防治动脉粥样硬化合并心功能不全的中药组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明公开了一种防治动脉粥样硬化合并心功能不全的中药组合物。该中药组合物是由下述重量份的原料药制备而成的药剂：黄芪9-15份、瓜蒌6-12份、薤白6-9份、石菖蒲6-9份、葛根6-12份、桂枝3-6份、丹参6-12份、益母草9-15份、仙灵脾6-12份、何首乌6-12份。另外，本发明还涉及该中药组合物的制备方法和用途。

说明书

技术领域

本发明涉及一种防治动脉粥样硬化合并心功能不全的中药组合物；本发明还涉及该中 药组合物的制备方法和用途。

背景技术

现代社会，随着人们生活水平的不断提高，饮食和生活习惯以及生活环境的改变，动 脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)性疾病的发生率也逐渐增高，其常累及的心、脑血管 等而并发心、脑血管意外事件而死亡者占疾病死亡率的首位。动脉粥样硬化是心脑血管疾 病的主要病理基础，在此基础上，斑块破裂，血栓形成，闭塞血管官腔，是引发不稳定型 心绞痛，急性心肌梗死和猝死等急性冠状动脉综合征的首要原因。颈动脉是动脉粥样硬化 的好发部位也是全身病变开始的标志部位，且位置表浅，超声波捡查易于探测，颈动脉粥 样硬化病变的最早期表现是颈动脉内-中膜增厚。动脉粥样硬化不仅仅累及颈动脉，同时也 常累心脑及下肢动脉血管，其中累及心血管后，逐渐进展为冠状动脉粥样硬化性心脏病， 最终大多数都进展为心力衰竭。慢性心力衰竭(Chronicheartfailure，CHF)是大多数心血 管疾病的最终归宿，也是目前临床最主要的死亡原因之一。流行病学研究资料显示，全球 心力衰竭患病人数高达2250万，每年新增近200万。中国心血管健康多中心合作研究组 于2003年首次研究了我国人群慢性心力衰竭的流行病学资料，得出我国35-74岁成年人中 心力衰竭患病率约为0.9％，且与年龄有密切关联。随着目前老龄化、生活水平的不断提高， 由冠心病、高血压等导致的慢性心力衰竭的发病率逐渐增高，且近五年的死亡率与恶性肿 瘤相仿。心力衰竭患者流行病学显示，2000年心衰的病因第一是冠心病，占55.7％。

目前中医药对于动脉粥样硬化合并心功能不全的防治多集中在心功能疗效的提高及 血脂的改善，尚没有对动脉粥样硬化合并心功能不全患者颈动脉斑块、生活质量、焦虑抑 郁情感障碍有影响的药物。

发明内容

针对现有技术的上述不足，根据本发明的实施例，希望为动脉粥样硬化合并心功能不 全患者提供一种能够防治心功能不全、动脉粥样硬化以及改善生活质量，缓解情感障碍的 中药组合物，并提出该中药组合物的制备方法和用途。

为了解决上述技术问题，本发明提供的防治动脉粥样硬化合并心功能不全的中药组合 物，是由下述重量份的原料药制备而成的药剂：黄芪9-15份、瓜蒌6-12份、薤白6-9份、 石菖蒲6-9份、葛根6-12份、桂枝3-6份、丹参6-12份、益母草9-15份、仙灵脾6-12份、 何首乌6-12份。

优选地，本发明上述中药组合物的重量份分别为：黄芪12份、瓜蒌9份、薤白6份、 石菖蒲6份、葛根9份、桂枝3份、丹参9份、益母草12份、仙灵脾9份、何首乌9份。

优选地，本发明上述药剂为合剂。

优选地，本发明上述药剂为颗粒剂。

本发明上述中药组合物合剂的制备方法如下：按比例称取原料药6-8天量，分别加水 9-11倍量和7-9倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓 缩液加2-4倍量乙醇，含醇量为60％，冷藏静置22-26小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇 味；回收液煮沸，加苯甲酸钠2-4克、尼泊金乙脂0.23-0.27克，滤过放冷，加水至 480-520ml，趁热灌装即得。

