用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和预防的Fe(III)络合化合物

摘要

本发明涉及用作药物、尤其是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的药物的铁(III)络合化合物以及包括它们的药物组合物。

说明书

技术领域

本发明涉及用作药物、特别是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗和/或预防的 铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物以及包括其的药物组合物。

背景技术

对于几乎所有的生物体来说铁是必需的微量元素，在有关血的生长和生成方 面尤为重要。在这样情况下，铁代谢的平衡主要由从老化红血球(erythrocyte) 的血红蛋白(haemoglobin)的铁回收和膳食铁的十二指肠吸收的水平来调控。被 释放的铁通过肠部、尤其是通过特定的输送系统(DMT-1、膜铁转运蛋白 (ferroportin)、转铁蛋白(transferrin)、转铁蛋白受体)被吸收，转入到血液 循环系统，以此被输送到适宜的组织和器官。

在人体中，铁元素对氧气输送、氧气吸收、例如线粒体电子传递的细胞功能 以及最终对于整个能量代谢十分重要。

人体平均含有4至5g铁，其存在于酶中，在血红蛋白和肌红蛋白中，以及 以铁蛋白和血铁黄素蛋白的形式作为积存或储备的铁。

大概一半的这些铁(约2g)作为结合在红血球的血红蛋白上的血红素铁存 在。由于这些红血球仅有有限的寿命(75-150天)，因此新红血球必须不断地生 成，旧红血球必须被排除(每秒钟超过两百万红血球正在生成)。这种高再生能 力通过巨噬细胞吞噬老化红血球、将其溶解并由此回收铁用于铁代谢。由此为主 要部分提供了每日红细胞生成所需约25mg的铁的含量。

成人每日所需铁是每天0.5到1.5mg之间，婴儿和孕期妇女每日需要2到5mg 的天。每日铁损失(如通过皮肤和上皮细胞脱屑)很低；增大的铁损失发生在如 女性月经失血期间。大体上，失血可显著地降低铁的水平，因为每2ml失血会损 失约1mg的铁。在健康成人中，约1mg的铁的正常每日损失通常会通过每日食 物摄取所替代。铁水平通过吸收来调节，存在于食物中的铁的吸收率在6到12％ 之间；在缺铁的情况下，吸收率高达25％。吸收率通过生物体基于铁需求和铁储 备大小来调节。在此过程中，人体机体利用二价铁离子和三价铁离子。通常，铁 (III)化合物在足够酸性的pH值下溶解于胃中，因此能够被吸收。铁的吸收在小肠 前段通过粘膜细胞来实施。在此过程中，三价非血红素铁首先在肠细胞膜中还原 成铁(II)以便吸收，如通过铁还原酶(膜结合的十二指肠细胞色素b)，以使得它 随后可通过转运蛋白DMT1(二价金属转运体1)的方式被输送到肠细胞中。相 反，血红素铁无需任何改变地通过细胞膜进入肠细胞。在肠细胞中，铁储藏于铁 蛋白中作为仓库铁，或者通过转运蛋白——膜铁转运蛋白释放到血液中。铁调素 (hepcidin)在此过程中起着主要作用，因为它是铁吸收的最重要的调节因素。通 过膜铁转运蛋白转运至血液中的二价铁通过氧化酶(血浆铜蓝蛋白、亚铁氧化酶 (hephaestin))转化成三价铁，然后此三价铁通过转铁蛋白转运至生物体内的有 关部位(例如参见"Balancingacts:molecularcontrolofmammalianiron metabolism".M.W.Hentze,Cell117,2004,285-297.)。

哺乳动物生物体不能积极地释放铁。铁代谢大体上被铁调素控制(通过从巨 噬细胞、肝细胞和肠细胞的铁的细胞释放)。

在病态情况下，减少的血清铁水平导致减少的血红蛋白水平、减少的红血球， 并因此导致贫血。

贫血的外部症状包括疲惫、苍白以及集中注意力能力的减弱。贫血的临床症 状包括低血清铁水平(血铁过少)、低血红蛋白水平、低血细胞比容水平以及减 少的血细胞数量、减少的网织红细胞(reticulocyte)、升高的可溶性转铁蛋白受 体水平。

缺铁症状或缺铁性贫血通过补铁来治疗。在此情况下，铁替代通过口服或通 过静脉来发生。此外，为了促进红血球的生成，红细胞生成素(erythropoietin) 和其他红血球生成刺激物质也可以用于贫血的治疗。

贫血常可追溯到营养不良或者含铁低的饮食或者含铁低的不平衡的营养习 惯。此外，贫血可因降低的或很少的铁吸收而发生，例如因为胃切除术或如克罗 恩氏病(Crohn’sdisease)的疾病。此外，缺铁可作为失血增多的后果而发生，例 如因为损伤、强烈的月经出血或献血而发生。此外，已知在青少年和儿童的生长 阶段以及在孕妇中铁需求增多。由于缺铁不仅导致减少的红血球生成，还会因此 导致生物体的氧气供应低下，其可尤其在青少年中导致如疲惫、苍白、集中注意 力能力减弱等上述症状，导致对认知发育的长期的消极影响，因此人们对高度有 效且耐受良好的疗法特别感兴趣。

通过使用根据本发明的Fe(III)络合化合物，有可能通过口服而无需接受经典 制剂(即Fe(II)铁盐，如FeSO₄)由于氧化压力带来的副作用的巨大潜力来有效地 治疗缺铁症状和缺铁性贫血。通常是缺铁病症的消除不足的原因的较差的配合可 以因此避免。

现有技术：

用于治疗缺铁病症的大量铁络合物在现有技术中已知。

这些络合化合物中的很大一部分由聚合结构构成。这些络合化合物的大部分 是铁-多糖络合化合物(WO20081455586、WO2007062546、WO20040437865、 US2003236224、EP150085)。正是源于此领域，存在可在市场上获得的药物(如 Maltofer、Venofer、Ferinject、Dexferrum、Ferumoxytol)。

多聚络合化合物的群组的另一大部分由铁-肽络合化合物组成 (CN101481404、EP939083、JP02083400)。

在文献中还描述有在结构上源自于大分子的Fe络合化合物，所述大分子例 如为血红蛋白、叶绿素、姜黄素和肝素(heparin)(US474670、CN1687089、 Biometals，2009,22,701-710)。

此外，文献中也描述了小分子的Fe络合化合物。许多这些Fe络合化合物包 括羧酸和氨基酸作为配体。在此情况下，焦点在于天冬氨酸盐(US2009035385) 和柠檬酸盐(EP308362)作为配体。在文中还描述了包括衍生的苯丙氨酸基团作 为配体的Fe络合化合物(ES2044777)。

进一步地，文献中描述了从单体糖单元或单体和多聚体单元的组合构建的Fe 络合化合物(FR19671016)。

US2005/0192315公开了包括喹啉化合物的药物组合物，所述药物化合物形 式上包括2-(羟基亚甲基)-丙二酰胺，因此包括丙二酰胺结构单元。相应地，它们 并不包括2-氧代-丁二酰胺结构单元。

在文献中还描述了羟基吡喃酮和羟基吡啶酮Fe络合化合物(EP159194、 EP138420、EP107458)。与其类似的，还描述了相应的5-环体系，即羟基呋喃酮 Fe络合化合物(WO2006037449)。

此外，文献(WO2012130882)中还描述了应该用于缺铁性贫血的治疗的具 有嘧啶-2-醇-1-氧化物配体的Fe络合化合物。WO2012163938描述了铁(III)-2,4- 二氧代-1-羰基络合化合物，其也将用于缺铁性贫血的治疗。

此外，在文献中描述了具有β-酮酰胺配体的Fe络合物，它们被提出将用于 缺铁病症的治疗(WO2011117225)。在该应用中不能发现具有2-氧代-丁二酰胺 配体的Fe(III)络合化合物的启示。此外，具有β-酮酰胺配体的Fe络合物尤其在 其水溶性和其铁利用率方面需要改进。

铁盐(如硫酸亚铁、延胡索酸亚铁、氯化铁、天冬氨酸亚铁、琥珀酸亚铁) 是用于缺铁症状和缺铁性贫血的治疗的另一重要成分。

这些铁盐有很大的问题，部分因为其以恶心、呕吐、腹泻，还有顽性便秘和 痉挛的形式非常不兼容(高达50％)。另外，在使用这些铁(II)盐时形成了游离的 铁(II)，其催化活性氧(reactiveoxygenspecies，ROS)的生成(尤其是Fenton反 应)。这些ROS导致DNA、脂质、蛋白质和碳水化合物的损坏，其在细胞、组 织和器官中有深远影响。这类有问题的络合物是已知的，并在文献中这样被认为 是高度不兼容的原因，被称作氧化压力。

目标：

本发明的目标是研发可用于缺铁症状和缺铁性贫血的口服治疗的有效疗法 的新型的在治疗上有效的化合物，所述化合物分别具有良好的活性、铁利用率、 络合物稳定性和溶解性，尤其在中性水介质的pH值中具有良好的稳定性和良好 的溶解性。尤其是，良好的稳定性和良好的溶解性对于有效的口服铁疗法是非常 重要的。

此外，这些铁络合物应该显示出显著更少的副作用或更低的毒性，尤其是与 经典使用的Fe(II)盐相比。此外，与已知的多聚铁络合化合物相反，这些铁络合 物应当具有确定的(化学计量学)结构，并可通过简单的合成工艺制备。此目标 通过新型铁(III)络合化合物的研发来实现。

另外，本新型铁络合物应当被设计以使它们能直接通过膜被肠道细胞吸收， 以此将其结合于络合物的铁作为完整的络合物直接释放到铁蛋白或转铁蛋白上 或直接释放到血流中。因为它们的特性，这些新型络合物应当实际上不导致高浓 度的游离的铁离子的产生。因为正是游离的铁离子会导致ROS的产生，而ROS 最终对所产生的的副作用负有责任。

为了能够满足这些要求，发明人研发了新型Fe(III)络合化合物，其分子量并 不是特别大，分别具有中等亲脂性、非常好的活性或铁利用率、高水溶性和最佳 的基于pH的络合物稳定性。

