/mol到约50,000g/mol，或约10,000g/mol到约50,000g/mol，或约15,000g/mol到约 50,000g/mol，或约20,000g/mol到约50,000g/mol，或约10,000g/mol到约40,000g/mol， 或约15,000g/mol到约40,000g/mol，或约20,000g/mol到约40,000g/mol，或小于约 500,000g/mol，或小于约250,000g/mol，或小于约100,000g/mol，或小于约75,000g/mol， 或小于约70,000g/mol，或小于约60,000g/mol，或小于约50,000g/mol，或小于约40,000 g/mol，或小于约30,000g/mol。在一个实施例中，如本文所描述的聚合物的分子量是约 10,000g/mol到约50,000g/mol。在另一个实施例中，如本文所描述的聚合物的分子量是 约20,000g/mol到约40,000g/mol。所属领域的一般技术人员可鉴于本文所描述的方法 制备具有所需分子量的聚合物。

根据本发明产生的聚合物包括统计共聚物(SCP)。SCP是由化学组成依靠其成分的 相对浓度和反应性的两个或更多个单元组成的长大分子链。SCP典型地包括在特定组成 下具有所需官能团以产生定义明确的形态和物理特性的单体。因此，如本文所用，术语 “统计聚合物”或“统计共聚物”如本文所用，意思指具有单体单元沿着共聚物链的遵 循一些统计规律(例如伯努利(Bernoullian)(零阶马尔可夫(zero-orderMarkov)))或 一阶或二阶马尔可夫)的分布的聚合物。一般来说，统计共聚物具有交叉反应性比率接 近1的单体单元。经由伯努利方法形成的共聚物具有两个无规分布的单体单元并且称为 “无规共聚物”。在一些实施例中，本发明的聚合物可为无规共聚物。

所属领域的技术人员已知如上文所描述的那些的单体可通过多种方法聚合，所述方 法包括自由基聚合溶液、乳液聚合、本体聚合以及所谓的控制自由基聚合，如原子转移 自由基聚合、氮氧化物调控聚合以及可逆加成-断裂链转移聚合。

在另一个实施例中，制造聚合组合物的方法包含用自由基引发剂在链转移剂存在下 处理至少三种单体。这类方法的实例是可逆加成-断裂链转移(RAFT)。

自由基引发剂在所属领域中众所周知并且包括偶氮化合物、卤素以及有机过氧化 物。优选类别的引发剂是偶氮化合物。优选的自由基引发剂的实例包括1，1′-偶氮双(环 己甲腈)(缩写为ABCN)、4，4′-偶氮双(4-氰基戊酸以及偶氮二异丁腈(缩写为AIBN)， 其中AIBN是尤其优选的。

链转移剂在所属领域中已知并且包括硫醇、卤烃、黄原酸酯、二硫代苯甲酸酯、二 硫代氨基甲酸酯以及三硫代碳酸酯。链转移剂的实例包括溴三氯甲烷、3-巯基丙酸异辛 酯、叔壬基硫醇(异构体的混合物)、季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、4，4′-硫代双苯硫醇、三 羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、甲基(苯基)氨基甲酰基二硫氰基甲酯、三硫代碳酸氰基甲 基十二烷酯、苯并二硫2-氰基-2-丙酯、4-氰基-4-(苯基硫代甲酰硫基)戊酸、三硫代碳酸 2-氰基-2-丙基十二烷酯、4-氰基-4-[(十二烷基硫基硫代羰基)硫基]戊酸、2-(十二烷基三 硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸以及4-氰基-4-(丙基硫基硫代羰基)硫基戊酸(CPP)，其具有 下式：

一种优选的链转移剂是CPP。

完成聚合反应必需的时间取决于使用的聚合方法。当使用RAFT时，典型反应时间 是几分钟到一周。

用于完成聚合反应的温度取决于使用的反应物和聚合方案。典型聚合温度是从20℃高 达用于反应中的溶剂/试剂的沸点。当使用RAFT时典型温度是60-80℃，其中65-75℃是优 选的。如果使用氮氧化物调控聚合，那么可使用高达135℃的温度。

聚合反应中溶剂的使用是任选的。可用于制备所要求的聚合组合物的实例包括二甲 基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、1，4-二噁烷、DMSO、甲醇、乙 醇、异丙醇、水以及其组合。

