生产3,5-二甲基十二烷酸的方法以及4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸

摘要

提供了简单和有效地生产3,5-二甲基十二烷酸的短方法以及4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸，3,5-二甲基十二烷酸为加州锯天牛的信息素的活性成分，4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸是用于生产3,5-二甲基十二烷酸的中间体。更具体地，提供了生产3,5-二甲基十二烷酸的方法，其包括如下步骤：将3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二酯(1)与2-壬酮(2)进行缩合反应和随后的水解反应以成为4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)；将所述4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)脱羧或者脱羧并水解为3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)；以及将所述3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)氢化为3,5-二甲基十二烷酸(5)，如以下方案所示：

说明书

发明背景

发明领域

本发明涉及生产3,5-二甲基十二烷酸的方法，此化合物为加州锯 天牛(Prionuscalifornicus)的性信息素，并且涉及4-羧基-3,5-二甲基 -3,5-十二碳二烯酸，其为二甲基十二烷酸的中间体。

相关技术的描述

昆虫的性信息素通常为由雌性个体释放的生物活性物质并且该生 物活性物质具有吸引雄性个体的功能。即使少量的性信息素也表现出 高吸引活性。性信息素广泛用作预测昆虫爆发或发现其地理分布(出现 在特定区域中)的方法或作为虫害控制的方法。作为虫害控制的方法， 已经在实践中广泛地进行被称作“群诱法”、“引诱加杀没或吸引加杀 灭”、“引诱加感染或吸引加感染”、或“交配感染”的控制方法。为了利 用性信息素，所需量的活性成分信息素的经济生产对于基础研究和进 一步实际应用来说是必需的。

加州锯天牛(Prionuscalifornicus)作为长角甲壳虫的一种，在美国 西北部具有广泛的分布。加州锯天牛对于许多种类的多年生植物来说 是一种害虫。在多年生植物中，此害虫对啤酒花的损害已成为严重的 问题。此害虫具有长达3年到5年的生命周期，但是其大部分生命是 作为幼虫并会在土壤中，更具体地，在植物(例如啤酒花)被该害虫损 害的根部或树干中度过，所以不易通过农药来控制此害虫。

Millar等已揭示了由于从该害虫的提取物的质谱中推测出来的候 选化合物的合成，该害虫的性信息素为3,5-二甲基十二烷酸(J.Chem. Ecol.,2009,35,590-600)。而且在这篇期刊论文中，Millar等通过2-甲基 -1-壬醇的溴化、随后转化成相应的格氏试剂、然后与β-丁内酯反应合 成出该产物。

进一步地，Petrov等通过在庚基溴化镁和2-氯-3-戊烯之间耦合、 加入溴化氢、丙二酸二乙酯的烷基化、所得酯的水解以及脱羧反应合 成出3,5-二甲基十二烷酸(Fette,Seifen,Anstrichmittel,1959,61,940-946)。

更进一步地，Millar等通过对2-癸烯酸酯进行甲基溴化镁的1,4- 不对称加成、该酯的还原、维蒂希反应、对由此得到的该不饱和酯再 次进行甲基溴化镁的1,4-不对称加成，并且最后进行该酯的水解，从 而立体选择性地合成出3,5-二甲基十二烷酸的(3R,5S)-式和(3S,5R)-式 (J.Chem.Ecol.,2011,37,114-124)。

发明概述

J.Chem.Ecol.,2009,35,590-600中描述的方法远非工业合成方法。 这是因为在反应中使用的β-丁内酯非常昂贵且工业上不易得到，并且 通过此方法得到的3,5-二甲基十二烷酸不能通过蒸馏来纯化，使得使 用硅胶快速色谱法来分离或者纯化。

Fette,Seifen,Anstrichmittel,1959,61,940-946中描述的方法也远非工 业合成方法。这是因为丙二酸二乙酯的烷基化收率为32％，这是非常 低的，且需要在气体形式的溴化氢的恶劣条件下进行溴化氢加成。

在J.Chem.Ecol.,2011,37,114-124描述的方法中，对于由2-壬烯二 酸合成出3,5-二甲基十二烷酸所必需的步骤数目甚至为6步且进行两 次的不对称1,4-加成的产物收率分别低至53％和12％。另一步骤的收 率也很低，以至于由2-壬烯二酸起始的反应的总收率仅为1.7％。就硅 胶快速色谱法在每一步中分离或纯化中间体的使用的观点而言，该方 法远非工业合成方法。另外，得到的3,5-二甲基十二烷酸仅为粗产物， 且该期刊论文并不包括其纯化方法。

因此，当使用常规生产方法时，由于多种原因，例如收率和中间 体或预期产物的分离或纯化，人们认为难以工业生产足够数量的3,5- 二甲基十二烷酸。

鉴于上述内容，完成了本发明。本发明的目的是提供简单且有效 地生产3,5-二甲基十二烷酸(其是加州锯天牛的信息素的活性成分)的 短方法，从而用于供应对生物活性试验或农业活性试验、实际应用或 使用所必需的充足量的活性成分；以及供应4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十 二碳二烯酸，其是一种可用于生产3,5-二甲基十二烷酸的中间体。