在新型络合物的研发中，尤其是在水性介质中的稳定性改良不应以牺牲溶解 性为代价来实现，因为对于口服应用来说，溶解性是非常重要的标准。此联合目 标是通过本发明的Fe络合物来实现。它们显示出在中性pH值下的水性介质中的 良好的稳定性，同时在水中具有非常好的溶解性。因此，本发明的铁络合化合物 能够实现快得多的治疗成功。

发明内容

发明人出乎意料地发现具有2-氧代-丁二酰胺配体的新型Fe(III)络合化合物 特别适合于上述要求。可以证明这些Fe络合化合物显示出高的铁吸收，通过这 一点可以实现缺铁治疗的快速治疗成功。尤其是与铁盐相比，根据本发明的本络 合化合物显示了更快和更高的利用。此外，与经典使用的铁盐相比，这些新型系 统显著地降低了副作用，因为在此情况下没有值得注意的游离的铁离子的产生。 根据本发明的本络合化合物几乎没有显示氧化压力，因为没有自由基的生成。因 此，相比于现有技术中已知的Fe盐的情况，这些络合化合物的情况下发生了明 显更少的副作用。本络合化合物在酸性和中性pH值范围下显示出良好的稳定性， 其对于口服应用尤其有利。本络合化合物可很好地制备，最佳适合于药物制剂， 尤其是针对口服施用。

因此，本发明的主题是用作药物的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物或其 盐、尤其是药学上可接受的盐。因此，本发明的主题为分别用于人体或动物体的 治疗处理的方法中的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物或其药学上可接受的盐。

如依照本发明所用的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物尤其包括包含如式 (I)的至少一种配体的化合物：

其中

箭头分别代表与铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基构成的组中，

或者

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，其可任 选地包括一个其他的杂原子，

R₃和R₄相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基构成的组中， 或者

R₃和R₄与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，其可任 选地包括一个进一步的杂原子，

或其药学上可接受的盐。

尤其优选包含式(I)的至少一种配体的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物：

其中

箭头分别代表与一个或不同铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基和叔丁基构成的组中，并且其中所述烷基可被选自由下列各项构成的 组中的取代基取代：烷氧基、烷氧羰基、氨基羰基(H₂NCO-)、单烷基氨基羰基和 二烷基氨基羰基，或者

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-或6-元环，其可任 选地包括一个其他的杂原子，

R₃和R₄相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基以及任选地被 取代的环烷基构成的组中，其中，在所述烷基中，任选地一个或两个碳原子可被 氧取代，或者

R₃和R₄与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，其可任 选地包括一个其他的杂原子。

尤其进一步优选包含至少一种式(I)的配体的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合 化合物：

其中

箭头分别代表指向一个或不同铁原子的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基和叔丁基构成的组中，并且其中所述烷基可被选自于由下列各项构成 的组中的取代基取代：烷氧基、烷氧羰基、氨基羰基(H₂NCO-)、单烷基氨基羰基 和二烷基氨基羰基，或者

R₁和R₂与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基，

R₃和R₄相同或不同，并分别选自由氢、烷基以及环烷基构成的组中，其中， 烷基和环烷基可任选地被选自由下列各项所组成的组中的取代基取代：羟基、烷 氧基、烷氧羰基、氨基羰基(H₂NCO-)、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，或者

R₃和R₄与它们连接的氮原子一起形成吗啉基或吡咯烷基，其中所述环基团 可以被羟基取代。

尤其优选的是进一步的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物，其包含式(I) 的至少一种配体：

其中

箭头分别代表与一个或不同铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁 基、仲丁基和叔丁基构成的组中，

R₃和R₄相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基构成的组中， 或者

R₃和R₄与它们连接的氮原子一起形成任选地被取代的3-至6-元环，其可任 选地包括一个其他的杂原子。

尤其优选的铁(III)络合化合物包含式(I)的至少一种配体：

其中

箭头分别代表与一个或不同铁原子相连的配位键，

R₁和R₂相同或不同，并分别选自由氢和甲基构成的组中，

R₃和R₄相同或不同，并分别选自由氢和任选地被取代的烷基构成的组中。

尤其优选的是式(II)的铁(III)络合化合物：

其中R₁、R₂、R₃和R₄如上限定。

优选地，根据本发明的铁(III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物的分子量小于 1000g/mol，更优选小于800g/mol(在每种情况下，由结构式确定)。

在本发明的所有上下文中，任选地被取代的烷基(尤其是对于取代基R1至 R4)优选包括：具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，具有3-6个碳原子、优 选5或6个碳原子的环烷基，或者被环烷基取代的具有1至4个碳原子的烷基， 其中，这些烷基中的每一个都可以任选地被取代。

上述提到的烷基中的每一个可任选地优选被1-3个取代基取代。更优选地， 其不被取代。

烷基的取代基优选选自由下列各项组成的组中：羟基、烷氧基、烷氧羰基、 氨基羰基(H₂NCO-)、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基，尤其是如下限定的。关 于在所述取代基基团烷氧基、烷氧羰基、单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基中的 烷基，可以参考上述和下述烷基的限定。

烷基取代基优选选择由烷氧基和任选地被取代的烷氧基组成的组中，尤其是 如下所限定的。

在上面限定的烷基中，任选地一个或多个碳原子可进一步被氧取代。这尤其 意味着一个或多个亚甲基(-CH₂-)可在烷基中被-O-取代。

具有1至6个碳原子的烷基残基的例子包括：甲基、乙基、n-丙基、i-丙基、 n-丁基、i-丁基、sec-丁基、t-丁基、n-戊基、i-戊基、sec-戊基、t-戊基、2-甲基丁 基、n-己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、 2-乙基丁基、3-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1- 乙基-1-甲基丙基等。具有1-4个碳原子的基团是优选的。最优选甲基、乙基、n- 丙基和n-丁基。

具有3至6个碳原子的环烷基优选地包括：环丙基、环丁基、环戊基和环己 基。本环烷基残基可任选地、优选地被1个取代基(例如羟基、甲基或甲氧基) 取代。

任选地被取代的烷基基团的定义还包括被上述环烷基取代的烷基，例如环丙 基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。

用羟基取代的烷基残基的例子包括上述烷基残基，其具有1至2个羟基残基， 例如羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基等。

在本发明的上下文中，任选地被取代的烷氧基(RO-)包括例如直链或支链 烷氧基残基，优选有至多4个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧 基。烷氧基可任选地被取代，例如对烷基用上述可能的取代基取代，尤其是用1-3 个、优选1个取代基取代。

甲氧基和乙氧基是优选的烷氧基。

在本发明的上下文中，烷氧羰基包括键连羰基的前述烷氧基(图示： RO(C＝O)-，其中R是如上所述的烷基)。例子包括甲氧羰基和乙氧羰基。

在本发明的上下文中，单烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基包括化学式 HRN-C(＝O)-和R₂N-C(＝O)-中的图示残基，其中，关于烷基(R)，参考前述 烷基的定义。例子包括：甲基氨基羰基和二甲基氨基羰基。

根据本发明，2-氧代-丁二酰胺络合物配体包括各自的基本结构：

以及所有化合物，其中一个或多个存在的氢原子分别被其他原子或原子基团取 代，其中为了下述酮-烯醇互变异构的形成，在两个配位的C＝O基团之间必须存 在至少一个氢原子。

对于本领域技术人员来说清楚的是，根据本发明的2-氧代-丁二酰胺络合物配 体，尤其是式(I)的配体

从相应的2-氧代-丁二酰胺化合物(III)形成：

其中存在酮-烯醇互变异构，如已知的：

内消旋形式的A和C在分析上是不可区分的。在本发明的上下文中，在每种 情况下，所有形式都包括，但是在本发明的上下文中，配体通常仅以酮的形式描 绘。

形式上，所述配体形式上从相应的烯醇形式A或C通过抽提质子产生：

因此形式上带有正电荷。对于在本发明的上下文中的铁络合化合物，通常也仅描 绘一个局部共振式：

尽管因为相对于酮基在1、3位的酰胺基的酰胺氧原子处电子密度较低，但是预 计共振式C占主导。如上所解释的，对共振式A和C从分析上区分是不可能的。 相对于酮基在1、2位的其他酰胺基，由于分析数据，并不显示出涉及铁结合模 式。对络合物的IR测量能够显示，对于该酰胺基，能够观察到在游离配体和复 合体之间的IR带的仅仅非常小的偏移，这反驳了该羰基对于铁络合物的结合参 与。

根据本发明的2-氧代-丁二酰胺配体的例子如下所示：

本发明进一步涉及用于制备根据本发明的铁(III)络合化合物的方法，其包括 2-氧代-丁二酰胺(III)与铁(III)盐(IV)的反应。

2-氧代-丁二酰胺尤其包括式(III)的那些：

其中，R₁至R₄如上所述。

适宜的铁(III)盐的例子包括：氯化铁(III)、醋酸铁(III)、硫酸铁(III)、硝酸铁 (III)和乙酰丙酮铁(III)，其中氯化铁(III)是优选的。

一个优选的方法在下图中显示：

其中，R1至R4如上限定，X是阴离子，例如卤化物(例如氯化物)、羧酸 盐(例如乙酸盐)、硫酸盐、硝酸盐和乙酰丙酮化物，并且碱基是常用有机碱或 无机碱。

在根据本发明的方法中，优选3-5当量的配体(III)，使用合适的铁(III)盐(IV) (在此情况下，氯化铁(III)、醋酸铁(III)、硫酸铁(III)和乙酰丙酮铁(III)是尤为适 宜的)，在标准条件下反应以生产相应的通式(II)的络合物。在此情况下，合 成在对于络合物形成而言最佳的pH条件下实施。所述最佳pH值任选地通过添加 碱(V)来设定，在此情况下，使用醋酸钠、三乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇 钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸氢钾或甲醇钾是尤其合适的。

