用于合成1-(2-((2,4-二甲基苯基）硫代）苯基）哌嗪的新方法

摘要

本发明提供式(III)和(IVa)的新的中间体或化合物及其盐，及其在用于生产处于研发中的用于治疗抑郁症和焦虑的实验药物1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀)的新合成方法中的用途。

说明书

发明领域

本发明涉及用于合成处于研发中的用于治疗抑郁症和焦虑的实验药物 1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀)的新的和有利的方法。

发明背景

沃替西汀在WO2003/029232A1中被公开为实施例1e并且被描述为按 照与实施例1类似的方式制备。用于制备实施例1的方法包括在聚苯乙烯 支持物上制备1-(2-((2-(三氟甲基)苯基)硫代)苯基)哌嗪，然后使用可见光照 射解配合，并且通过制备型LC-MS和离子交换色谱法纯化。将沃替西汀 的制备总收率描述为17％。

用于制备沃替西汀的几种可选的钯催化方法描述在 WO2007/144005A1的实施例17-25中。这些方法描述由2，4-二甲硫代苯 酚和2-溴碘苯(或1，2-二溴苯)原料通过1-(2-溴-苯基硫烷基)-2，4-二甲基-苯 中间体制备沃替西汀。这些方法各自包括使用钯催化剂和膦配体。

沃替西汀的制备还由Bang-Andersen等人描述在J.Med.Chem. (2011)，第54卷，3206-3221中。此处，在第一步中，4-(2-溴苯基)哌嗪-1- 甲酸叔丁酯中间体由Boc-哌嗪和2-溴碘苯在钯催化的偶合反应中制备。然 后再在钯催化剂和膦配体的存在下使4-(2-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯与 2，4-二甲硫代苯酚反应，得到Boc-保护的沃替西汀。在最终的步骤中，使 用盐酸使沃替西汀脱保护，得到盐酸沃替西汀。

上述方法各自存在缺陷。WO2003/029232中所述的方法收率低且不适 合于大规模生产沃替西汀，而WO2007/144005A1和Bang-Andersen等人 中所述的方法需要使用昂贵的原料、钯催化剂和膦配体。此外，钯的毒性 众所周知，Liu等人ToxicityofPalladium，ToxicologyLetters，4(1979) 469-473和有关金属催化剂残留的说明的欧洲药学管理指南(European MedicinesAgency’sGuidelineontheSpecificationforResiduesofMetal Catalysts)设定了对于每日暴露于来源于药物物质内钯残留的钯所允许的 明确限制，www.ema.europa.eu。因此，可以期望在沃替西汀的合成中避 免使用钯催化剂和随后从最终药物产品中除去钯残留所需的纯化步骤。

发明概述

本发明提供新的中间体化合物及其盐及其在用于生产沃替西汀的新合 成方法中的用途。这种新方法在既不使用钯催化剂和膦配体、又不使用昂 贵的原料的情况下提供高收率的沃替西汀。此外，提供结晶形式的新的中 间体化合物，其能够使得沃替西汀终产物的加工性、制备和纯度改善。