在本发明的一方面，提供了生产3,5-二甲基十二烷酸的方法，其 包括如下步骤：

将3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二酯(1)：

其中R¹和R²可相同或不同且各自表示具有1至5个碳原子的一 价烃基，

与2-壬酮(2)：

进行缩合反应以及随后的水解反应以得到4-羧基-3,5-二甲基-3,5- 十二碳二烯酸(3)：

将该4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)脱羧或者脱羧并水解 成为3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)：

以及

将3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)氢化成为3,5-二甲基十二烷酸 (5)：

在本发明的另一方面中，还提供了如上述式(3)所表示的4-羧基 -3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸，其是用于生产3,5-二甲基十二烷酸的 中间体。

如下文所描述的，通过缩合反应和水解反应的步骤得到的产物可 包含十种或更多种不饱和二羧酸异构体的混合物，其进一步可包含通 过不饱和二羧酸的分子内环化作用得到的内酯。即使当产物包含不饱 和二羧酸异构体混合物时，分离和纯化也不是必需的，这是因为在最 终的氢化步骤中碳-碳双键的部分被还原为3,5-二甲基十二烷酸，其是 饱和羧酸。对于由这些不饱和羧酸的分子内环化得到的内酯，在随后 的脱羧步骤中部分或所有的不饱和二羧酸的反应通过内酯进行，所以 包含在粗产物中的内酯对随后的步骤没有影响。因此，既不需要分离 也不需要纯化。

另一方面，通过脱羧反应或脱羧反应并水解反应的步骤得到的产 物可包含十种或更多种不饱和一元羧酸异构体的混合物，但在随后的 氢化步骤中碳-碳双键的部分被还原为3,5-二甲基十二烷酸，其是一种 饱和羧酸，所以这些异构体包含在产物中没有问题。

因此在本发明中，即使在缩合反应和水解反应的步骤中以及在脱 羧反应或脱羧反应并水解反应的步骤中不存在分离或纯化，也可仅通 过对氢化步骤得到的最终产物蒸馏来实现纯化。

因此本发明可提供能够仅通过最终产物的蒸馏而不需要至随后步 骤的纯化来纯化3,5-二甲基十二烷酸的生产方法。在此方法中，以简 化的步骤数目有效生产3,5-二甲基十二烷酸。此外，本发明可提供4- 羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸，其是用于生产3,5-二甲基十二烷 酸的中间体。

优选实施方案详述

下文将详细描述本发明的实施方案，但本发明并不限于或受限于 所述实施方案。

根据本发明，起始物质为由下列式(1)所示的3-甲基-2-戊烯-1,5- 二酸二酯。在式中，R¹和R²可为相同或不同且各自表示具有1至5 个，优选1至3个碳原子的一价烃基。

由R¹和R²表示的一价烃基的实施例包含链状或支链状的饱和烃 基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和1-甲基乙基；以及 链状或支链状不饱和烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基 -1-丙烯基、乙炔基、丙炔基和1-丁炔基。还可用与上述中的每一个具 有同分异构关系的烃基。在一价烃基中一个或多个氢原子可被甲基、 乙基等取代。从一价烃基的上述实施例中，考虑到在随后的反应中的 反应性或易得性来选择适当的一种。例如，当进行随后所描述的缩合 反应和水解反应以将底物(基質)转化为4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳 二烯酸(3)时，因为底物优选具有C_1-3烷基或初级烃基(其在水解反应中 显示了较高的反应性)，所以R¹和R²的每一个优选为甲基、乙基或正 丙基。

通过已知方法可以合成3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二酯(1)，例如，通 过在CliveA.Henrick,J.Org.Chem.1975,40,1-7中所描述的方法和在本文 所引用的参考文件中所描述的其他方法。

接下来，将描述如下列方案所示的步骤：使3-甲基-2-戊烯-1,5-二 酸二酯(1)和2-壬酮(2)进行缩合反应然后水解，以得到包含4-羧基-3,5- 二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物。

在3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二酯(1)和2-壬酮(2)之间的缩合反应中， 认为部分或所有的底物在反应期间通过如上述式(6)或(7)所示的内酯 结构进行。这些内酯的开环和酯的水解反应得到包含4-羧基-3,5-二甲 基-3,5-十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物。

如随后所描述的，通过缩合反应和水解反应的步骤得到的产物可 包含除4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)之外的双键位置不同的 异构体或其几何异构体。其可还包含通过这些不饱和二羧酸的分子内 环化得到的内酯。