制备所述络合物所需的配体(III)可以从市场上购得，或者根据下列合成方法 制备。出于此目的，使用下列合成路线。

在部分取代的酰胺(III)(R₁＝H；,R₂＝H或R₂≠H；R₃,R₄≠H)的情况下，最开始 酯6从通式4的乙二酸酯和通式5的二烷基乙酰胺通过碱性缩合反应制备(R.J. Gobeiletal,JournaloftheAmericanChemicalSociety,1945,67,511)。至于碱，多 种缩合碱是适宜的，例如丁基锂、二异丙胺锂、钠、氢化钠、氨基钠(sodiumamide)、 醇钠(sodiumalkoxides)、钾、氢化钾、氨基钾和醇钾，优选叔丁醇钾。

为了制备酰胺(III)，将酯6转化为金属络合物7。优选的金属是铜，但是其他 过渡金属也是适宜的。接着，将金属络合物7与各自的胺反应成酰胺(III)的金属 络合物。酰胺(III)随后用稀释的矿物酸从相应的金属络合物释放(A.Ichibaetal, JournaloftheScientificResearchInstitute,Tokyo,1948,23,23-29)，这样在铜的情 况下，稀释的硫酸是优选的。如果酰胺(III)过于易溶于水，该释放还可以用有机 溶剂中的硫化氢实现，其中甲醇是优选的。

或者，酯6可以与邻位甲酸烷基酯反应成缩酮8(J.Perronnetetal,Journalof HeterocyclicChemistry,1980,17,727-731)。然后在每种情况下，其与单独的胺反 应成相应的二酰胺络合物，其在含水酸性处理中被水解成酰胺(III)(W.Kantlehner etal,LiebigsAnnalenderChemie,1980,9,1448-1454)。

作为用于以任意取代(R₁＝H或R₁≠H；R₂＝H或R₂≠H；R₃＝H或R₃≠H,R₄＝H 或R₄≠H)来制备酰胺(III)的另一种方法，合成从(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧 戊环-4-亚基)乙酰氯((2Z)-(2,2-dimethyl-5-oxo-1,3-dioxolane-4-yliden)acetyl chloride)开始实施。在此，酰氯10与单独的胺反应成缩丙酮11，其在第二反应 步骤中被打开成酰胺(III)(J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51, 3170-3173)。

为了在最后步骤中实现产率的改进，缩丙酮11可以最初与金属络合物7a(具 有R₃＝H，或R₃≠H,R₄＝H，或R₄≠H)反应。优选的金属是铜，但是其他过渡金属 也是适宜的。接着，将金属络合物7a与单独的胺反应成酰胺(III)的金属络合物。 随后用稀释的矿物酸将酰胺(III)从相应的金属络合物释放(A.Ichibaetal,Journal oftheScientificResearchInstitute,Tokyo,1948,23,23-29)，这样在铜的情况下， 稀释的硫酸是优选的。如果酰胺(III)过于易溶于水，还可以用有机溶剂中的硫化 氢实现释放，其中甲醇是优选的。

对于完全取代的情况(R₁,R₂,R₃,R₄≠H)，合成简单地是经典缩合反应。在 此，市售烷基、N,N-草氨酸二烷基酯9和二烷基乙酰胺5与适宜的缩合碱直接反 应成酰胺(III)。作为碱，多种缩合碱是适宜的，例如例如丁基锂、二异丙胺锂、 钠、氢化钠、氨基钠、醇钠、钾、氢化钾、氨基钾和醇钾，优选叔丁醇钾。

其中，残基R1至R4分别为如上所限定的。

其中铁(III)络合物形式上带正电荷的根据本发明的化合物的药学上可接受 的盐包括例如带有合适负离子的盐，例如羧酸盐、磺酸盐、硫酸盐、氯化物、溴 化物、碘化物、酒石酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、羟乙烷磺酸盐、甘氨酸酯、马 来酸酯、丙酸酯、延胡索酸酯、甲苯磺盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐、萘二磺酸盐 -1,5、水杨酸盐、安息香酸盐、乳酸盐、苹果酸的盐，3-羟基-2-萘酸-2的盐、柠 檬酸盐和乙酸盐。

其中铁(III)络合物形式上带正电荷的根据本发明的化合物的药学上可接受 的盐包括例如药学上可接受的碱的盐，例如诸如NaOH、KOH、Ca(OH)2、Mg(OH)2 等的碱金属或碱土金属氢氧化物的盐，诸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙 胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、甲基葡萄糖胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、 普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙基乙二胺、N-甲基哌啶、 2-氨基-2-甲基-丙醇-(1)、2-氨基-2-甲基-丙二醇-(1,3)、2-氨基-2-羟基-甲基-丙二醇 -(1,3)(TRIS)等的胺类化合物。

根据本发明的化合物的水溶性或在生理盐水溶液中的溶解性以及因此任选 地还有功效一般而言可被盐形式、具体来说可被抗衡离子的选择所影响。

优选地，根据本发明的化合物构成中性络合化合物。

有利的药理学效果：

发明人意外地发现作为本发明的主题、尤其是通过结构通式(II)表示的铁 (III)-2-氧代-丁二酰胺络合化合物是稳定的、生物可利用的铁络合物，适于用作治 疗和预防缺铁症状和缺铁性贫血与伴随它们的症状的药物。

包括根据本发明的化合物的药物适用于人和动物医药。

根据本发明的化合物因此还适用于制备用于治疗遭受缺铁性贫血症状例如 疲惫、无精打采、注意力不集中、认知效率低下、难以找到适当词语、健忘、不 自然的苍白、易怒、心率加快(心跳过速)、舌头疼痛或肿胀、脾脏肿大、想要 奇怪的食物(异食癖)、头疼、无食欲、更易感染传染病或情绪抑郁的病人的药 物。

根据本发明的铁(III)络合化合物可进一步适用于孕妇缺铁性贫血、儿童和青 少年潜伏性缺铁性贫血、由胃肠道异常导致的缺铁性贫血、因失血导致的缺铁性 贫血如胃肠道出血(如由于溃疡、癌、痔疮、炎症疾病、乙酰水杨酸的使用)、 由月经导致的缺铁性贫血、由手术导致的缺铁性贫血、由口炎性腹泻导致的缺铁 性贫血、尤其是在挑食的儿童和青少年中的由食物铁摄取减少引起的缺铁性贫 血、由缺铁性贫血导致的免疫缺陷、由缺铁性贫血导致的脑功能受损、由缺铁性 贫血导致的不宁腿综合征、患有癌症情况下的缺铁性贫血、由化疗导致的缺铁性 贫血、由炎症引发的缺铁性贫血(AI)、患有充血性心脏机能不全(CHF；充血 性心力衰竭)情况下的缺铁性贫血、患有慢性肾功能不全第3至第5阶段(CDK3-5； 慢性肾病第3至第5阶段)情况下的缺铁性贫血、由慢性炎症(ACD)引发的缺 铁性贫血、患有类风湿性关节炎(RA)情况下的缺铁性贫血、患有全身性红斑狼 疮(SLE)情况下的缺铁性贫血、患有发炎性肠道疾病(IBD)情况下的缺铁性 贫血以及患有疟疾情况下的缺铁性贫血的治疗。本发明的铁(III)络合化合物还对 于治疗血红蛋白值在正常范围内的缺铁性贫血有用。即尽管血红蛋白值在正常范 围内，缺铁也可以发生。通常，正常范围被设计为所有健康人的96％的Hb值范 围。人体中血红蛋白的正常范围如下所示(见维基百科)：

g/dl mmol/l 男 13.5–17.5 8.4–10.9 女 12–16 7.4–9.9 新生儿 19 11.8

(Hb值的确定可以根据DIN58931来实施)。

施用可发生在数个月的期间内直到通过例如病人的血红蛋白水平、转铁蛋白 饱和状态、血清铁蛋白水平反映的铁营养状况得到改善，或者直到受缺铁性贫血 影响的健康状况得到想要的改善。

根据本发明的制剂可以被儿童、青少年和成人服用。

在此情况下，根据本发明的被使用的化合物可口服和肠胃外施用。优选口服 施用。

根据本发明的化合物和根据本发明的化合物与其他活性物质或药物的前述 组合尤其可用于用于例如孕妇的缺铁性贫血、儿童和青少年潜伏性缺铁性贫血、 由胃肠道异常导致的缺铁性贫血、因失血如胃肠道出血(如由于溃疡、癌、痔疮、 炎症疾病、乙酰水杨酸的使用)、月经、损伤、由口炎性腹泻导致的缺铁性贫血、 尤其是在挑食的儿童和青少年中的由食物铁摄取减少引起的缺铁性贫血、由缺铁 性贫血导致的免疫缺陷、由缺铁性贫血导致的脑功能受损、不宁腿综合征的治疗 的药物的制备。

根据本发明的应用导致铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白水平的改善，其特 别在儿童和青少年中，但也可在成人中，该改善伴随着短期记忆测试(short-term memory，STM)、长期记忆测试(long-termmemory，LTM)、瑞文推理测试(Ravens’ progressivematrices)、Welscher’s成人智力量表(wechsleradultintelligencescale， WAIS)和/或情绪系数(BaronEQ-i，YV测试，youth版本)的改善，或伴随着 嗜中性粒细胞水平、抗体水平和/或淋巴细胞功能的改善。

此外，本发明涉及包括一种或多种根据本发明的尤其是根据结构式(II)的 化合物，和任选地一种或多种进一步的药学上有效的化合物，以及任选地一种或 多种药理学上可接受的载体和/或辅助物质和/或溶剂的药物组合物。所述药物组 合物包括例如不高于99重量％或不高于90重量％或不高于的80重量％或不高于 70重量％的根据本发明的化合物，在每种情况下，剩余物都是由药理学上可接受 的载体和/或辅助物和/或溶剂形成。

有常见的药学载体、辅助物质或溶剂。上面提到的药物组合物可适合于例静 脉注射地、腹膜内地、肌内地、阴道内地、口内地、经皮地、皮下地、皮肤粘膜 地、口服地、直肠地、跨皮地、局部地、皮肤内地、胃内地或皮内地应用，并以 例如药丸、片剂、包有肠溶衣的片剂、薄膜片剂、层片剂、缓释制剂以口服、皮 下或皮肤施用(尤其是作为膏药)、长效制剂、糖衣丸、栓剂、胶体、软膏、含 药糖浆、颗粒剂、栓剂、乳剂、分散剂、微胶囊、微制剂、纳米制剂、脂质体制 剂、胶囊、肠溶衣胶囊、粉剂、吸入粉末、微晶制剂、吸入喷雾剂、撒布粉、滴 液、鼻用滴剂、鼻用喷雾剂、气雾剂、安瓶、溶液、汁液、悬浮液、输液溶液或 注射溶液等形式来提供。