发明详述

本发明的实施方案和实施例如下所述。

实施方案1：式(IV)的化合物或其盐

在制备式(V)的化合物或其盐中的用途，

实施方案2：式(IVa)的化合物或其可选的盐，

实施方案3：用于制备式(IV)的化合物或其盐的方法，

该方法包括还原式(III)的化合物或其盐，

实施方案4：根据实施方案3的方法，其中所述还原剂是二氧化硫脲 或连二亚硫酸钠。

实施方案5：根据实施方案3或实施方案4的方法，其中所述反应在 质子或非质子溶剂的存在下进行。

实施方案6：根据实施方案5的方法，其中所述溶剂是选自C₁-C₆醇 的质子溶剂。

实施方案7：根据实施方案6的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。

实施方案8：根据实施方案5的方法，其中所述溶剂是选自DMSO和 DMF的非质子溶剂。

实施方案9：根据实施方案3-8任一项的方法，其中所述反应在 25-150℃的温度下进行。

实施方案10：根据实施方案3-8任一项的方法，其中所述反应在 55-65℃的温度下进行。

实施方案11：根据实施方案3的方法，其中所述还原剂是铁或锌。

实施方案12：根据实施方案11的方法，其中所述还原在适合的溶剂 的存在下进行。

实施方案13：根据实施方案12的方法，其中所述溶剂是C₁-C₆醇。

实施方案14：根据实施方案11-13任一项的方法，其中所述反应在 酸的存在下进行。

实施方案15：根据实施方案14的方法，其中所述酸是乙酸、磷酸或 盐酸。

实施方案16：根据实施方案11-15任一项的方法，其中所述反应在0 -100℃的温度下进行。

实施方案17：根据实施方案11-15任一项的方法，其中所述反应在 20-30℃的温度下进行。

实施方案18：根据实施方案3-17任一项的方法，该方法包含使式(IV) 的化合物或其盐与哌嗪环形成剂反应的另外的步骤，得到式(V)的化合物或 其盐，

实施方案19：根据实施方案18的方法，其中所述哌嗪环形成剂选自 双(2-氯乙基)胺或其盐、二乙醇胺和吗啉。

实施方案20：根据实施方案19的方法，其中所述哌嗪环形成剂是双(2- 氯乙基)胺盐酸盐。

实施方案21：根据实施方案20的方法，其中所述反应在甲基二甘醇 中在25-200℃的温度下进行。

实施方案22：根据实施方案20的方法，其中所述反应在120-140℃ 的温度下进行。

实施方案23：根据实施方案18-22任一项的方法，该方法包含将式(V) 的化合物或其盐转化成其氢溴酸盐的另外的步骤。

实施方案24：式(III)的化合物或其盐，

在制备式(V)的化合物或其盐中的用途，

实施方案25：式(III)的化合物或其盐，

实施方案26：根据实施方案25的化合物，其为结晶形式。

实施方案27：用于制备式(III)的化合物或其盐的方法，

该方法包含使式(I)的化合物或其盐，

其中LG表示适合的离去基，

与式(II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应，

其中R¹表示氢或一价金属离子。

实施方案28：根据实施方案27的方法，其中LG选自F、Cl、Br、 OTs和OTf。

实施方案29：根据实施方案27的方法，其中LG选自F和Cl。

实施方案30：根据实施方案27-29任一项的方法，其中R¹表示氢。

实施方案31：根据实施方案27-30任一项的方法，其中所述碱是 Na₂CO₃或K₂CO₃。

实施方案32：根据实施方案27-31任一项的方法，其中所述反应在 质子或非质子溶剂的存在下进行。

实施方案33：根据实施方案32的方法，其中所述溶剂是选自C₁-C₆醇的质子溶剂。

实施方案34：根据实施方案33的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。

实施方案35：根据实施方案32的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂， 其为DMSO或DMF。