十种或更多种不饱和二羧酸异构体(其可包含在粗产物中)的混合 物的碳-碳双键部分在最终步骤中通过氢化作用被还原为3,5-二甲基十 二烷酸(其是一种饱和羧酸)。因此，即使由缩合反应和水解反应的步 骤得到的产物包含除4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)之外的双 键位置不同的异构体或其几何异构体也没有问题。对于由这些不饱和 二羧酸的分子内环化得到的内酯，在反应期间部分或所有的不饱和二 羧酸在随后的如下文所描述的脱羧反应步骤中通过内酯进行，所以包 含这些内酯的粗产物在随后的步骤中没有不利影响且既不需分离也不 需纯化。

下文示出不饱和二羧酸的异构体和分子内环化的内酯(其可在缩 合反应和水解反应之后得到)的异构体的实施例。除了下面示出的化合 物101至114，例如，可有双键位置不同的异构体或其几何异构体。

除非另外具体指定，未指定几何-异构现象的化合物例如4-羧基 -3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸可为任何一种几何异构体。例如，4-羧 基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸可为下列化合物101、102、103和104 中的任何一种且可为一种异构体或两种或更多种异构体的混合物。

优选典型地通过使用1mol至500mol碱/摩尔的底物、在存在溶剂 或不存在溶剂下进行缩合反应，任选地进行冷却或加热。

用于缩合反应中的碱的实施例包含：醇盐，优选由R³OM所表示 的醇盐(其中R³表示烷基，优选具有1至4个碳原子的烷基，且M表 示金属原子，优选碱金属)，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、 乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；碳酸盐，例如碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机金属试剂，例如甲基锂、乙 基锂、正丁基锂和甲基氯化镁；酰胺金属，例如二异丙基氨基锂、六 甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和二环己基酰胺锂；氢化金 属，例如氢化钠、氢化钾和氢化钙；以及有机碱，例如三乙胺、二异 丙基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-二 甲基氨基吡啶、吡咯烷、哌啶、可力丁、二甲基吡啶、吗啉和哌嗪。 可单独使用或以两种或更多种碱的混合物来使用该碱。基于底物类型、 反应性或选择性的考虑来选择该碱。从反应性和成本的观点而言该碱 优选为醇盐。由于较低的空间位阻特别优选具有1至3个碳原子的醇 盐。当将由R³OM(其中R³表示烷基，优选具有1至4个碳原子的烷基 且M表示金属原子，优选碱金属)所表示的醇盐用作碱时，底物的R¹和R²可通过酯交换反应由R³所取代。因此，鉴于为防止复杂产物的 生成和促进缩合反应的评估，可选择具有与底物的R¹和R²相同的基 团的醇盐。然而，在缩合反应之后底物的酯在水解反应中转化为相应 的羧酸，以便甚至酯交换反应对反应也没有影响。

用于缩合反应中的碱的量，根据底物或碱的类型而不同。优选为 1mol至100mol/摩尔底物酯化合物，更优选为1mol至10mol/摩尔底物 酯化合物。

用于缩合反应中的溶剂的实施例包括：醇类，例如甲醇、乙醇、 异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲 醚、三乙二醇单甲醚；醚类，例如乙醚、二-正丁基醚、四氢呋喃和1,4- 二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯；非 质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉 酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)；以及腈类， 例如乙腈和丙腈。可单独使用或以两种或更多种溶剂的混合物来使用 该溶剂。当选择醇盐R³OM作为碱时，优先选择相应的醇(R³OH)。

用于缩合反应中的溶剂的量相对于1mol的作为底物的酯化合物 优选为0g至10000000g，更优选为0g至1000g。

在缩合反应中底物的反应温度优选为-78℃至200℃，更优选为 -5℃至100℃。可自由选择反应时间。反应时间优选为使该反应充分 进行同时通过薄层色谱法(TLC)来监测反应进程的一段时间。反应时间 通常优选为5分钟至24小时。

在缩合反应之后，对于底物而言进行内酯的开环和酯的水解反应。 内酯的开环和酯的水解反应可通过向由缩合反应得到的反应混合物中 添加氢氧化物盐的水溶液和任选地加热所得的混合物来同时进行。氢 氧化物盐的实施例包括：氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡。 氢氧化物盐的量优选为0.1mol至100mol/摩尔作为底物的酯化合物， 更优选为0.1mol至10mol/摩尔作为底物的酯化合物。当将氢氧化物盐 用作水溶液时，其优选地在1重量％至50重量％的浓度下使用。

内酯的开环和酯的水解反应在优选为20℃至100℃的反应温度 下进行。可自由选择反应时间。从收率的观点而言需要反应时间为完 成反应同时通过TLC来监测反应的一段时间。反应时间通常优选为约 0.1小时至20小时。

当由气相色谱法(GC)进行分析时，因为样品在其注射中被加热， 生成的不饱和二羧酸可通过分子内环化形成内酯或可被脱去羧基，这 会阻碍正确的分析。因此仅通过GC来监测反应不是优选的。