在本发明的一个优选实施方式中，铁络合化合物以片剂或胶囊的形式施用。 其可以如抗酸形式或具有pH依赖性外层的方式呈现。

优选地，根据本发明的化合物以及包含这些化合物的药物组合物通过口服使 用，虽然例如尤其是静脉注射形式的肠胃外形式也是可能的。

为此，根据本发明的化合物优选地由以下列形式的药物组合物提供：药丸、 片剂、肠溶衣片剂、薄膜片剂、层片剂、缓释制剂

(用以口服施用)，长效制剂、糖衣丸、颗粒剂、乳剂、分散剂、微胶囊、 微制剂、纳米制剂、脂质体制剂、胶囊、肠溶衣胶囊、粉剂、微晶制剂、撒布粉、 滴剂、安瓶、溶液、悬浮液、输液溶液或注射溶液。

根据本发明的化合物可以以药物组合物的形式施用，其可包括多种有机或无 机载体和/或辅助材料，因为它们通常可用于药学目的，尤其是用于固体药物配方， 例如赋形剂(例如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨糖、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石 粉、磷酸钙、碳酸钙)、粘合剂(例如纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚 丙吡咯烷酮、白明胶、阿拉伯树胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉)、崩解剂(例如淀 粉、水解淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的钙盐、羟丙基淀粉、乙二醇淀粉 钠(sodiumglycolstarch)、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙)、润滑剂(例如硬脂 酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠)、香料(例如柠檬酸、薄荷醇、对羟苯基甘氨 酸、橙粉)、保鲜剂(例如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基 苯甲酸丙酯)、稳定剂(例如柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸和源自乙二胺四乙酸(titriplex) 系列的多羧酸，例如二乙基三胺五乙酸(DTPA)、悬浮剂(例如甲基纤维素、 聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸铝)、分散剂、稀释剂(例如水、有机溶剂)、蜂蜜、 可可油、聚乙二醇、白凡士林等。

液体药物配方，例如溶液、悬浮液和胶体通常包括液体载体，例如水和/或药 学上可接受的有机溶剂。此外，这类液体配方还可包括pH-调节剂、乳化剂或分 散剂、缓冲剂、保鲜剂、润湿剂、胶化剂(例如甲基纤维素)、染料和/或调味剂。 本组合物可以是等渗性的，即它们可以具有与血液相同的渗透压。本组合物的等 渗性可用氯化钠和其他药学上可接受的试剂调节，例如右旋糖、麦芽糖、硼酸、 酒石酸钠、丙二醇和其他无机或有机的可溶性物质。本液体组合物的黏性可通过 药学上可接受的增稠剂如甲基纤维素的方式来调节。其他适宜的增稠剂包括例如 黄原胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆(carbomer)等。增稠剂的优选 的浓度会取决于所选的试剂。可使用药学上可接受的保鲜剂，以增加液体组合物 的保存期。苄醇可是适宜的，尽管多种保鲜剂包括如对羟基苯甲酸酯、硫柳汞 (thimerosal)、氯丁醇和苯扎氯铵也可以使用。

可以以例如单位剂量为0.001mg/kg体重至500mg/kg体重、例如一天1至4 次地施用活性物质。然而，该剂量可根据病人的年龄、体重、状况、疾病的严重 程度或施用的类型而增加或减少。

实施例

本发明通过下列实施例来更加详细地阐释。实施例仅构成解释，并且本领域 技术人员能够将具体实施例延伸至其他主张的化合物。用计算机程序ACD/Name 版本12来限定和确定实施例的名字的命名。

起始化合物：

实施例中所用的起始化合物如下获得。

A.N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代-丁二酰胺

将53.30g(0.475mol)叔丁醇钾悬浮在300ml二乙醚中。在用冰浴冷却的条件 下加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。冷却条件下搅拌30分钟之后，加入43.57g (0.500mol)N,N-二甲基乙酰胺，将反应混合物搅拌2h。将固体过滤，并在260ml 4N盐酸和750ml乙酸乙酯中崩解，以进一步处理。分离相之后，用300ml乙酸 乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。 4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的产率是54.3g(58％)。

IR(实质上(insubstance)，cm^-1)：2984,2941,1738,1620,1507,1467,1393, 1370,1355,1313,1260,1170,1126,1016,927,860,823,772,723,628。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25 (1H)。

将32.56g(163.1mmol)一水合醋酸铜悬浮在470ml乙醇中，并加热至75℃。 将61.06g(326.2mmol)4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯一次加入。将混合物 在75℃下搅拌40min。将酮络合物在4℃下沉淀。将32.42g(74.4mmol)的铜 络合物悬浮在530ml甲醇氨溶液(7N)中，一边加入10ml乙醇一边在室温下搅 拌4h，然后过滤。为了进一步处理，将铜络合物悬浮在960ml氯仿中，并在室温 下搅拌。加入266ml10％硫酸，搅拌30min。分离相，用960ml氯仿萃取水相两 次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。将残余物用156ml 乙酸乙酯煮沸，并在4℃下结晶过夜。将结晶产品过滤并真空干燥。N⁴,N⁴-二甲基 -2-氧代-丁二酰胺的产率是15.5g(66％)。

IR(实质上，cm^-1):3392,3154,2950,2799,1699,1633,1600,1576,1502,1427, 1378,1344,1253,1170,1122,1097,1054,990,925,908,811,761,730,665。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝3.0(6H),6.2(1H),7.7(2H),15.3 (1H)。

B.4-(吗啉-4-基)-2,4-二氧代丁二酰胺

在氮气条件下，将10.2g二异丙基胺(0.1mol)放入100ml干燥的THF中， 在冷却混合物中冷却。逐滴缓慢加入40ml正丁基锂的己烷溶液(2.5M，0.1mol)。 加入之后，实施搅拌60min，随后逐滴加入12.9g乙酰吗啉(0.1mol)。在冷冻混 合物中，将反应混合物进一步搅拌20min。在第二个烧瓶中，将43.7g草酸二乙 酯(0.3mol)在冷冻混合物中在50ml干燥THF中冷却，将冷却的反应混合物边 搅拌边以小部分处理(cannuled)。边搅拌边过夜暖和至室温。在旋转蒸发仪中 蒸发THF，将残余物收集在80ml半浓缩的盐酸中。将水相每次用150ml乙酸乙 酯萃取5次，将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。将 过量草酸二乙酯蒸馏掉(2-3mbar，80℃)。从PE结晶后得到5.0g白色晶体形式 的4-(吗啉-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯，熔点为60℃。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.35(3H),3.50-3.73(8H),4.33(2H), 6.20(1H),14.32(1H)。

将7.68g(38.5mmol)一水合醋酸铜悬浮在110ml乙醇中，加热至75℃。将 17.63g(76.96mmol)4-(吗啉-4-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯一次加入。将混合物在72℃ 下搅拌15min。随后，在4℃下析出19.86g的铜络合物。

将15.7g(30.2mmol)铜络合物悬浮在240ml甲醇氨溶液(7N)中，一边加 入80ml乙醇一边在室温下搅拌4h，然后过滤。为了进一步处理，将铜络合物悬 浮在410ml氯仿中，并在室温下搅拌。加入122ml10％硫酸，然后搅拌35min。 分离相，用400ml氯仿萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发 仪中蒸发至干燥。将残余物用80ml乙酸乙酯煮沸，在4℃下过夜结晶。将过滤 结晶产物在真空下干燥。4-(吗啉-4-基)-2,4-二氧代丁二酰胺的产率是5.3g(34％)。

IR(实质上，cm^-1):3453,3342,3285,3180,2985,2932,2873,1716,1635,1576, 1485,1463,1442,1381,1330,1303,1272,1243,1195,1132,1103,1066,1049,978, 940,905,850,819,795,767,726,665。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝3.6(4H),6.2(1H),7.8(2H),15.0 (1H)。

C.N⁴,N⁴-二乙基-2-氧代丁二酰胺

将18.5g(0.165mol)叔丁醇钠悬浮在100ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件下 加入25.4g(0.174mol)草酸二乙酯。冷却条件下搅拌30分钟，加入20.0g(0.174mol) N,N-二乙基乙酰胺，将反应混合物在室温下过夜搅拌。加入260ml二乙醚，并过 滤固体以进一步处理。将固体在35ml6N盐酸、174ml乙酸乙酯和20ml水中崩解。 分离相之后，用100ml乙酸乙酯萃取水相两次以上。用硫酸钠干燥合并的有机相， 在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。在4℃下，粗产物从石油醚/二乙醚结晶出来。4-(二 乙基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的产率是17.6g(47％)。

烯醇形式

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.2(6H),1.4(3H),3.4(4H),4.4(2H), 6.2(1H)

将8.16g(40.9mmol)一水合醋酸铜悬浮在100ml乙醇中，加热至73℃。将 17.6g(81.7mmol)4-(二乙基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯一次加入。将混合物在72℃ 下搅拌40min。随后，加入50ml甲苯，在旋转蒸发仪中去除溶剂。残余物用50ml 甲苯蒸发2次以上。19.9g的铜络合物作为粗产物得到，并无需额外的纯化就进 一步使用。

将9.0g(18mmol)铜络合物溶解在25ml甲醇氨溶液(7N)中，在室温下搅 拌4h。然后，用旋转蒸发仪完全去除溶剂。为了进一步处理，将铜络合物悬浮在 190ml二氯甲烷中，并在室温下搅拌。加入53ml10％硫酸，进行搅拌5min。分 离相，用90ml二氯甲烷萃取水相两次以上。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋 转蒸发仪中蒸发至干燥。将残余物用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化。N⁴,N⁴-二 乙基-2-氧代丁二酰胺的产率是6.3g(94％)。