此外，本发明上述中药组合物合剂还可采用如下制备方法：按比例称取薤白、石菖蒲、 桂枝6-8天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临界萃取法提取挥发油备用；薤 白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加水5-10倍量，煎煮两到三次， 合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用絮凝沉淀法，静置22-26小时，离心 滤过，离心速度为4980-5020转/分钟，滤液加入薤白、石菖蒲、桂枝挥发油，混匀，加 苯甲酸钠2-4克、尼泊金乙脂0.23-0.27克,滤过放冷,加水至480-520ml,趁热灌装即得。

本发明上述中药组合物颗粒剂的制备方法如下：按比例称取原料药6-8天量，分别加 水9-11倍量和7-9倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药； 浓缩液加2-4倍量乙醇，含醇量为60％，冷藏静置22-26小时，滤过，滤液回收乙醇至无 醇味，回收液浓缩至相对密度为1.25-1.30，加入糊精或淀粉适量，湿法制粒，干燥，制 成颗粒480-520克，分装即得。

此外，本发明上述中药组合物颗粒剂还可采用如下制备方法：按比例称取薤白、石菖 蒲、桂枝6-8天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临界萃取法提取挥发油备用； 薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加水5-10倍量，煎煮两到三 次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用壳聚汤絮凝沉淀法，静置22-26 小时，离心滤过，混合液浓缩至相对密度为1.25-1.30,加入糊精或淀粉适量及薤白、石菖 蒲、桂枝挥发油β环糊精包合物，湿法制粒或一步制粒法制粒,低温或真空干燥,制成颗粒 480-520克,分装即得。

本发明中药组合物以益气活血、通阳泄浊为治则，由黄芪、瓜蒌、薤白、石菖蒲、葛 根、桂枝、丹参、益母草、仙灵脾、何首乌为药物组成。这一组药物中，黄芪健脾益气， 丹参活血化瘀通络，瓜蒌、薤白宽胸化痰散结，通畅全身血脉，仙灵脾、何首乌补肝肾、 强筋骨，石菖蒲开窍豁痰祛湿，葛根助阳生津，益母草活血利水，桂枝温阳化气利水，全 方标本兼顾，兼顾气、血、痰、湿各方面。现代药理研究证实，黄芪、丹参具有改善心肌 缺血、扩张血管、抗血栓形成、降低血粘度、调节血脂等作用；瓜蒌、薤白具有抑制血小 板聚集、调节血脂、提高抗氧能力达到保护缺血心肌细胞的作用；桂枝可扩张血管，调节 血液循环；益母草、仙灵脾可以增加冠血流量、减少心肌细胞坏死量、降低血管阻力、 改善微循环等作用；葛根、何首乌都具有抗血栓形成、降低血粘度、调节血脂等药理作用。

本发明中药组合物经临床试验证明具有明显的防治心功能不全和动脉粥样硬化，改善 生活质量，缓解焦虑抑郁情感障碍的作用。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对 本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本发明权利要求所限定的范围。

本发明以下实施例所用黄芪确定产地为内蒙古，为豆科多年生草本植物蒙古黄芪 Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao的根。

本发明以下实施例所用薤白确定产地江苏，为百合科多年生草本植物小根蒜Allium macrostemonBge.和薤AlliumchinenseG.Don的地下鳞茎。

本发明以下实施例所用益母草确定产地江苏，为唇形科一年生或二年生草本植物益母 草LeonurusheterophyllusSweet的地上部分。

本发明以下实施例所用石菖蒲确定产地河北，为天南星科、菖蒲属禾草状多年生草本 植物石菖蒲Acorustatarinowii.的根茎。

本发明以下实施例所用桂枝确定产地河北，为樟科植物肉桂CinnamomumcassiaPresl 的干燥嫩枝。

本发明以下实施例所用仙灵脾确定产地云南，为小檗科植物淫羊藿Epimedium brevicornumMaxim、箭叶淫羊藿Epimediumsagittatum(Sieb.etZucc.)Maxim、柔 毛淫羊藿EpimediumpubescensMaxim、巫山淫羊藿EpimediumwushanenseT.S.Ying、 或朝鲜淫羊藿EpimediumkoreanumNakai的干燥地上部分。