在反应完成之后，粗产物可按照其目前的状态用于随后的步骤中， 不需减压下蒸馏或不需通过不同类型的色谱法进行纯化或分离。

接下来，例如下列方案中所示，将包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十 二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物经脱羧成为3,5-二甲基 -2,4-十二碳二烯酸(4)，或经脱羧成为不饱和一元羧酸异构体与内酯(由 不饱和一元羧酸异构体的分子内环化得到的)的混合物然后在内酯开 环和水解反应条件下经过处理成为3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)。

在包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异 构体混合物的脱羧反应中，认为部分或所有底物通过分子内环化变为 如上式(8)或(9)所示的内酯然后通过脱羧反应变为如上式(10)或(11)所 示的内酯。内酯(10)或(11)的开环得到如上式(12)所示的酯或包含如上 述式(4)所示的3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸的不饱和一元羧酸异构体 的混合物。该酯被水解为包含3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的不饱 和一元羧酸异构体的混合物。另一方面，在包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5- 十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物的脱羧反应中，当部分 底物在不存在分子内环化情况下未变为内酯时，包含4-羧基-3,5-二甲 基-3,5-十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物直接转化为包 含3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的不饱和一元羧酸异构体混合物。

在存在溶剂或不存在溶剂下通过利用优选为0.001mol/摩尔底物 至500mol/摩尔底物的量的酸或碱同时任选加热的情况下进行脱羧反 应。底物的脱羧反应在存在溶剂或不存在溶剂情况下仅通过加热发生， 但是优选向其中加入酸或碱。因为在脱羧之后对内酯的开环需要碱来 进行，所以特别优选为碱。

用于脱羧反应中的酸的实施例包含：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、 硫酸和硝酸；有机酸，例如醋酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸 和对甲苯磺酸；以及路易斯酸，例如三氯化铝、乙醇铝、异丙醇铝、 三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、四氯化锡、四溴化锡、二氯二丁基 锡、二甲氧基二丁基锡、氧化二丁锡、甲氧基钛(IV)、乙氧基钛(IV)、 异丙氧基钛(IV)和二氧化钛(IV)。可单独使用或以两种或更多种酸的混 合物来使用该酸。

用于脱羧反应中的碱的实施例包含：醇盐，优选由R³OM(其中R³表示烷基，优选具有1至4个碳原子的烷基以及M表示金属原子，优 选碱金属)所表示的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇锂、 乙醇锂、叔丁醇锂、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；氢氧化物盐，例如 氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡；碳酸盐，例如碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机金属试剂，例如甲基锂、乙基锂、 正丁基锂、甲基镁化氯和二甲基亚砜钠(dimsylsodium)；酰胺金属，例 如二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂(lithiumhexamethyldisilazide)、 六甲基二硅基氨基钠和二环己基氨基锂(lithiumdicyclohexylamide)；氢 化金属，例如氢化钠、氢化钾和氢化钙；以及有机碱，例如三乙胺、 二异丙基乙胺、三丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、 吡咯烷、哌啶、可力丁、二甲基吡啶、吗啉和哌嗪。可单独使用或以 两种或多种碱的混合物来使用该碱。从收率的观点而言该碱优选为有 机碱。在上述有机碱的实施例中，由于允许高温反应所以特别优选具 有较高沸点的有机碱，例如三丁胺、N,N-二甲基苯胺和可力丁用于脱 羧反应。

用于脱羧反应中的酸或碱的量根据底物或酸或碱的类型而不同。 其优选为0.001mol/摩尔底物至500mol/摩尔底物，更优选为0.01mol/ 摩尔底物至20mol/摩尔底物。当反应以足够快的速率进行时，从成本 的观点而言优选使用少于化学计量的量。

用于脱羧反应中的溶剂的实施例包含：水；醇类，例如甲醇、乙 醇、异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇 单甲醚和三乙二醇单甲醚；醚类，例如乙醚、二-正丁基醚、四氢呋喃 和1,4-二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙基 苯；非质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2- 咪唑啉酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰(HMPA)；以及腈 类，例如乙腈和丙腈。可单独使用或以两种或更多种溶剂的混合物来 使用该溶剂。

用于脱羧反应中的溶剂的量相对于一摩尔作为底物的酯化合物优 选为0g至10000000g，更优选为0g至10000g。

在脱羧反应中的反应温度优选为20℃至200℃，更优选为140℃ 至180℃。可自由选择反应时间。从收率的观点而言要求反应时间为 完成反应同时通过薄层色谱法(TLC)来监测反应的一段时间。通常反应 时间为约5分钟至96小时。当由气相色谱法(GC)完成分析时，因为样 品在其注射中会被加热，底物的不饱和二羧酸可通过分子内环化形成 内酯或被脱去羧基，并且由该反应生成的不饱和一元羧酸也可通过分 子内环化形成内酯，这会阻碍正确的分析。因此仅通过GC来监测反 应不是优选的。