所得材料可使用所属领域中已知的方法，如沉淀、蒸发挥发物到干燥、透析、分馏、 色谱或研磨纯化。

在另一个实施例中，本文公开包含本文所描述的聚合组合物和至少一种活性药物成 分的药物配制品。这类配制品是通常含有疏水药物(例如，普罗布可苯妥英(probucol phenytoin)、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑或达那唑)的固体分散体，其中配制品有效 抑制在固态下的药物结晶(长期存放期和储存)并且促进快速溶解和过饱和维持在溶液 状态(增强的生物可用性)。虽然聚合组分可用作大量药物的赋形剂，预期使用集中于 使用确定关系来优化赋形剂设计和配制。这一目的可适用于药物以外的其它主动递送领 域，包括农业、涂料、食品技术、个人护理以及高能量材料。其它赋形剂、助流剂以及 添加剂也可存在于本文公开的配制品中。

在另一个实施例中，本文公开增加药物(也称为活性药物成分)的溶解度的方法， 所述方法包含用本文公开的聚合组合物配制所述药物。

本文公开外消旋混合物以及拆分(和部分拆分)对映异构体。对映异构体的拆分在 所属领域中已知并且包涵如手性色谱和分步结晶的方法。

本发明还涵盖本文公开的化合物的氘化类似物。

定义

在整个本说明书中，除非上下文另外要求，否则词“包含(comprise)”和“包括( include)”以及变化形式(例如“包含了(comprises)”、“包含着(comprising)”、“包 括了(includes)以及“包括着(including)”)将理解为暗示包括陈述的组件、特征、要 素或步骤或组件、特征、要素或步骤的群组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或 步骤的群组。

除非上下文另外明确规定，否则如说明书和所附权利要求书所使用，单数形式“一 个(种)(a/an)”和“所述(the)”包括多个指示物。

“烷酰基”是式“-C(O)-烷基”的基团。

“烯酰基”是式“-C(O)-烯基”的基团。

“烷酰基芳基”是式“-C(O)-烷基-芳基”的基团。

除非另外说明，否则如本文所用的术语“烷基”意思指含有1到20个碳原子的直 链或支链烃。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲 基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基以及正癸基。在一些情况下，烷基中 的碳原子数是确定的，例如，C₁-C₆烷基。在这些情况下，烷基具有一个到六个碳原子。

如本文所用的术语“烯基”意思指含有1到20个碳原子并且还含有至少一个碳-碳 双键以及至多两个碳-碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括(但不限于)乙烯 基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚 烯基、3-癸烯基以及3，7-二甲基辛-2，6-二烯基。

如本文所用的术语“芳基”意思指苯基(即单环芳基)，或含有至少一个苯环或在 芳香族双环系统中含有芳香族双环的双环系统，或含有至少一个苯环的多环系统。环可 稠合，如在萘基中，或其可附挂，如在联苯中。双环芳基可为奥基、萘基或稠合到环烷 基、环烯基或杂环基的苯基。双环或多环芳基经由双环或多环系统的苯基部分内含有的 任何碳原子或具有萘基、奥基、蒽或芘环的任何碳原子附接到母体分子部分。更优选地， 芳基由不超过两个芳环组成。优选的芳基的实例包括苯基、萘基、联苯、茚以及蒽。更 优选的是苯基和萘基。最优选的芳基是苯基。

“羟烷基”是经至少一个和至多三个OH基取代的烷基。更优选地，羟烷基经不超 过两个OH基取代。

实例

本发明的聚合物通过以下实例进一步说明，所述实例不应理解为在范围或精神中将 本发明限于其中描述的特定程序和化合物。

实例1：一般RAFT方法

为了至少部分控制RAFT聚合过程，测量单体对之间的在70℃下(在DMF中)的 相对反应性以预测经由沃林-布里格斯模型(Walling-Briggsmodel)合成定义明确的组合 物所必需的馈料比。此外，并入斯凯斯特(Skeist)模型解决可能的组成漂移，提供在 随机方法中对大分子化学架构施加控制的简单范例。