本发明以下实施例所用何首乌参确定产地河北，为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorumThunb.的干燥块根。

本发明以下实施例所用丹参确定产地江苏，为唇形科多年生草本植物丹参Salvia miltiorrhizaBge.的根及根茎。

本发明以下实施例所用制半夏确定产地安徽，为天南星科多年生草本植物半夏 Pinelliaternate(Thunb.)Breit.的块茎，用姜汁制过入药。

本发明以下实施例所用葛根确定产地江苏，为豆科多年生落叶藤本植物野葛Pueraria lobata(Willd.)Ohwi或甘葛藤PuerariathomsoniiBenth.的根。

本发明以下实施例所用全栝楼确定产地河北，为葫芦科多年生草质藤本植物栝楼 TrichosantheskirilowiiMaxim.和双边栝楼T.rosthorniiHarms的成熟果实。

实施例1(制备合剂)

按比例称取上述药材6天量分别加水9倍量和7倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤 液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓缩液加2倍量乙醇，含醇量达到60％左右，冷藏静置 22小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味；回收液煮沸，加苯甲酸钠2克，尼泊金乙脂0.23 克(已溶于水中)，滤过放冷，加水至480ml，趁热灌装即得。

实施例2(制备合剂)

按比例称取上述药材7天量分别加水10倍量和8倍量，煎煮两到三次，合并滤液， 滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓缩液加3倍量乙醇，含醇量达到60％左右，冷藏静 置24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味；回收液煮沸，加苯甲酸钠3克，尼泊金乙脂 0.25克(已溶于水中)，滤过放冷，加水至500ml，趁热灌装即得。

实施例3(制备合剂)

按比例称取上述药材8天量分别加水11倍量和9倍量，煎煮两到三次，合并滤液， 滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓缩液加4倍量乙醇，含醇量达到60％左右，冷藏静 置26小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味；回收液煮沸，加苯甲酸钠4克，尼泊金乙脂 0.27克(已溶于水中)，滤过放冷，加水至520ml，趁热灌装即得。

实施例4(制备合剂)

按比例称取薤白、石菖蒲、桂枝6天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临 界萃取法提取挥发油备用；薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加 水5-10倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用絮凝 沉淀法，静置22小时，离心滤过，离心速度为4980转/分钟，滤液加入薤白、石菖蒲、 桂枝挥发油，混匀，加苯甲酸钠2克、尼泊金乙脂0.23克,滤过放冷,加水至480ml,趁热 灌装即得。

实施例5(制备合剂)

按比例称取薤白、石菖蒲、桂枝7天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临 界萃取法提取挥发油备用；薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加 水5-10倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用絮凝 沉淀法，静置24小时，离心滤过离心速度为5000转/分钟，滤液加入薤白、石菖蒲、桂 枝挥发油，混匀，加苯甲酸钠3克,尼泊金乙脂0.25克(已溶于水中),滤过放冷,加水至 500ml,趁热灌装即得。

实施例6(制备合剂)

按比例称取薤白、石菖蒲、桂枝8天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临 界萃取法提取挥发油备用；薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加 水5-10倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用絮凝 沉淀法，静置26小时，离心滤过，离心速度为5020转/分钟，滤液加入薤白、石菖蒲、 桂枝挥发油，混匀，加苯甲酸钠4克、尼泊金乙脂0.27克,滤过放冷,加水至520ml,趁热 灌装即得。

实施例7(制备颗粒剂)

按比例称取原料药6天量，分别加水9倍量和7倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤 液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓缩液加2倍量乙醇，含醇量为60％，冷藏静置22小时， 滤过，滤液回收乙醇至无醇味，回收液浓缩至相对密度为1.25-1.30(室温)，加入糊精或 淀粉适量，湿法制粒，干燥，制成颗粒480克，分装即得。

实施例8(制备颗粒剂)

按比例称取原料药7天量分别加水10倍量和8倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤 液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓缩液加3倍量乙醇，含醇量达到60％左右，冷藏静置 24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，回收液浓缩至相对密度为1.25-1.30(室温)， 加入糊精或淀粉适量，湿法制粒，干燥，制成颗粒500克，分装即得。