下面示出在脱羧反应之后可作为产物存在的化合物的实施例。除 了下列示出的化合物201至214，可以有例如双键位置不同的异构体 或其几何异构体。

在脱羧反应之后，认为部分或所有的底物以如式(10)或(11)所示的 内酯的形式存在，所以加入碱以引起开环反应。用于开环反应中的碱 的实施例包含：醇盐，优选由R³OM(其中R³表示烷基，优选具有1 至4个碳原子的烷基以及M表示金属原子，优选碱金属)所表示的醇 盐，例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇锂、乙醇锂、甲醇钾和乙醇钾；以及 氢氧化物盐，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾和氢氧化钡。从反 应性的观点而言该碱优选为醇盐。由于较低的空间位阻，特别优选具 有1至3个碳原子的醇盐。

用于开环反应中的碱的量根据底物或碱的类型而不同。其优选为 1mol/摩尔内酯底物至500mol/摩尔内酯底物，更优选为1mol/摩尔内酯 底物至10mol/摩尔内酯底物。

在开环反应中的反应温度优选为20℃至200℃，更优选为20℃ 至100℃。可自由选择反应时间。从收率的观点而言要求反应时间为 完成反应同时通过TLC来监测反应的一段时间。反应时间通常约为5 分钟至24小时。

将在开环反应之后得到的上述式(12)的酯水解成为不饱和一元羧 酸(4)。通过向反应混合物中加入水将底物的酯转化为相应的羧酸，但 是从反应性的观点而言特别优选加入氢氧化物盐(例如氢氧化钠)的水 溶液。

酯的水解反应的反应温度优选为20°至100℃。可自由选择反应时 间。从收率的观点而言要求反应时间为完成反应同时通过TLC来监测 反应的一段时间。反应时间通常约为5分钟至24小时。

尽管在完成酯的水解反应之后认为粗产物包含除了3,5-二甲基 -2,4-十二碳二烯酸(4)之外的双键位置不同的异构体或其几何异构体， 但是在反应完成之后不需要通过减压下的蒸馏或多种色谱法进行纯化 并且粗产物按照其目前的状态可用于随后的步骤中。

粗产物可包含十种或更多种不饱和一元羧酸异构体的混合物，但 是在随后的步骤中可将碳-碳双键部分还原为3,5-二甲基十二烷酸，其 是一种饱和羧酸，所以即使粗产物包含除了3,5-二甲基-2,4-十二碳二 烯酸(4)之外的双键位置不同的异构体或其几何异构体也没有问题。

下面示出可包含在粗产物中的不饱和一元羧酸异构体的实施例。 除了化合物301至312，可以有例如双键位置不同的异构体或其几何 异构体。

最终步骤是氢化步骤，其中通过将包含如下列方案中所示3,5-二 甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的不饱和一元羧酸异构体混合物氢化得到 预期的3,5-二甲基十二烷酸(5)。

通常在氢气环境中，在存在溶剂或不存在溶剂的情况下，在均相 体系或非均相体系中同时任选冷却或加热的情况下通过使用催化剂进 行氢化反应。

在氢化反应中的催化剂的实施例包括：金属，例如钴、镍、铑、 钯、钌、锇、铂、铱、铜和铁；以及各自包含上述金属的氧化物、氢 氧化物和卤化物。可单独使用或以两种或更多种催化剂的混合物使用 该催化剂。当在载体上携带上述金属催化剂时，载体的实施例包括碳、 氧化铝、沸石和硅胶。可给出钯碳作为特别优选的实施例。

用于氢化反应中的溶剂的实施例包含：醇类，例如甲醇、乙醇、 异丙醇、叔丁醇、苯甲醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、二乙二醇单甲 醚和三乙二醇单甲醚；醚类，例如乙醚、二-正丁基醚、四氢呋喃和1,4- 二噁烷；烃类，例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯和异丙基苯；非 质子极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,3-二甲基-2-咪唑啉 酮(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)；以及腈类， 例如乙腈和丙腈。可单独使用或以两种或更多种溶剂的混合物使用该 溶剂。

用于氢化反应中的溶剂的量相对于底物的一摩尔酯化合物优选为 0g至10000000g，更优选为0g至100000g。

在氢化反应中氢气压力优选为常压至5MPa，并且反应温度优选 为5℃至70℃，更优选为20℃至50℃。

在氢化反应中可自由选择反应时间。从收率的观点而言要求反应 时间为完成反应同时通过气相色谱法(GC)或薄层色谱法(TLC)来监测 反应的一段时间。反应时间优选为5分钟至240小时。

当用气相色谱法(GC)进行分析时，因为样品在其注射中会被加热， 底物的不饱和一元羧酸可通过分子内环化形成内酯，这会阻碍正确的 分析。因此仅通过GC来监测反应不是优选的。