实施方案36：根据实施方案27-35任一项的方法，其中所述反应在-30 -100℃的温度下进行。

实施方案37：根据实施方案27-35任一项的方法，其中所述反应在 20-30℃的温度下进行。

实施方案38：用于制备式(IV)的化合物或其盐的方法，

该方法包含下列步骤：

(i)使式(I)的化合物或其盐，

其中LG表示适合的离去基，

与式(II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应，

其中R¹表示氢或一价金属离子，

得到式(III)的化合物或其盐，

(ii)还原式(III)的化合物或其盐，得到式(IV)的化合物或其盐。

实施方案39：根据实施方案38的方法，其中LG选自F、Cl、Br、 OTs和OTf。

实施方案40：根据实施方案38的方法，其中LG选自F和Cl。

实施方案41：根据实施方案38-40任一项的方法，其中R¹表示氢。

实施方案42：根据实施方案38-41任一项的方法，其中所述碱是 Na₂CO₃或K₂CO₃。

实施方案43：根据实施方案38-42任一项的方法，其中所述反应在 质子或非质子溶剂的存在下进行。

实施方案44：根据实施方案43的方法，其中所述溶剂是选自C₁-C₆醇的质子溶剂。

实施方案45：根据实施方案44的方法，其中所述质子溶剂是甲醇。

实施方案46：根据实施方案43的方法，其中所述溶剂是非质子溶剂， 其为DMSO或DMF。

实施方案47：根据实施方案38-46任一项的方法，其中步骤(i)的反 应在-30-100℃的温度下进行。

实施方案48：根据实施方案38-46任一项的方法，其中步骤(i)的反 应在20-30℃的温度下进行。

实施方案49：根据实施方案38-48任一项的方法，其中步骤(ii)中使 用的还原剂是二氧化硫脲或连二亚硫酸钠。

实施方案50：根据实施方案38-49任一项的方法，其中步骤(ii)的反 应在25-150℃的温度下进行。

实施方案51：根据实施方案38-49任一项的方法，其中步骤(ii)的反 应在55-65℃的温度下进行。

实施方案52：根据实施方案38-51任一项的方法，其中反应步骤(i) 和(ii)在同一反应容器中进行。

实施方案53：根据实施方案38-52任一项的方法，该方法包含使式(IV) 的化合物或其盐与哌嗪环形成剂反应的另外的步骤，得到式(V)的化合物或 其盐，

实施方案54：根据实施方案53的方法，其中所述哌嗪环形成剂选自 双(2-氯乙基)胺或其盐、二乙醇胺或吗啉。

实施方案55：根据实施方案54的方法，其中所述哌嗪环形成剂是双(2- 氯乙基)胺的盐酸盐。

实施方案56：根据实施方案55的方法，其中所述反应在甲基二甘醇 中在25-200℃的温度下进行。

实施方案57：根据实施方案56的方法，其中所述反应在120-140℃ 的温度下进行。

实施方案58：根据实施方案53-57任一项的方法，该方法包含将式(V) 的化合物或其盐转化成其氢溴酸盐的另外的步骤。

实施方案59：用于制备式(V)的化合物或其盐的方法，

该方法包含下列步骤：

(i)使式(I)的化合物或其盐，

其中LG表示适合的离去基，

与式(II)的化合物或其盐在适合的碱的存在下反应，

其中R¹表示氢或一价金属离子，

得到式(III)的化合物或其盐，

(ii)还原式(III)的化合物或其盐，得到式(IV)的化合物或其盐，

(iii)使式(IV)的化合物或其盐与哌嗪环形成剂反应。

实施方案60：根据实施方案59的方法，其中：

LG选自F、Cl、Br、OTs和OTf；

R¹表示氢；

所述碱是Na₂CO₃或K₂CO₃；

步骤(ii)中使用的还原剂是二氧化硫脲或连二亚硫酸钠；

所述哌嗪环形成剂选自双(2-氯乙基)胺或其盐、二乙醇胺或吗啉；

步骤(i)在-30-100℃的温度下进行；

步骤(ii)在25-150℃的温度下进行；

步骤(iii)在25-200℃的温度下进行；且

步骤(i)、(ii)和(iii)在质子或非质子溶剂的存在下进行。

实施方案61：根据实施方案59或60的方法，其中反应步骤(i)和(ii) 在同一反应容器中进行。

实施方案62：根据实施方案59的方法，其中：

LG选自F、Cl、Br、OTs和OTf；

R¹表示氢；

所述碱是Na₂CO₃或K₂CO₃；

步骤(ii)中使用的还原剂是铁或锌；且

所述哌嗪环形成剂选自双(2-氯乙基)胺或其盐、二乙醇胺或吗啉；

步骤(i)在-30-100℃的温度下在质子或非质子溶剂的存在下进行；

步骤(ii)在0-100℃的温度下在质子溶剂的存在下进行；且

步骤(iii)在25-200℃的温度下在质子或非质子溶剂的存在下进行。

实施方案63：根据实施方案62的方法，其中步骤(ii)中使用的质子溶 剂是AcOH或C₁-C₆醇和AcOH的混合物。

为了解释本发明说明书中使用的术语的目的，下列定义适用。本文所 用的所有其它术语应当根据本领域技术人员通常所理解的含义解释。

本文所用的术语“酸”表示能够提供质子的分子实体或化学种类。

本文所用的术语“非质子溶剂”表示不含能够形成氢键的氢原子的任意 溶剂。非质子溶剂的实例包括、但不限于DMSO和DMF。

本文所用的术语“碱”表示能够接受质子的分子实体或化学种类。

本文所用的术语“离去基”表示原子或认为在特定反应中从原子脱离成 为底物的残留或主要部分的基团(带电荷或不带电荷)。更具体地，本文所 用的“离去基”表示原子或可以在亲核芳香取代反应中被取代的基团。本文 所用的离去基的实例包括、但不限于F、Cl、Br、OTs和OTf。