聚合物长度和化学组成是可调的以同时控制重要赋形剂参数，如疏水性、氢键结、 电离度、pH反应、热反应以及可降解性。

针对丙烯酸甲酯(MA)和丙烯酸2-乙酰氧基丙酯(也称为2-丙基乙酰基乙酸酯丙 烯酸酯或PAA)进行七个自由基聚合操作，其中馈料单体摩尔分数在0.10到0.90范围 内。AIBN浓度保持在比总单体浓度小1000倍下。举例来说，在操作6中将以下馈入到 干NMR管：MA(250μL的于DMF-d⁷中的3M溶液，0.75mmol)、PAA(83μL的于 DMF-d⁷中的3M溶液，0.25mmol)以及AIBN(10μL的于DMF-d⁷中的0.1M溶液， 0.001mmol)。在用橡胶隔片封闭NMR管之后，鼓泡干燥氮气持续15分钟以去除经溶 解氧气。NMR管随后盖有聚丙烯盖并且用高温胶带在升高的氮气流下密封。

样品通过¹HNMR在瓦里安爱诺华(VarianInova)300光谱仪中在22℃下分析以测 定初始单体馈料。随后通过将温度升高到70℃进行聚合，总单体转化率保持在15％以下。 通过比较MA(3.77ppm)中三个甲氧基质子(-OCH₃)与共聚物(3.72ppm)中对应甲 氧基质子的积分以及PAA(2.01-2.06ppm)中乙酰基质子(-COCH₃)与共聚物(2.07-2.12 ppm)中对应乙酰基质子的积分来计算总单体转化率和聚合物中MA与PAA的摩尔比。 将非线性拟合F₁＝(r₁₂f₁²+f₁f₂)/((r₁₂f₁²+2f₁f₂+r₂₁f₂²)应用到组成数据以确定所得反应 性比率r_MA-PAA＝0.30，r_PAA-MA＝0.81。

实例2：通过丙烯酸2-羟丙酯(HPA)的乙酰化合成2-丙基乙酰基丙烯酸酯(PAA)

将4-二甲氨基吡啶(12.22g，100mmol)和乙酰氯(7.85g，100mmol)添加到丙 烯酸2-羟丙酯(HPA)(13.01g，100mmol)于200mL二氯甲烷中的充分混合溶液中。 在室温下搅拌溶液过夜。用约300mL水稀释反应混合物。分离有机层，用150mL5％ 盐酸(HCl)和200mL盐水洗涤两次，用无水MgSO₄干燥，并且在真空下蒸发得到呈 透明无色液体的2-丙基乙酰基丙烯酸酯(16.5g，96％产率)。¹HNMR(CDCl₃)：δ1.26(m， 3H，-CH-CH₃)；2.04(s，3H，CO-CH₃)；4.02-4.26(m，2H，O-CH₂-)，5.08-5.24(m，1H， O-CH-CH3)；5.78-5.87(m，1H，＝C-H)，6.02-6.17(m，1H，＝C-H)；6.34-6.44(m，1H，＝C-H) ppm。丙烯酸乙酰氧基丙酯的¹HNMR光谱也说明于图1中。

注意：市售HPA是构造异构体丙烯酸2-羟丙酯与丙烯酸1-甲基-2-羟乙酯的2∶1混 合物。因此，乙酰化产物也是混合物，但主要异构体2-丙基乙酰基丙烯酸酯假定用于所 有进一步实验。

丙烯酸羟丙酯和丙烯酸乙酰氧基丙酯的结构异构体。

实例3：合成p(MA-stat-CEA-stat-HPA-stat-PAA)

根据《大分子》(Macromolecules)2008，41，8429-8435中报告的文献程序合成4-氰 基-4-(丙基硫基硫代羰基)硫基戊酸(CPP)。

丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸2-羧基乙酯(CEA)、丙烯酸2-羟丙酯(HPA)以及丙 烯酸2-乙酰氧基丙酯(并且2-丙基乙酰基乙酸酯丙烯酸酯，或PAA)的共聚合是使用 RAFT聚合用引发剂AIBN和链转移剂CPP进行。

干燥50mL圆底烧瓶装有含所有单体(MA、CEA、HPA、PAA)、AIBN以及CPP 的DMF溶剂。密封混合物并且在室温下在惰性氮气下脱气约25min。采集初始样品来 检验单体比率馈料，并且将反应容器浸没到维持在70℃下的预加热搅拌油浴中。为了监 测反应进程，随时间用氮气填充针筒经由¹HNMR定期采集等分试样。在大约三小时之 后通过冷却到0℃并且打开烧瓶通入空气来淬灭聚合。所得聚合物用最少二氯甲烷沉淀 到乙醚中。重复这一过程三次以去除残余单体和DMF。过滤沉淀样品，洗涤，并且在真 空下干燥。对于所有聚合物，用尺寸排阻色谱(SEC)检验分子量和分散度，并且使用 定量质子核磁共振(¹HNMR)光谱学计算化学组成。