对于分离或纯化预期的3,5-二甲基十二烷酸，可以从用于常规有 机合成的纯化方法中选择一种适当的方法，例如在减压下蒸馏和多种 类型的色谱法。从工业经济的观点而言优选在减压下蒸馏。

因为在缩合反应之后的水解反应中和在脱羧反应之后的水解反应 中没有进行分离或纯化，在脱羧反应之后作为水解反应中得到的不饱 和一元羧酸可存在十种或更多种异构体。然而，氢化作用通过将碳- 碳双键部分还原将这些异构体转化成为3,5-二甲基十二烷酸，其是一 种饱和羧酸。因此，在缩合反应之后的水解反应中和在脱羧反应之后 的水解反应中不需要分离或纯化。在氢化作用步骤后，通过减压下蒸 馏可进行纯化。

如上所述，可提供一种简单和有效生产3,5-二甲基十二烷酸(其是 加州锯天牛的信息素的活性成分)的方法，以供应应用或实际使用所需 的信息素的足够量的活性成分。此外，可提供4-羧基-3,5-二甲基-3,5- 十二碳二烯酸，其是用于生产3,5-二甲基十二烷酸的一种中间体。

实施例

将通过实施例进一步详细地描述本发明。不应理解为本发明限于 或受限于这些实施例。

<合成实施例1>

<3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二甲基的合成>

3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二甲基(其为具有CH₃作为R¹和R²的化合 物(1))还将描述为“化合物(1dMe)”。

在氮气气氛中，将1.04g的28重量％甲醇钠的甲醇溶液在5分钟 内逐滴加入到9.01g纯度99.1％的甲基2-氧代-4,6-二甲基-2H-吡喃-5- 羧酸酯与8g甲醇的混合物中同时在室温下搅拌。此处的纯度或下列的 纯度是基于GC分析。反应混合物在加热回流下搅拌1小时。在减压 下浓缩反应混合物之后，在减压下蒸馏得到5.22g(91.0％纯度)的预期 产物。由每份重量乘以其纯度的总数相对于所有份计算得出的收率为 76.5％。

<实施例1>

<包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构体 混合物的合成>

(在此实施例中将甲醇钠用作碱)

在氮气气氛中，将300.39g的28重量％的甲醇钠的甲醇溶液在40 分钟内逐滴加入到89.36g纯度90.1％的3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二甲基 (1dMe)、82.19g纯度98,8％的2-壬酮(2)与90g甲醇的混合物中同时在 室温下搅拌。反应混合物在65℃下搅拌3小时。当在65℃下搅拌反 应混合物时，将249.12g的25重量％氢氧化钠水溶液和93.42g水在15 分钟内逐滴加入到反应混合物中。在65℃下搅拌反应混合物6小时。 将反应混合物冷却至室温然后用400ml正己烷萃取以从有机相中分离 出水相。向水相加入650g的20重量％的盐酸然后用400ml乙醚萃取 4次。经包括清洗、干燥和浓缩的后处理得到135.83g预期粗产物。所 得的粗产物按照其目前的状态用于下一步骤中。认为粗产物含有包含 4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)的异构体混合物。粗产物的物 理性质在下面示出。

包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)的不饱和二羧酸异构 体混合物

IR(D-ATR)：ν＝2957,2927,2856,1694,1644,1614,1408,1378, 1333,1275,1250,1235,1118,1060cm^-1

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)：0.84-0.89(14.3H,m),1.17-1.49 (43.6H,m),1.59(1.9H,s),1.65(0.9H,s),1.75-1.77(5.6H,d),1.83(1.6H, s),1.93(4.1H,s),1.97(1.0H,s),2.01(1.6H,s),2.05-2.27(5.6H,m),2.30 (2.8H,dd,J＝1.6,4.0Hz),2.53-2.56(1.1H,m),3.12(1.4H,s),3.28(0.7H, s),3.33(0.1H,s),3.60(2.9H,s),3.62(0.5H,s),3.78(0.3H,s),4.88(0.3H, s),5.17-5.19(0.3H,m),5.27(1.6H,dt,J＝1.5,7.3Hz),5.31-5.44(0.6H,m), 5.69(1.0H,dd,J＝1.5,3.8Hz),5.88-5.92(0.6H,m)ppm。

¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃)：δ＝14.00,14.04,15.08,15.12,18.34, 20.17,20.53,20.64,20.76,21.26,22.57,23.21,23.66,25.06,27.05,27.91, 28.89,28.99,29.02,29.06,29.11,29.13,29.40,29.59,29.60,29.62,29.76, 31.61,31.63,31.67,31.70,31.75,35.21,35.49,35.52,37.56,39.08,40.45, 40.75,43.80,51.56,51.64,51.87,81.76,86.26,113.57,115.80,118.11, 118.96,119.39,119.51,119.58,119.74,129.69,130.35,130.49,131.83, 134.47,151.30,155.56,156.80,157.95,158.19,165.19,166.54,170.96, 171.11,171.27,171.52,171.58,171.66,171.75,176.56,177.38ppm。