本文所用的术语“还原”表示一个或多个电子完全转移至分子实体。

本文所用的术语“还原剂”表示在还原反应中给分子实体提供一个或多 个电子的分子实体或化学种类。

本文所用的术语“质子溶剂”表示包含一个或多个能够形成氢键的氢原 子的任意溶剂。质子溶剂的实例包括、但不限于C₁-C₆醇类和AcOH。

下列缩写用于本发明的说明书中。

AcOH＝乙酸

DMF＝二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲亚砜

EtOAc＝乙酸乙酯

iPrOAc＝乙酸异丙酯

LG＝离去基

MeOH＝甲醇

MeTHF＝甲基四氢呋喃

OTf＝三氟甲磺酸酯

OTs＝甲苯磺酸酯

从原料到终产物的本发明全长方法的通用代表如如下方案1中所示。 前两个反应步骤可以在同一反应容器中使用一锅法进行。

方案1中所述的通用合成路径从2，4-二甲基苯硫酚(II，也称作2，4-二 甲基苯硫酚)的S-芳基化开始。该步骤得到中间体(2，4-二甲基苯基)(2-硝基 苯基)硫烷(III)。然后将III的硝基还原成氨基，得到中间体2-((2，4-二甲基 苯基)硫代)苯胺(IV)，然后通过哌嗪环形成将其转化成沃替西汀(V)。

还能够在不分离III的情况下得到2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯胺(IV)。 在这种一锅法中，在同一反应容器中进行前两个化学反应步骤(取代和还原) 后分离化合物IV。可以将化合物IV分离为游离胺或所用酸的盐。优选将 沃替西汀分离为氢溴酸盐(VI)。

合成路径更详细地描述在方案1a中。

在第一个反应步骤中，1-氟-2-硝基苯(Ia)或1-氯-2-硝基苯(Ib)用作原 料。可以使Ia或Ib与2，4-二甲基苯硫酚(II)在碱的存在下在任意的溶剂中 反应，得到中间体III。所述碱可以是任意的有机碱或无机碱，优选Na₂CO₃或K₂CO₃，且所述溶剂可以是任意的质子或非质子溶剂。对于质子溶剂， 优选使用C₁-C₆醇类，最优选甲醇。对于非质子溶剂，优选使用DMSO或 DMF。该反应可以在-30℃-100℃的温度范围进行，更优选0℃_-50℃，更 优选在20℃-30℃，且最优选在约25℃。

在第二个反应步骤中，将硝基还原成氨基，得到中间体IV。硝基还原 可以使用任意已知的文献方法进行，优选Fe在AcOH中或Fe在C₁-C₆醇类和AcOH的混合物中，在25℃下。

前两个反应步骤可以在一锅法中进行。可以通过使用如上所述的原料 II对I中的卤素进行亲核芳香取代、然后使用二氧化硫脲(也称作甲脒亚磺 酸)或连二亚硫酸钠在25℃-150℃、优选在55℃-65℃、更优选在约60℃ 还原硝基制备中间体IV。可以将化合物IV分离为游离胺或所用酸的盐， 优选HCl盐。

在最终的反应步骤中，由中间体IV制备沃替西汀(V)。在该反应步骤 中，使用试剂例如双(2-氯乙基)胺游离碱或盐酸盐、二乙醇胺或吗啉形成哌 嗪环。优选地，用于最终反应步骤的试剂是在25℃-200℃、优选 100℃-150℃、更优选在120℃-140℃、最优选在约130℃下使用的甲基二 甘醇的双(2-氯乙基)胺盐酸盐。

下列实施例是非限制性的且用于示例本发明。

实施例1：由1-氟-2-硝基苯(Ia)制备(2，4-二甲基苯基)(2-硝基苯基)硫烷(III)

向K₂CO₃(125g，0.90mol)在干DMF(0.5L)中的混合物中在25℃在 搅拌下缓慢地加入2，4-二甲基苯硫酚II(113mL，0.84mol)，然后在2h内 加入1-氟-2-硝基苯Ia(116g，0，82mol)。在将该反应混合物搅拌30min后， 加入1L水，将得到的混合物在25℃搅拌1h。然后过滤出黄色沉淀，用 水(2x0.5L)洗涤，在50℃真空干燥，得到标题化合物III，为黄色结晶(m ＝209g，98％收率)：DSC：起始93.34℃，峰97.39℃；¹HNMR(CDCl₃，500 MHz)δ2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，6.71(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.11(m，1H)， 7.18-7.22(m，2H)，7.32(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝1.4， 8.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：260[MH]⁺。

实施例2：由1-氯-2-硝基苯(Ib)制备(2，4-二甲基苯基)(2-硝基苯基)硫烷(III)