IR(实质上,cm^-1):3371,3193,2974,2935,2875,2324,2051,1982,1787,1741, 1683,1635,1586,1495,1459,1400,1380,1362,1308,1269,1239,1218,1158,1130, 1098,1081,1048,960,896,827,782。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.1(6H),3.4(4H),6.1(1H),7.8(2H), 15.4(1H)。

D.2,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺

将8.33g(74.4mmol)叔丁醇钠悬浮在47ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件下 加入11.4g(78.3mmol)草酸二乙酯。冷却条件下搅拌60分钟，加入8.86g(78.3mol) N-乙酰吡咯烷，将反应混合物在室温下搅拌三小时。过滤悬浮液。将固体在25ml 6N盐酸、120ml乙酸乙酯和15ml水中崩解。分离相之后，用50ml乙酸乙酯萃取 水相两次以上。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。使用 柱层析(硅胶，石油醚，乙酸乙酯2/1)来纯化粗产物。2,4-二氧代-4-(吡咯烷-1- 基)丁酸乙酯的产率是7.7g(46％)。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.3(3H),1.9(4H),3.4(2H),3.5(2H), 4.3(2H),6.1(1H),14.9(1H)。

将3.59g(18.0mmol)一水合醋酸铜悬浮在10ml乙醇中，加热至73℃。将 7.66g(35.9mmol)2,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酸乙酯一次加入。将混合物在72℃ 下搅拌30min。随后，加入20ml乙醇和10ml水，并进一步搅拌20min。热过滤 后，将溶液在4℃下储存。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至 干燥。获得4.4g晶体形式的铜络合物，无需进一步纯化就进一步使用。将4.4g (9.0mmol)铜络合物溶解在64ml甲醇氨溶液(7N)中，在室温下搅拌4h。过 滤悬浮液，将固体在良好的真空条件下在50℃下干燥3天。为了进一步处理， 将铜络合物悬浮在100ml二氯甲烷中，加入53ml10％硫酸。进行搅拌直至形成两 个清晰的相。分开相，用100ml二氯甲烷再萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的 有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。从热乙酸乙酯结晶残余物。2,4-二氧代-4-(吡 咯烷-1-基)丁酰胺的产率是1.7g(51％)。

IR(实质上,cm^-1):3444,3293,3146,2976,2890,1688,1628,1586,1482,1460, 1399,1343,1301,1230,1187,1164,1128,1107,1052,1019,970,913,852,819, 748。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.9(4H),3.4(4H),6.0(1H),7.8(2H), 15.3(1H)。

E.N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二酰胺

将18.65g(166.3mmol)叔丁醇钠悬浮在170ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条 件下加入25.58g(175.0mmol)N,N-草氨酸二甲酯(N,N-dimethyloxamate)。进 行搅拌30分钟。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。加 入15.25g(175.0mmol)N,N-二甲基乙酰胺，在室温下搅拌反应混合物2小时。 往反应混合物中加入90ml6N盐酸、420ml乙酸乙酯和15ml水，搅拌5分钟。分 离相之后，用200ml乙酸乙酯萃取水相。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸 发仪中蒸发至干燥。使用柱层析(硅胶，二氯甲烷/丙酮5/1)来纯化粗产物。 N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二酰胺的产率是5.3g(16％)。

IR(实质上,cm^-1):2936,1720,1635,1496,1456,1397,1352,1259,1237,1203, 1130,1107,1077,951,892,849,807,774,753,720。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.8-3.0(12H),3.9(2H)。

F.4-(4-羟基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁酰胺

将120g(1.19mol)4-羟基哌啶溶解于1700ml二氯甲烷，逐滴加入132g (1.03mol)三乙基胺。将反应混合物冷却至-40℃，逐滴加入93.4g(1.19mol) 乙酰氯。随后在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液，用旋转蒸发仪浓缩滤液直至干 燥。在1700ml乙酸乙酯中收集残余物，并再次过滤。浓缩滤液直至干燥。作为 产品，获得了120g(71％)1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.5(2H),1.8(2H),2.1(3H),2.7(1H), 3.2(2H),3.7(1H),3.9(1H),4.1(1H)。

在1.5l二氯甲烷中悬浮120g(839mmol)1-(4-羟基哌啶-1-基)乙酮，在并冰 浴中冷却。逐滴加入85.9g(839mmol)三乙基胺，搅拌10分钟。随后，加入101g (839mmol)三甲基乙酰氯，在室温下搅拌反应混合物3天。将反应混合物浓缩 至200ml，并过滤。随后，浓缩滤液至干燥。将残余物收集在200ml乙酸乙酯中， 搅拌30分钟。过滤滤液后，用旋转蒸发仪浓缩至干燥。为了纯化，从正庚烷结 晶产物。得到了56g(29％)白色晶体形式的1-乙酰哌啶-4-基-2,2-二甲基丙酸酯。

1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ[ppm]＝1.2(9H),1.6(2H),1.8(2H),2.1(3H), 3.4(1H),3.6(2H),3.7(1H),5.0(1H).

将9.88g(88.0mmol)叔丁醇钾悬浮在80ml二乙醚中，加入12.9g(88.0mmol) 草酸二乙酯。将20.0g(88.0mmol)1-乙酰哌啶-4-基-2,2-二甲基丙酸酯溶解于80ml 二乙醚，逐滴加入到反应混合物中。搅拌20min，随后不搅拌混合物过夜。为了 进一步处理，加入160ml石油醚，过滤掉悬浮液。在60ml1NHCl中收集残余物， 用氢氧化钠溶液调节pH7。随后，用200ml乙酸乙酯进行萃取三次，用硫酸钠干 燥并用旋转蒸发仪浓缩至干燥。获得了15.3g(53％)4-{4-[(2,2-二甲基丙酰基)氧 基]哌啶-1-基}-2,4-二氧代丁酸乙酯。不进一步纯化就将其进一步处理。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.2(9H),1.4(3H),1.7(2H),1.9(2H), 3.5-3.8(4H),4.3(2H),5.0(1H),6.3(1H),14.5(1H)。

将189g(577mmol)4-{4-[(2,2-二甲基丙酰基)氧基]哌啶-1-基}-2,4-二氧代丁 酸乙酯溶解于900ml干燥乙醇中，加热至50℃。逐滴加入393g21％乙醇钠溶液 (1.21mol)，50℃下过夜搅拌。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物至干燥，在2l1N 盐酸中收集残余物。用2l乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥并浓缩至干燥。用柱 层析(硅胶，丙酮/二氯甲烷1/1)纯化粗产物。获得了74.9g(53％)4-(4-羟基哌 啶-1-基)-2,4-二氧代丙酸乙酯。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.3(3H),1.4(2H),1.8(2H),3.3(2H), 3.7(1H),3.8(2H),4.2(2H),4.8(1H),6.3(1H),14.9(1H)。

8.78g(44.0mmol)一水合醋酸铜已悬浮在125ml乙醇中，并加热至沸腾。逐 份加入21.3g(88.0mmol)4-(4-羟基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丙酸乙酯。使混合物在 回流下沸腾40分钟。过滤后，在2.2℃下过夜储存溶液。以晶体形式获得13.2g 铜络合物，并无需进一步纯化就用于进一步处理。

将7.18g(13.8mmol)铜络合物溶解于98ml甲醇氨溶液(7N)中，并在室温 下搅拌4h。过滤悬浮液，将残余物在良好的真空条件下在50℃下干燥。为了进 一步处理，将铜络合物悬浮在125ml甲醇中，并将H₂S通过悬浮液30分钟。进 行搅拌直至形成了2个清晰的相。用过滤2次，然后用旋转蒸发仪浓缩滤 液。在乙酸乙酯中重结晶残余物。4-(4-羟基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁酰胺的产率是 0.5g(8％)。

IR(实质上,cm^-1):3282,3118,2981,2324,2164,2051,1981,1797,1546,1413, 1349,1264,1161,1138,1086,1043,962,925,899,821,786,728,676。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.3(2H),1.7(2H),3.3(2H),3.7-3.9 (3H),4.8(1H),6.2(1H),7.7(2H),15.3(1H)。

G.N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将53.30g(0.475mol)叔丁醇钠在悬浮300ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件 下加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。冷却条件下搅拌30分钟，加入43.57g (0.500mol)N,N-二甲基乙酰胺，将反应混合物搅拌2小时。为了进一步处理， 过滤，将固体在260ml4N盐酸和750ml乙酸乙酯中崩解。分离相之后，用300ml 乙酸乙酯萃取水相两次以上。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发 至干燥。4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的产率是54.3g(58％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25 (1H)

将32.56g(163.1mmol)一水合醋酸铜悬浮在470ml乙醇中，加热至75℃。 将61.06g(326.2mmol)4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯一次加入。将混合物 在75℃下搅拌40min。铜络合物在4℃下沉淀。将10.0g(23.0mmol)铜络合物 悬浮在57ml乙醇甲胺溶液(33％)中，在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至 干燥。为了进一步处理，将铜络合物溶解在100ml氯仿中。加入170ml10％硫酸， 完全搅拌两相。分离相之后，用50ml氯仿萃取水相两次以上。用硫酸钠干燥合 并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺的产 率是4.1g(52％)。

IR(实质上,cm^-1):3398,3315,3105,2931,2324,1783,1671,1632,1599,1526, 1500,1405,1361,1347,1252,1160,1063,1018,935,907,838,776,726。

烯醇形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.7(3H),3.0(6H),6.1(1H),8.4(1H), 15.5(1H)。

H.N,N’-二甲基-2-氧代丁二酰胺

将38.2g(0.556mol)甲胺盐酸盐悬浮在70ml二氯甲烷中，加入57.3g (0.556mol)三乙基胺。将反应混合物冷却至-60℃，逐滴加入108g(0.556mol) 溶解于70ml二氯甲烷中的(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰氯 (根据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170-3173制备)。随后， 在室温下过夜搅拌，最终在回流下沸腾4小时。浓缩反应混合物直至干燥，在400ml 乙酸乙酯中收集残余物。过滤悬浮液，浓缩滤液至干燥。在600ml二乙醚中收集 残余物。过滤悬浮液，浓缩滤液直至干燥。获得49.1g(47％)(2Z)-(2,2-二甲基-5- 氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-甲基乙酰胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),2.6(3H),5.8(1H),8.0 (1H)。