使用¹HNMR和SEC仪器进行聚合物表征。在瓦里安爱诺华500光谱仪上在22℃ 下进行¹HNMR光谱学。含有77.4％MA(3.62ppm，3H)、7％CEA(2.63ppm，2H)、 7.8％PAA(2.02ppm，3H)以及7.8％HPA(1.21ppm，3H)的 p(MA-stat-CEA-stat-HPA-stat-PAA)的代表性¹HNMR光谱并且其代表在图2中。聚合物 中每一单体的百分比通过比较特征单体质子(对于MA，OCH₃；对于CEA，-CH₂-COOH； 对于HPA，C-CH₃；并且对于PAA，CH₃-CO)积分与在1.90ppm(1H，-CH-)和1.3-2.0 ppm(2H，-CH₂-)下的聚合物主链质子来计算。

在配备有孔径适用于有效分子量是100g/mol到10,000,000g/mol的材料的一个沃特 斯斯蒂拉吉尔(WatersStyragel)保护柱和三个沃特斯斯蒂拉吉尔柱(HR6、HR4以及 HR1)的安捷伦1260因菲尼提液相色谱系统(Agilent1260Infinityliquidchromatography system)上进行SEC测量。SEC配备有在254nm(80Hz数据采集频率)下监测的安捷 伦1260因菲尼提可变波长检测器、在663.6nm的激光波长(10°到160°的18个角度) 下的怀亚特道恩海莱士II光散射检测器(WyattDawnHeleosIIlightscatteringdetector) 以及在658nm下操作的怀亚特奥普提拉T-rEX折射率检测器(WyattOptilabT-rEX refractiveindexdetector)。THF作为移动相在1.0mLmin^-1下在25℃下流动。

基本上根据上文所描述的方法制得以下样品，其中数字对应于每一单体的摩尔百分 比。

表1.

样品编号 MA CEA HPA PAA 1 0.43 0.10 0.16 0.30 2 0.67 0.18 0.08 0.07 3 0.75 0.10 0.05 0.10 4 0.69 0.14 0.07 0.09

实例4：溶解普罗布可.

结晶普罗布可在磷酸盐缓冲液中的溶解度经测定是4μg/mL。

表2.苯妥英溶解对照.

时间(s) 浓度(μg/mL) 标准差(μg/m) 0 0 0 4 38 5 10 46 2 20 45 3 40 48 1 90 51 1 180 45 1 360 48 5

实例5：喷雾干燥条件：

通过在本德研究公司(BendResearch，Inc)微型喷雾干燥器中在12.8slpm氮气流动 速率，80℃入口温度以及0.65mL/min溶液流动速率下喷雾2wt％于丙酮中的固体溶液 来产生喷雾干燥的分散体。在滤纸上收集分散体。基于固体计算药物负载，例如负载在 最终喷雾干燥分散体中的10％苯妥英由1.8wt％聚合物和0.2wt％API于丙酮中的溶液产 生。

表3.

样品编号 喷雾干燥能力 Tg(℃) 1 不佳 - 2 不佳 20.0 3 不佳 10.6 4 不佳 20.3

实例6：溶解数据

使用配备的安捷伦1260因菲尼提四元HPLC定量普罗布可和苯妥英浓度。HPLC由 反相EC-C18柱(波罗希尔(Poroshell)120，4.6×50mm，2.7μm，美国安捷伦)组成。 对于普罗布可移动相是乙腈∶水96∶4，并且对于苯妥英是乙腈∶水40∶60，并且流动速率是 1.0mL/min。注射样品的10μL等分试样，并且用UV检测器(1260因菲尼提多波长检 测器，安捷伦)对于普罗布可(在2.90min洗提)在241nm下并且对于苯妥英(在1.40 min洗提)在225nm下检测柱流出物。从0.1μg/mL到1000μg/mL检验标准曲线线性， r²值是至少0.999。

表4.具有普罗布可溶解性能的样品2.

表5.具有普罗布可溶解性能的样品3.

表6.具有普罗布可溶解性能的样品4.

应了解，本文所描述的实例和实施例仅为了说明性目的，并且根据其的各种修改或 变化将由所属领域的技术人员想到并且并入在本申请的精神和范围以及所附权利要求 书的范围内。本文所引用的所有出版物、专利以及专利申请都出于所有目的以引用的方 式并入本文中。