实施例9(制备颗粒剂)

按比例称取原料药8天量，分别加水11倍量和9倍量，煎煮两到三次，合并滤液， 滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；浓缩液加4倍量乙醇，含醇量为60％，冷藏静置26小 时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，回收液浓缩至相对密度为1.25-1.30(室温)，加入糊 精或淀粉适量，湿法制粒，干燥，制成颗粒520克，分装即得。

实施例10(制备颗粒剂)

按比例称取薤白、石菖蒲、桂枝6天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临 界萃取法提取挥发油备用；薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加 水5-10倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用壳聚 汤絮凝沉淀法，静置22小时，离心滤过，混匀，混合液浓缩至相对密度为1.25-1.30(室 温),加入糊精或淀粉适量及薤白、石菖蒲、桂枝挥发油β环糊精包合物，湿法制粒或一步 制粒法制粒,低温或真空干燥,制成颗粒480克,分装即得。

实施例11(制备颗粒剂)

按比例称取薤白、石菖蒲、桂枝7天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临 界萃取法提取挥发油备用；薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加 水5-10倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用壳聚 汤絮凝沉淀法，静置24小时，离心滤过，混匀，混合液浓缩至相对密度为1.25-1.30(室 温),加入糊精或淀粉适量及薤白、石菖蒲、桂枝挥发油β环糊精包合物，湿法制粒或一步 制粒法制粒,低温或真空干燥,制成颗粒500克,分装即得。

实施例12(制备颗粒剂)

按比例称取薤白、石菖蒲、桂枝8天量，粉碎至10-40目，采用水蒸气蒸馏法或超临 界萃取法提取挥发油备用；薤白、石菖蒲、桂枝的残渣与按比例称取的其余原料药分别加 水5-10倍量，煎煮两到三次，合并滤液，滤液浓缩至每毫升相当于5克生药；采用壳聚 汤絮凝沉淀法，静置26小时，离心滤过，混匀，混合液浓缩至相对密度为1.25-1.30(室 温),加入糊精或淀粉适量及薤白、石菖蒲、桂枝挥发油β环糊精包合物，湿法制粒或一步 制粒法制粒,低温或真空干燥,制成颗粒520克,分装即得。

下面通过试验例进一步说明本发明所述药物的有益效果，这些试验使用本发明上述实 施例1-12制备获得的中药组合物合剂或颗粒剂进行试验：

试验例(益气活血、通阳泄浊方治疗动脉粥样硬化合并慢性心功能不全患者的临床研 究)

1.试验对象

2013年3月至2014年3月上海中医药大学附属龙华医院及同济大学附属同济医院心 内科门诊或病房64例气虚痰瘀阳虚型动脉粥样硬化合并慢性心功能不全患者，其中32例 纳入治疗组，32例纳入对照组。

2.试验设计

对照组予西医常规治疗，适当休息、戒烟、低盐低脂饮食、减轻精神负担、教育指导， 基础药物治疗包括利尿剂，抗血小板抑制剂，扩血管药物，ARB，ACEI，β受体阻滞剂， 他汀类，强心剂等，其他合并疾病根据患者实际情况选择相关药物。治疗组予益气活血、 通阳泄浊方+西医常规治疗。处方组成：根据实施例1-12，统一由上海中医药大学附属龙 华医院中药房制作成颗粒剂或合剂。每次一包或一剂，每天早晚各1次，开水冲服。两组 疗程均为3个月；治疗组及对照组禁止使用与本病治疗相关的其它中药制剂，心力衰竭急 性发作可予利尿、强心等对症治疗。

3.观察指标和检测方法

采用NYHA心功能分级、6分钟步行试验(6Minuteswalktest，6MWT)、心超、B 型钠尿肽(Brainnatriureticpeptide，BNP)评价患者心功能。通过颈动脉IMT值、颈动脉 斑块面积消退评价斑块疗效。采用低密度脂蛋白胆固醇(Lowdensitylipoprotein cholesterol，LDL-C)或总胆固醇(Totalcholesterol，TC)或甘油三酯(Triglyceride， TG)下降率，或高密度脂蛋白胆固醇(Highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C) 上升率来评价血脂达标情况。采用明尼苏达心衰生活质量量表(Minnesotalivingwithheart failurequestionnaire，LHFQ)评定患者生活质量变化。采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxietyscale，HAMA)及汉密尔顿抑郁量表(Hamiltondepressionscale，HAMD)评定患 者情感障碍变化。并记录所有不良反应，并进行相关性分析，包括一般体格检查、心电图、 血尿粪常规、肝肾功能等。