将13.1g(66.0mmol)一水合醋酸铜悬浮在600ml乙醇中，加入25.7g (132mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-甲基乙酰胺。在回 流下沸腾混合物4小时。浓缩悬浮液直至干燥。用甲苯去除残余物3次，以除去 醋酸。将10.6g(25.9mmol)铜络合物悬浮在31ml乙醇甲胺溶液(33％)中，在 室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干燥。为了进一步处理，将铜络合物溶 解在200ml二氯甲烷中。加入60ml10％硫酸和30ml水，完全搅拌两相。分离相 后，用100ml二氯甲烷萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中 蒸发至干燥。产物从热乙酸乙酯结晶出来。N,N’-二甲基-2-氧代丁二酰胺的产率 是0.4g(5％)。

IR(实质上,cm^-1):3367,3310,3133,2942,2051,1624,1584,1532,1396,1275, 1247,1133,1078,946,838,776,752,674。

烯醇形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.7(6H),5.9(1H),8.4(2H),14.3 (1H)。

I.N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将38.2g(0.556mol)甲胺盐酸盐悬浮在70ml二氯甲烷中，加入57.3g (0.556mol)三乙基胺。将反应混合物冷却至-60℃，逐滴加入108g(0.556mol) 溶解于70ml二氯甲烷中的(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰氯 (根据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170-3173制备)。随后， 在室温下过夜搅拌，最终在回流下沸腾4小时。浓缩反应混合物直至干燥，在400ml 乙酸乙酯中收集残余物。过滤悬浮液，浓缩滤液至干燥。在600ml二乙醚中收集 残余物。过滤悬浮液，浓缩滤液直至干燥。获得49.1g(47％)(2Z)-(2,2-二甲基-5- 氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-甲基乙酰胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),2.6(3H),5.8(1H),8.0 (1H)。

将1.0g(5.4mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-甲基乙 酰胺溶解于9.6ml乙醇二甲胺溶液(33％)，在室温下搅拌5分钟。加入6ml6N 盐酸，在室温下再搅拌5分钟。将反应混合物浓缩至干燥，将残余物收集在15ml 水中。用50ml乙酸乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸 发仪中蒸发至干燥。用柱层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化粗产物。N¹,N¹,N⁴-三甲基 -2-氧代丁二酰胺的产率是280mg(30％)。

IR(实质上,cm^-1):3303,3099,2941,1766,1719,1624,1561,1502,1449,1405, 1338,1255,1227,1160,1079,1041,947,910,829,773,657。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.6(3H),2.9(6H),3.6(2H),8.1 (1H)。

J.N⁴,N⁴-二乙基-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二酰胺

将8.0g(71mmol)叔丁醇钠悬浮于60ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件下加 入10.9g(75.0mmol)N,N-二甲基草酸乙酯。在室温下搅拌30min，加入8.6g (75mmol)N,N-二乙基乙酰胺，在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物 中加入45ml6N盐酸和200ml乙酸乙酯。分离相之后，用50ml乙酸乙酯进一步 萃取水相2次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。使用 柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)来纯化粗产物。N⁴,N⁴-二乙基-N¹,N¹-二甲基-2- 氧代丁二酰胺的产率是3.5g(22％)。

IR(实质上cm^-1):3496,2975,2936,1721,1626,1487,1448,1400,1380,1362, 1308,1271,1217,1200,1141,1100,1077,954,927,789,771,734。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.1(6H),3.0(6H),3.3(4H),3.9 (2H)。

K.N,N-二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺

将19.2g(270mmol)吡咯烷和27.3g(270mmol)三乙基胺溶解于400ml二 乙醚中，并在冰浴中冷却。逐滴加入36.9g(270mmol)乙基乙二酰氯酯(ethyl chlorooxoacetate)，然后加热到室温。过滤悬浮液，用旋转蒸发仪浓缩滤液。获 得46.6g黄色油状形式的氧代(吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，并无需进一步纯化就用于 进一步处理。

将27.2g(242mmol)叔丁醇钠悬浮在200ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件 下加入43.6g(255mmol)氧代(吡咯烷-1-基)乙酸乙酯。室温下搅拌30分钟，加 入22.2g(255mmol)N,N-二甲基乙酰胺，将反应混合物在室温下搅拌两小时。往 反应混合物中加入136ml6N盐酸、170ml乙酸乙酯和70ml水。分离相之后，用 100ml乙酸乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸 发至干燥。使用柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)来纯化粗产物。N,N-二甲基-3,4- 二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺的产率是37.1(69％)。

IR(实质上,cm^-1):2952,2880,1722,1632,1602,1503,1445,1415,1354,1338, 1253,1224,1163,1141,1060,1033,975,952,915,890,870,848,812,765,728, 695。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.8(4H),3.0(6H),3.4(2H),3.6 (2H),5.9(1H),15.6(1H)。

L.N⁴-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将17.1g(0.112mol)N,N-二甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(Sigma-Aldrich: CDS007544)悬浮于300ml二氯甲烷中，加入22.6g(0.224mol)三乙基胺。按份 加入21.3g(0.112mol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰氯(根 据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170-3173制备)。随后，在室 温下搅拌30分钟，然后在回流下沸腾4小时。浓缩悬浮液直至干燥，在300ml 乙酸乙酯中收集残余物。过滤悬浮液，浓缩滤液至干燥。获得9.8g(32％) N²-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰基]-N,N,N²-三甲基甘氨 酰胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),2.8-3.0(9H),4.2-4.3(2H), 5.8-6.1(1H)。

将8.8g(32mmol)N²-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰 基]-N,N,N²-三甲基甘氨酰胺溶解于58ml乙醇二甲胺溶液(33％)，在室温下搅拌 30分钟。将反应混合物浓缩至干燥。用柱层析(硅胶，二氯甲烷：甲醇20:1)纯 化粗产物。N⁴-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺的产 率是3.0g(36％)。

IR(实质上,cm^-1):3492,2936,1720,1631,1492,1398,1364,1332,1261,1239, 1217,1139,1106,1078,951,898,860,812,762,720,675。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.7-3.0(15H),3.7-4.0(2H),4.1-4.3 (2H)。

M.N⁴-(2-甲氧乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将9.09g(102mmol)(2-甲氧乙基)甲基胺和10.3g(102mmol)三乙基胺溶解 于110ml二乙醚中，在冰浴中冷却。逐滴加入8.01g(102mmol)乙酰氯，然后加 热至室温。过滤悬浮液，用旋转蒸发仪浓缩滤液。得到10g无色油状形式的N-(2- 甲氧乙基)-N-甲基乙酰胺，并无需进一步纯化就用于进一步处理。将8.08g (72.0mmol)叔丁醇钠悬浮在100ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件下加入10.5g (72.0mmol)N,N-二甲基草酸乙酯。室温下搅拌15分钟，加入9.44g(72.0mmol) N-(2-甲氧乙基)-N-甲基乙酰胺。将反应混合物在室温下搅拌2小时。往反应混合 物加入140ml6N盐酸、180ml乙酸乙酯和45ml水。分离相之后，用80ml乙酸乙 酯萃取水相3次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。使 用柱层析(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)来纯化粗产物。N⁴-(2-甲氧乙基)-N¹,N¹,N⁴- 三甲基-2-氧代丁二酰胺的产率是2.98g(18％)。

IR(实质上,cm^-1):2935,1612,1498,1458,1427,1362,1260,1193,1153,1114, 1062,1022,950,842,814,787,724,694,674。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.8-3.0(9H),3.2-3.3(3H),3.4-3.6 (4H),3.9-4.0(2H)。

N.N⁴-(2-甲氧乙基)-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二酰胺

将7.1g(94mmol)2-甲氧乙胺悬浮在300ml二氯甲烷中，加入19.0g(188mmol) 三乙胺。将18.0g(94mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰氯 (根据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170-3173制备)溶解于 70ml二氯甲烷中。随后，在室温下搅拌30分钟，然后，在回流下沸腾4小时。 浓缩悬浮液直至干燥，将残余物收集在300ml乙酸乙酯中。过滤悬浮液，浓缩滤 液至干燥。将残余物收集在350ml二乙醚中并搅拌。过滤悬浮液，浓缩滤液至干 燥。得到15.4g(71％)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-甲氧 乙基)乙酰胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),3.3(3H),3.3-3.4(4H),5.9 (1H),8.2(1H)。

将3.0g(13mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-甲氧 乙基)乙酰胺溶解于23ml乙醇二甲基胺溶液(33％)，并在室温下搅拌5分钟。 加入18ml6NHCl溶液，搅拌5分钟，用旋转蒸发仪浓缩至干燥。N⁴-(2-甲氧乙 基)-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二酰胺的产率是2.3g(82％)。

IR(实质上,cm^-1):3307,3086,2932,2884,1720,1634,1548,1503,1452,1401, 1324,1266,1195,1121,1084,1041,948,819,772,718。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.9(6H),3.3(3H),3.2-3.4(4H),3.6 (2H),8.2(1H)。

O.N-[4-(二甲基氨基)-3,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯

将15.0g(97.7mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐悬浮于300ml二氯甲烷，加入19.8g (195mmol)三乙基胺。加入18.8g(98.7mmol)溶解于70ml二氯甲烷的(2Z)-2-(2,2- 二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-乙酰氯(根据J.Banvilleetal,Tetrahedron Letters,2010,51,3170–3173制备)。随后，室温下搅拌30分钟，然后在回流下 沸腾4小时。浓缩悬浮液直至干燥，将残余物收集在300ml乙酸乙酯中。过滤悬 浮液，浓缩滤液至干燥。获得12g(45％)N-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧 戊环-4-亚基)乙酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.2(3H),1.8(6H),3.1(3H),4.1(2H), 4.1-4.3(2H)。

将3.0g(11mmol)N-[(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)乙酰 基]-N-甲基甘氨酸乙酯溶解于20ml乙醇二甲基胺溶液(33％)，室温下搅拌5分 钟。加入18ml6NHCl溶液，搅拌5分钟，浓缩反应混合物至干燥。将残余物收 集在50ml水中，用150ml乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的有机相。N-[4-(二 甲基氨基)-3,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯的产率是2.3g(81％)。