的用乙醚将(Z,E)-4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸的所得粗 产物重结晶的目的是对其进行物理性质分析。结果在下面示出。

(Z,E)-4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯酸(3)

白色晶体

熔点：132.4℃

IR(D-ATR):ν＝2957,2925,2853,1712,1679,1614,1424,1408, 1377,1335,1274,1234,1189,1060cm^-1。

¹H-NMR(500MHz,DMSO-D₆):δ＝0.84(3H,t,J＝6.9Hz),1.24-1.35 (8H,m),1.66(3H,s),1.76(3H,s),2.03(2H,q,J＝7.1Hz),3.35-3.39(2H, m),5.10(1H,dt,J＝1.5,7.3Hz),12.16(2H,s)ppm。

¹³C-NMR(125MHz,DMSO-D₆):δ＝13.92,16.58,21.59,22.11, 27.37,28.31,28.85,31.15,39.83,129.64,132.29,135.72,138.63,168.71, 171.79ppm。

<实施例2>

<3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的合成>

(在此实施例中用三丁胺作为碱进行脱羧反应)

在氮气气氛中，将15.33g包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯 酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物和1.58g三丁胺的混合物于140℃ 搅拌5小时。将反应混合物冷却至70℃，且将13.20g的28重量％的 甲醇钠的甲醇溶液在5分钟内逐滴加入到反应混合物中同时于70℃ 搅拌。反应混合物在70℃下搅拌3小时。当反应混合物在70℃下搅 拌时，将27.36g的25重量％的氢氧化钠水溶液和30.00g水在5分钟 内逐滴加入到反应混合物中。反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反 应混合物冷却至室温并用20ml正己烷萃取2次以从有机相中分离出水 相。向水相加入50g的20重量％的盐酸并用100ml乙醚萃取4次。经 包括清洗、干燥和浓缩的后处理得到10.93g的预期粗产物。由此得到 的粗产物按照其目前的状态可供用于随后的步骤中。所得的粗产物主 要包含(Z,E)-3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸和(Z,Z)-3,5-二甲基-2,4-十二 碳二烯酸，并且认为其进一步包含(E,E)和(Z,Z)几何异构体，双键位置 不同的异构体，以及其几何异构体。该粗产物的物理性质在下面示出。

包含3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的不饱和一元羧酸异构体混 合物

IR(D-ATR):ν＝2956,2927,2856,1688,1626,1592,1442,1378, 1256,1203cm^-1。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ＝0.84-0.90(5.9H,m),1.10-1.48 (19.5H,m),1.73(1.5H,d),1.78(0.1H,s),1.82(1.2H,d),1.85-1.87(0.3H, m),2.03-2.05(2.9H,m),2.05-2.13(2.1H,m),2.14-2.17(0.2H,m),3.05 (0.2H,s),3.08(0.1H,s),4.77-5.64(0.5H,m),5.64-5.69(1.1H,m), 5.76-5.77(0.1H,d),6.36(0.4H,s),6.41(0.6H,s)ppm。

¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ＝14.08,15.18,15.50,16.67,16.74, 17.80,18.62,21.44,22.49,22.59,22.63,22.66,23.80,24.27,25.66,25.76, 27.80,27.96,29.16,29.17,29.64,31.57,31.73,31.80,33.72,40.88,42.08, 42.84,43.81,44.53,44.74,45.45,45.71,65.84,113,59,115.67,116.66, 116.82,118.98,123.39,123.83,124.64,127.28,127.58,127.75,128.80, 129.23,129.29,129.73,130.69,130.72,131.10,131.88,132.12,132.33, 132.75,133.66,142.96,143.47,145.68,147.81,149.81,156.25,156.35, 171.23,171.30,171.76,172.84,173.59,178.27ppm。

<实施例3>

<3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的合成>

(在此实施例中用2,4-二甲基吡啶作为碱进行脱羧反应)

在氮气气氛中，将1.11g包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯 酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物、1.32g的2,4-二甲基吡啶以及10ml 甲苯的混合物于100℃搅拌5小时。当反应混合物在100℃搅拌时， 将1.32g的2,4-二甲基吡啶加入到其中。所得的混合物在100℃下搅 拌3小时。将反应混合物冷却至70℃。当反应混合物在70℃下搅拌 时，将0.95g的28重量％甲醇钠的甲醇溶液在1分钟内逐滴加入到反 应混合物。反应混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室 温，然后向其中加入5g的25重量％的氢氧化钠水溶液和5g水。所得 的混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，并分成水 相和有机相。向水相加入10g的20重量％，并用10ml乙醚萃取2次。 经包括清洗、干燥和浓缩的后处理得到0.89g预期粗产物。由此得到 的粗产物按照其目前的状态可提供用于随后的步骤中。