4.结果

4.1两组心功能疗效比较

如表1所示，治疗3月后，治疗组总有效率为81.25％，对照组总有效率为59.34％； 治疗组心功能分级总有效率与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

表1.两组心功能分级疗效比较n(％)

组别 n 显效 有效 无效 恶化 总有效 治疗组 32 5(15.63) 21(65.63) 6(18.75) 0(0.00) 81.25％^★对照组 32 1(3.13) 18(56.25) 12(37.50) 1(3.13) 59.34％

注：与对照组治疗后比较，^★P<0.05。

4.2两组6分钟步行距离比较

如表2所示，两组治疗前六分钟步行距离比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后两组6 分钟步行距离较治疗前均提高(P<0.05)，且治疗组步行距离提高大于对照组(P<0.05)。

表2.两组治疗前后6分钟步行距离比较

组别 n 治疗前(m) 治疗后(m) 治疗组 32 292.38±12.03 355.94±34.60^◆★对照组 32 289.47±12.26 325.44±37.61^◆

注：与本组治疗前前比较，^◆P<0.05，与对照组治疗后比较，^★P<0.05。

4.3两组心脏超声比较

如表3所示，两组治疗前EF、SV、LVEDD比较均无统计学差异(P>0.05)，治疗后 治疗组EF值较治疗前有提高(P<0.05)，对照组EF值较治疗前无统计学差异(P>0.05)， 治疗后两组SV、LVEDD与治疗前比无统计学差异(P>0.05)。

表3.两组治疗前后心脏超声指标比较

注：与本组治疗前比较，^★P<0.05。

4.4两组颈动脉斑块比较

4.4.1两组颈动脉IMT值比较

如表4所示，治疗前、治疗后两组颈动脉IMT值比较均无统计学差异(P>0.05)。治 疗组治疗后双侧IMT值较治疗前均下降(P<0.05)，对照组双侧颈动脉IMT值治疗前后 均无统计学差异(P>0.05)。

表4.两组治疗前后双侧颈动脉IMT比较

注：与本组治疗前比较，^★P<0.05。

4.4.2两组颈动脉斑块面积比较

如表5所示，治疗前、治疗后两组间斑块面积比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后两 组斑块面积与治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

表5.两组治疗前后颈动脉斑块面积对数比较

组别 n 治疗前(mm²) 治疗后(mm²) 治疗组 32 3.79±0.79 3.69±0.79 对照组 32 3.81±0.86 3.88±0.77

4.5两组血脂检测比较

如表6所示，治疗前两组LDL-C、HDL-C、TC、TG比较均无统计学差异(P>0.05)， 治疗后治疗组LDL-C、TC、TG较治疗前均下降(P<0.05)，对照组LDL-C、TG较治疗 前均下降(P<0.05)，且治疗组LDL-C下降高于对照组(P<0.05)。

表6.两组治疗前后血脂指标比较

注：与本组治疗前比较，^◆P<0.05；与对照组比较，^★P<0.05。

4.6两组LFHQ、HAMA、HAMD积分

如表7所示，两组治疗前LFHQ、HAMA、HAMD积分比较均无统计学差异(P>0.05)， 治疗后两组积分较治疗前均明显降低(P<0.05)，且治疗组LFHQ、HAMA、HAMD积分 下降均高于对照组(P<0.05)。

表7.两组治疗前后LFHQ、HAMA、HAMD积分比较

注：与本组治疗前比较，^◆P<0.05；与对照组治疗后比较，^★P<0.05。

4.7安全性分析

在本次临床观察过程中，两组均未出现明显不良反应，血、尿常规及血肝、肾功能， 心电图等未见明显常，两组无统计学差异(P>0.05)。