IR(实质上,cm^-1):2938,1743,1638,1489,1399,1374,1354,1197,1107,1077, 1031,950,900,851,811,765,717。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.2(3H),2.8-3.1(9H),3.8-4.0(2H), 4.1(2H),4.1-4.3(2H)。

P.N¹-(2-甲氧乙基)-N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁酰胺

将53.30g(0.475mol)叔丁醇钠悬浮在300ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件 下加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。搅拌30分钟，加入43.57g(0.500mol) N,N-二甲基乙酰胺，将反应混合物搅拌2小时。为了进一步处理，过滤，将固体 在260ml4N盐酸和750ml乙酸乙酯中崩解。分离相之后，用300ml乙酸乙酯萃 取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中蒸发至干燥。4-(二甲 基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的产率是54.3g(58％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25 (1H)

将32.56g(163.1mmol)一水合醋酸铜悬浮在470ml乙醇中，加热至75℃。 将61.06g(326.2mmol)4-(二甲基氨基)-2,4-氧代丁酸乙酯一次加入。将混合物在 75℃下搅拌40min。铜络合物在4℃下沉淀。

将10.0g(22.9mmol)铜络合物溶解在40ml乙醇中，加入17.2g(229mmol) 2-甲氧乙基胺，在室温下搅拌2h。随后，将反应混合物浓缩至干燥。为了进一步 处理，将铜络合物悬浮在80ml二氯甲烷中，加入70ml10％硫酸。剧烈搅拌之后， 分离相，用50ml二氯甲烷萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转 蒸发仪中蒸发至干燥。将残余物在二乙醚/石油醚中重结晶。过滤结晶产物，并在 真空下干燥。N¹-(2-甲氧乙基)-N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁酰胺的产率是5.96g(60％)。

IR(实质上,cm^-1):3372,3311,3202,2974,2934,2879,2830,1787,1741,1674, 1634,1530,1495,1473,1439,1400,1358,1267,1193,1176,1158,1124,1107,1064, 1016,960,901,825,815,767,715。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝3.0(6H),3.2(3H),3.3-3.4(4H),6.1 (1H),8.2(1H),15.5(1H)。

Q.N-[4-(二乙基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯

将4.73g(58.0mmol)二甲胺盐酸盐悬浮在100ml二氯甲烷中，逐滴加入11.1g (58.0mmol)溶解于100ml二氯甲烷中的(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4- 亚基)乙酰氯(根据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170-3173制 备)。在室温下过夜搅拌，随后加入11.7g(116mmol)三乙基胺，然后在回流下 沸腾2小时。过滤悬浮液，浓缩滤液至干燥。在170ml乙酸乙酯中收集残余物， 过滤，重新浓缩直至干燥。加入11g(55％)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧 戊环-4-亚基)-N,N-二甲基乙酰胺。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),2.9(3H),3.0(3H),6.0 (1H).

将15.4g(100mmol)肌氨酸乙酯盐酸盐和10.1g(100mmol)三乙基胺悬浮 于100ml二氯甲烷。加入5.0g(25mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊 环-4-亚基)-N,N-二甲基乙酰胺，然后在回流下沸腾1小时。浓缩悬浮液直至干燥， 在20ml乙酸乙酯中收集残余物。过滤悬浮液，浓缩滤液至干燥。用柱层析(硅 胶，乙酸乙酯)纯化粗产物。N-[4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨 酸乙酯的产率是2.7g(42％)。

IR(实质上,cm^-1):3351,2982,2939,1729,1682,1634,1508,1397,1375,1353, 1257,1198,1096,1021,982,916,864,822,771。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝1.2(3H),2.8-3.1(9H),3.8-4.0(2H), 4.1(2H),4.1-4.3(2H)。

R.N¹-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将4.73g(58.0mmol)二甲基胺盐酸盐悬浮于100ml二氯甲烷，逐滴加入11.1g (58.0mmol)溶解于100ml二氯甲烷的(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4- 亚基)-乙酰氯(根据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170–3173制 备)。室温下过夜搅拌，然后加入11.7g(116mmol)三乙基胺，在回流下沸腾2 小时。过滤悬浮液，浓缩滤液直至干燥。在170ml乙酸乙酯中收集残余物，过滤， 再浓缩至干燥。获得11g(55％)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚 基)-N,N-二甲基乙酰胺。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),2.9(3H),3.0(3H),6.0 (1H)。

将3.83g(25.1mmol)N,N-二甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺盐酸盐(Sigma-Aldrich: CDS007544)和2.79g(27.6mmol)三乙基胺悬浮于8ml乙醇中。加入1.00g (5.02mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N,N-二甲基乙酰胺， 在室温下搅拌30分钟。加入5ml6NHCl溶液，浓缩反应混合物至干燥。将残余 物收集在10ml水和20ml乙酸乙酯中。分离相，用乙酸乙酯萃取水相两次。用硫 酸钠干燥合并的有机相并浓缩至干燥。使用柱层析(硅胶，二氯甲烷/乙醇)来纯 化粗产物。N¹-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N⁴,N⁴-2-氧代丁二酰胺的产率是 0.94g(77％)。

IR(实质上,cm^-1):3487,2935,1780,1721,1632,1492,1397,1354,1335,1305, 1259,1144,1095,1054,981,942,857,813,760。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.9-3.1(15H),3.9(2H),4.1-4.3 (2H)。

S.N-[4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]甘氨酸乙酯

将53.30g(0.475mol)叔丁醇钠在300ml二乙醚中悬浮。在冰浴中在冷却条件 下加入73.07g(0.500mol)草酸二乙酯。冷却条件下搅拌30分钟，加入43.57g (0.500mol)N,N-二甲基乙酰胺，将反应混合物搅拌2小时。为了进一步处理， 过滤，将固体在260ml4N盐酸和750ml乙酸乙酯中崩解。分离相之后，用300ml 乙酸乙酯萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中浓缩至干 燥。4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯的产率是54.3g(58％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ[ppm]＝1.38(3H),3.06(6H),4.33(2H),6.25 (1H)

将32.56g(163.1mmol)一水合醋酸铜悬浮在470ml乙醇中，加热至75℃。 将61.06g(326.2mmol)4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酸乙酯一次加入。将混合物 在75℃下搅拌40min。铜络合物在4℃下沉淀。

将7.0g(68mmol)甘氨酸乙酯(根据E.Fischer,ChemischeBerichte,1906, vol.39,p.541制备)溶解于13ml乙醇，加入1.0g(2.3mmol)铜络合物，室温下 搅拌1小时。随后，浓缩反应混合物至干燥。为了进一步处理，将铜络合物悬浮 在80ml二氯甲烷中，加入50ml10％硫酸。剧烈搅拌之后，分离相，用50ml二 氯甲烷萃取水相两次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在旋转蒸发仪中浓缩至干燥。 用柱层析(硅胶，乙酸乙酯/石油醚)纯化粗产物。N-[4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代 丁酰基]甘氨酸乙酯的产率是0.5g(45％)。

IR(实质上,cm^-1):3389,2983,2942,2324,2083,1982,1739,1678,1631,1608, 1520,1404,1354,1278,1255,1179,1144,1097,1084,1065,1023,973,915,860, 819,773,717。

烯醇形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝1.2(3H),3.0(6H),3.9(2H),4.1(2H), 6.2(1H),8.7(1H),15.5(1H)。

T.N¹-(2-甲氧乙基)-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将19.5g(219mmol)N-(2-甲氧乙基)甲胺和22.2g(219mmol)三乙胺溶解于 400ml二乙醚中，并在冰浴中冷却。逐滴加入30.0g(219mmol)乙基乙二酰氯酯， 使反应混合物升温至室温。过滤悬浮液，浓缩滤液至干燥。得到36.9g黄色油状 形式的[(2-甲氧乙基)(甲基)氨基](氧代)醋酸乙酯，其无需进一步纯化就用于进一 步处理。

将20.8g(185mmol)叔丁醇钠悬浮在200ml二乙醚中。在冰浴中在冷却条件 下加入36.9g(195mmol)[(2-甲氧乙基)(甲基)氨基](氧代)醋酸乙酯。在室温下搅 拌30分钟，加入17.0g(195mmol)N,N-二甲基乙酰胺，将反应混合物在室温下 搅拌两小时。往反应混合物中加入123ml6N盐酸、130ml乙酸乙酯和30ml水。 分离相之后，用100ml乙酸乙酯萃取水相三次。用硫酸钠干燥合并的有机相，在 旋转蒸发仪中浓缩至干燥。使用柱层析(硅胶，二氯甲烷/丙酮)来纯化粗产物。 N¹-(2-甲氧乙基)-N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺的产率是4.5g(10％)。

IR(实质上,cm^-1):3482,2935,1720,1631,1492,1454,1401,1355,1293,1260, 1198,1115,1069,1014,972,828,772721。

酮形式

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.8-3.0(9H),3.3(3H),3.4-3.5(4H), 3.9(2H)。

U.N⁴-(2-羟乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺

将1.18g(15.7mmol)2-(甲基氨基)乙醇溶解于50ml二氯甲烷中，并加入2.39g (23.6mmol)三乙胺。加入3.00g(15.7mmol)(2Z)-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧 戊环-4-亚基)乙酰氯(根据J.Banvilleetal,TetrahedronLetters,2010,51,3170- 3173制备)，在室温下搅拌30分钟。随后，在回流下沸腾随后的4小时。浓缩 反应混合物至干燥，将残余物收集在300ml乙酸乙酯中。过滤悬浮液，浓缩滤液 直至干燥。使用柱层析(硅胶，二氯甲烷/乙醇)来纯化残余物。获得1.5g(42％) (2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基乙酰胺。

1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ[ppm]＝1.7(6H),3.0(3H),3.4-3.6(4H), 4.7-4.9(1H),6.0-6.2(1H).