<实施例4>

<3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的合成>

(在此实施例中在不存在溶剂的情况下仅通过加热进行脱羧反应)

在氮气气氛中，将0.72g包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯 酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物在140℃下搅拌5小时。当反应混 合物在70℃搅拌时，将0.63g的28重量％甲醇钠的甲醇溶液在1分 钟内逐滴加入到其中。反应混合物在70℃下搅拌3小时。当反应混合 物在70℃搅拌时，将1.30g的25重量％氢氧化钠水溶液和5.00g水在 3分钟内逐滴加入到其中。反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应 混合物冷却至室温，并用10ml正己烷萃取两次以从有机相中分离出水 相。向水相加入7g的20重量％盐酸并用5ml乙醚萃取4次。经包括 清洗、干燥和浓缩的后处理得到0.50g预期粗产物。该反应通过TLC 来监测，其揭示了在脱羧反应期间形成很多具有未知结构的副产品。 基于该结果认为优选在存在酸或碱的情况下进行脱羧反应。

<实施例5>

<3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的合成>

(在此实施例中使用酸(硫酸)来进行脱羧反应)

在氮气气氛中，将1.01g包含4-羧基-3,5-二甲基-3,5-十二碳二烯 酸(3)的不饱和二羧酸异构体混合物、0.05g浓硫酸和3ml醋酸的混合 物在加热回流下搅拌5小时。将反应混合物冰-冷却并将10g的25重 量％的氢氧化钠水溶液逐滴加入到其中。反应混合物在室温下搅拌1 小时。当反应混合物在室温搅拌时，将12g的20％的盐酸逐滴加入到 其中。将反应混合物搅拌15分钟然后用5ml乙醚萃取4次。经包括清 洗、干燥和浓缩的后处理得到1.54g粗产物。当1.54g所得的粗产物和 2ml甲醇的混合物在70℃下搅拌时，将0.95g的28重量％甲醇钠的甲 醇溶液在1分钟内逐滴加入到混合物中。反应混合物在70℃下搅拌3 小时。当反应混合物在70℃搅拌时，将5g的25重量％氢氧化钠水溶 液和5g水在1分钟内逐滴加入到其中。反应混合物在70℃下搅拌3 小时。将该反应混合物冷却至室温，并用5ml正己烷萃取两次以从有 机相中分离出水相。向水相加入6g的20重量％盐酸，并用5ml乙醚 萃取4次。经包括清洗、干燥和浓缩的后处理得到1.20g的预期粗产 物。因为为了使底物(假定其为因脱羧反应而得的内酯)开环，反应混 合物必须从酸性条件改变到碱性条件，所以认为使用碱的脱羧反应是 有效的和优选的。

<实施例6>

<3,5-二甲基十二烷酸(5)的合成>

具有500ml内部容积且由不锈钢制造的高压釜装载有10.18g包含 3,5-二甲基-2,4-十二碳二烯酸(4)的不饱和一元羧酸异构体混合物、1.2g 的10重量％钯碳和100g乙醇。在室温0.5MPa下向高压釜加入氢气且 将所得的混合物搅拌2小时。使反应混合物经过包括过滤和浓缩的后 处理以得到10.01g预期粗产物。通过在减压下蒸馏纯化所得的粗产物 以得到5.35g具有85.16％纯度的产物。

当在缩合反应中将甲醇钠用作碱和在脱羧反应中将三丁胺用作碱 时，由每份重量乘以其纯度的总数相对于所有份计算得出的总收率为 44.9％，如从装填量的原料3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二甲基所转化的。 相似地，当在缩合反应中将甲醇钠用作碱且在脱羧反应中将2,4-二甲 基吡啶用作碱时，如装填量的原料3-甲基-2-戊烯-1,5-二酸二甲基所转 化的总收率为21.6％。基于此结果认为优选在高温下进行脱羧反应， 且优选使用具有高沸点的碱。

3,5-二甲基十二烷酸(5)

IR(D-ATR):ν＝2958,2925,2854,1708,1463,1411,1380, 1295cm^-1。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ＝0.84-0.89(6H,m),0.92-0.97(3H,m), 1.00-1.17(2H,m),1.23-1.34(12H,m),1.43-1.50(1H,m),2.03-2.18(2H, m),2.28-2.40(1H,m)ppm。

¹³C-NMR(125MHz,CDCl₃):δ＝14.10,19.27,19.37,20.02,20.29, 22.68,26.82,27.00,27.63,27.68,29.37,29.91,29.93,30.00,31.90,36.62, 37.68,41.47,42.40,44.30,44.55,179.87,180.00ppm。

GC条件：柱：DB-WAX(J&WScientific的产品))30mx0.25mmφ； 温度：从100℃以10℃/min增加至最高值230℃；注射温度：230℃； 载体：氦气1ml/min；分流比：100：1；检测器：FID；保留时间： 13.812min(顺式)和13.925min(反式)。