向1-氯-2-硝基苯Ib(5.00g，31.7mmol)在干DMF(30mL)中的溶液中 加入K₂CO₃(5.26g，38mmol)和2，4-二甲基苯硫酚II(4.50mL，33.3mmol)， 将得到的反应混合物在25℃搅拌18h。加入水(60mL)，将得到的混合物 在25℃搅拌30min。然后过滤出黄色沉淀，用水(2x50mL)洗涤，干燥， 得到标题化合物III，为黄色结晶(m＝8.24g，总收率)：¹HNMR(CDCl₃， 500MHz)δ2.30(s，3H)，2.40(s，3H)，6.71(dd，J＝1.2，8.2Hz，1H)，7.11(m， 1H)，7.18-7.22(m，2H)，7.32(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝ 1.4，8.2Hz，1H)；MS(ESI)m/z：260[MH]⁺。

实施例3：2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯胺(IV)的制备

向(2，4-二甲基苯基)(2-硝基苯基)硫烷III(10.0g，38.6mmol)和AcOH (100mL)的混合物中加入Fe(8.61g，154mmol)，将得到的反应混合物在 30℃搅拌16h。然后通过硅藻土床过滤反应混合物，浓缩滤液。向残余物 中加入300mL饱和NaHCO₃和100mLEtOAc。分离有机层，用EtOAc (100mL)洗涤水层，用Na₂SO₄干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到标题化 合物IV，为橙色油状物(8.85g，99％收率)：¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ 2.28(s，3H)，2.40(s，3H)，4.24(brs，2H)，6.71(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75-6.81 (m，2H)，6.87(m，1H)，7.02(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(dd，J＝1.5，7.7Hz， 1H)；MS(ESI)m/z：230[MH]⁺。

实施例4：2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯胺盐酸盐(IVa)的制备

向(2，4-二甲基苯基)(2-硝基苯基)硫烷III(1.00g，3.86mmol)和AcOH (10mL)的混合物中加入Fe(0.86g，15.4mmol)，将得到的反应混合物在室 温搅拌16h。然后蒸发AcOH，加入37％HCl(20mL)，将得到的反应混 合物在室温搅拌15min。然后过滤出沉淀，用1MHCl(2x20mL)洗涤， 干燥。然后用EtOAc(2x20mL)洗涤干燥固体，得到标题化合物，为白色 粉末(m＝0.68g，66％收率)：¹HNMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.24(s，3H)， 2.28(s，3H)，6.97(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，7.12(m，1H)，7.27(m，1H)， 7.37(m，1H)，8.79(brs，3H)。

实施例5：1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪(沃替西汀，V)的制备

将2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯胺IV(5.0g，21.8mmol)、双(2-氯乙基) 胺盐酸盐(3.89g，21.8mmol)和二甘醇甲醚(10mL)的混合物在130℃搅拌3 天。然后将反应混合物冷却至25℃，加入水(20mL)，然后将该混合物再 冷却至10℃，同时搅拌。然后过滤出沉淀，用水(10mL)洗涤，干燥。然 后用丙酮(3x10mL)洗涤固体，干燥，得到盐酸沃替西汀，为白色粉末(m＝ 3.87g，53％收率)。

将盐酸沃替西汀(3.5g，10.5mmol)、MeTHF(20mL)和1MNaOH(20 mL)的混合物在室温搅拌1h。然后分离有机层，用MeTHF(2x20mL)萃 取水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，蒸发溶剂，得到浅棕色油状物， 静置时结晶，得到沃替西汀(V)，为无色结晶(m＝2.84g，91％收率)：DSC： 起始115.69℃，峰116.71℃；¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ1.63(brs，1H)， 2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，3.02-3.09(m，8H)，6.52(m，1H)，6.87(m，1H)，7.04 (m，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.16(m，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，1H)；MS(ESI) m/z：299[MH]⁺。

实施例6：1-(2-((2，4-二甲基苯基)硫代)苯基)哌嗪氢溴酸盐(沃替西汀HBr，VI)的制备

在室温向沃替西汀V(1.80g，6.03mmol)在iPrOAc(20mL)中的溶液 中缓慢地加入48％HBr(0.68mL，6.03mmol)。将得到的混合物在室温搅 拌1h，然后过滤出白色沉淀，用丙酮(2x20mL)洗涤，干燥，得到标题化 合物，为白色粉末(m＝2.15g，94％收率)：DSC：起始221.74℃，峰 223.86℃；¹HNMR(DMSO-d₆，500MHz)δ2.23(s，3H)，2.32(s，3H)， 3.15-3.27(m，8H)，6.40(m，1H)，6.96(m，1H)，7.08-7.17(m，3H)，7.24(m， 1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，8.85(br，2H)。