将1.0g(4.4mmol)(2Z)-2-(2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氧戊环-4-亚基)-N-(2-羟 乙基)-N-甲基乙酰胺溶解于8ml乙醇二甲胺溶液(33％)，并在室温下搅拌15分 钟。随后，浓缩至干燥，获得0.95g(99％)N⁴-(2-羟乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧 代丁二酰胺。

IR(实质上,cm^-1):3401,2935,1720,1626,1490,1448,1401,1359,1297,1261, 1208,1110,1074,1047,950,880,863,806,773,719。

酮形式:

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ[ppm]＝2.8-3.1(9H),3.3-3.5(4H),3.9-4.0 (2H),4.9(1H)。

测试方法：

通过根据本发明的Fe络合物可实现的极佳的Fe利用通过下述小鼠模型的方 式测得。

(在每种情况下，每种物质使用6只动物。有使用6只动物的阴性对照组(水)， 并且作为阳性对照组，也对6只动物使用FeSO₄。)

雄性NMRI(SPF)小鼠(约三周大)用低铁食物(约5ppm铁)喂养大约3 周。然后通过胃管(2mg铁/kg体重/天)给它们施用铁络合物，5天2次，有2 天的间隔期(第1-5天和第8-12天)。依照下式由血红蛋白增量和体重增量计算 出第15天的利用。

0.07＝每kg体重(BW)70ml血的因子

0.0034＝0.0034gFe/gHb的因子

Hb₁＝第1天血红蛋白水平(g/l)

Hb₂₍₃₎＝第8天(或第15天)血红蛋白水平(g/l)

BW₄＝第1天的体重(g)

BW₉₍₁₄₎＝第8天(或第15天)的体重(g)

Hb_1对照＝对照组中第1天的平均血红蛋白水平(g/l)，

Hb_2(3)对照＝对照组中第8天(或第15天)的平均血红蛋白水平(g/l)，

BW_4对照＝对照组中第1天的平均体重(g)，

BW_9(14)对照＝对照组中第8天(或第15天)的平均体重(g)，

Fe剂量＝在5天或10天内施用的铁的总量(mgFe)，

Fe利用＝(Hb₂₍₃₎*BW₉₍₁₄₎–Hb₁*BW₄)*0.07*0.0034(mgFe)

Δ利用＝利用的Fe总量(实验组)–Fe利用对照组，利用自食物(mgFe)

下表1显示了实施例1的化合物的铁利用，并将其与从WO11117225A1的实施 例32的化合物获得的相应值进行比较：

表1：

下表显示了与WO11117225A1相比的结构变化通常导致铁利用得到改善：

测得的铁利用值代表了关于缺铁和缺铁性贫血的治疗的重要参数，因为这个 参数不仅反映了铁吸收，还反映了体重和铁摄入之间的关系，这在动物模型中使 用正在成长的动物的情况下尤其重要。如果仅考虑血红蛋白值(其代表真正被吸 收并使用的铁的值)，则从动物的成长导致的部分将仍然没有被考虑进去。因此， 铁利用是一个更加准确的测量值，虽然铁利用和血红蛋白水平通常彼此相关。对 纯铁血清水平(其是可测量的)的考虑不是那么有用，因为尽管指示了进入身体 的铁的量，但是不能指示可以被身体使用的量。

测试结果显示本发明的铁络合化合物具有优异的铁利用，因此其对于缺铁性 贫血和相关病症的治疗是有用的药剂。

测试结果进一步显示，根据本申请的实施例1的化合物相比于 WO11117225A1的实施例32，显示出显著改善的铁利用。

pH依赖的溶解度的比较：

出于此目的，将要被检测的一定量的铁(III)络合物(样本重量)(基于铁络合 物中铁的量通常在0.4-0.8mg/ml的浓度范围内)放在调节了pH值(pH6.5)的水 介质(水)中，并在25℃下搅拌指定时间(4h)。用邻苯二甲酸盐缓冲液(0.1m) 调节pH至6.5。随后，通过光测量测定基于铁、以mg/ml计的溶液的铁含量(比 色皿：一次性比色皿1cmPlastibrandPS2.5mlISOcert.900114001；仪器： SPECORD205型UV仪，制造商JenaAnalytik)。该值表示铁络合物的溶解度。 如果称重的量的铁络合物完全溶解，测量值以前缀“>”表示。结果在下表2显 示。其显示根据本发明的化合物显示出比WO11117225A1的实施例32的化合物 显著更高的溶解度。

根据本发明的铁(III)络合化合物优选在25℃在pH6.5下在水中具有基于铁计 至少为0.3mg/ml的溶解度，其如上所述通过光测量来测定。特别优选的铁(III)络 合化合物在25℃在pH6.5下在水中具有基于铁计至少为0.5mg/ml的溶解度。尤 其优选铁(III)络合化合物在25℃在pH6.5下在水中具有基于铁至少0.5mg/ml的 溶解度。

铁(III)络合化合物的良好的水溶性对于改善的口服吸收是一个前提条件。具有 更好溶解度的口服药物通常导致更好的铁吸收。不溶于水的化合物通常不会用于 口服给药，因为实际上不会产生吸收。

表2-基于pH的溶解度的比较

制备实施例

实施例1

三-(N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物：

将1.75g(8.78mmol)醋酸铁(III)溶解于160ml94％乙醇中，加入5.01g (31.6mmol)N⁴,N⁴-二甲基-2-氧代丁二酰胺，在回流下沸腾1小时。产生的铁络 合物在4℃下沉淀。过滤沉淀的铁络合物，在50℃下在真空条件下干燥一天。 得到作为红色固体的3.74g(81％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3437,3405,3153,2931,2323,1680,1594,1567,1498,1403, 1352,1258,1171,1142,1058,1001,936,814,766,735,686。

元素分析：C41.17％,H5.2％,N15.9％。

铁含量：10.3％[m/m]。

2.三-(4-(吗啉-4-基)-2,4-二氧代丁酰胺)-铁(III)-络合物

将0.60g(3.1mmol)醋酸铁(III)溶解于150ml94％乙醇中，加入2.00g (10.0mmol)4-(吗啉-4-基)-2,4-二氧代丁酰胺。在回流下沸腾。加入晶种之后， 最终的铁络合物在4℃下沉淀，过滤。在50℃下在良好的真空条件下干燥产物 一天。得到作为红色固体的1.1g(54％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3608,3352,3135,2960,2918,2850,2324,2050,1981,1685, 1570,1498,1460,1443,1373,1301,1273,1245,1145,1112,1050,1017,986,936, 850,817,764,737,676。

元素分析：C42.71％,H5.7％,N11.94％。

铁含量：8.3％[m/m]。

3.三-(N⁴,N⁴-二乙基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将0.13g(0.83mmol)氯化铁(III)溶解于10ml水中，加入0.50g(2.5mmol) N⁴,N⁴-二乙基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，随后在冰浴中冷却反应混 合物。加入0.45g(3.3mmol)三水醋酸钠，然后在冰浴中进一步搅拌15分钟。 过滤沉淀的铁络合物，在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥。得到橙色固体 形式的0.5g(92％产率)固体产物。

IR(实质上,cm^-1):3458,3301,2975,2935,1681,1618,1566,1496,1453,1437, 1376,1355,1307,1270,1215,1160,1078,1035,964,925,818,771,743,659。

元素分析：C46.31％,H6.5％,N13.56％。

铁含量：9.1％[m/m]。

4.三-(2,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺)-铁(III)-络合物

将0.28(1.4mmol)醋酸铁(III)溶解于10ml乙酸乙酯中，加入0.80g(4.3mmol) 2,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺。将反应混合物加热到50℃。随后，加入30ml 乙酸乙酯和20ml乙醇，将悬浮液加热到90℃。随后，在冰浴中冷却反应混合物。 过滤沉淀的络合物，干燥三天。过滤沉淀的络合物，在50℃下在良好的真空条 件下干燥。得到红色固体形式的0.67(62％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3454,3367,3178,2968,2877,1685,1627,1560,1493,1474, 1457,1367,1254,1225,1182,1134,1116,1059,1026,972,938,916,856,814,769, 717,659。

元素分析：C47.45％,H5.6％,N13.32％。

铁含量：8.8％[m/m]。

5.三-(N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将0.54g(3.3mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入2.0g(10mmol) N,N,N`,N`-四甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，随后在冰浴中冷却反 应混合物。加入1.8g(13mmol)三水醋酸钠，在冰浴中进一步搅拌10min。用50ml 氯仿萃取水性反应混合物三次。用旋转蒸发仪浓缩合并的有机相至干燥，用50ml 甲苯再蒸发两次。在50℃下在良好的真空条件下干燥铁络合物。得到红色固体 形式的1.6g(73％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3496,2929,1634,1568,1486,1392,1354,1259,1203,1174, 1118,1059,1006,962,900,811,771,710,665。

元素分析：C45.95％,H6.4％,N13.19％。

铁含量：9.1％[m/m]。

6.三-(4-(4-羟基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁酰胺)-铁(III)-络合物

将144mg(0.734mmol)醋酸铁(III)悬浮于50ml乙醇中，加入471mg(2.20mmol) 4-(4-羟基哌啶-1-基)-2,4-二氧代丁酰胺。使反应混合物在回流下沸腾1小时。加入 60ml甲苯，浓缩至干燥。在乙醇/甲苯混合物(40ml/60ml)中再收集残余物2次， 浓缩至干燥。在50℃下在良好的真空条件下干燥残余物。得到红色固体形式的 0.5g(98％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3445,3298,2946,2924,2324,2051,1981,1687,1666,1598, 1561,1493,1448,1370,1262,1227,1138,1075,1050,1023,985,928,834,816,767, 664。

元素分析：C46.26％,H5.8％,N11.60％。

铁含量：7.7％[m/m]。

7.三-(N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物：

将0.784g(4.83mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入2.55g(14.5mmol) N¹,N⁴,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，随后在冰浴中冷却反 应混合物。加入2.16g(19.2mmol)三水醋酸钠，在冰浴中搅拌15min。过滤沉淀 的络合物，在50℃下在良好的真空条件下干燥过夜。得到橙色固体形式的1.5g (53％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3352,2934,2877,2324,1674,1598,1566,1504,1405,1356, 1253,1176,1152,1063,992,980,961,930,896,847,813,769,748,736,706。

元素分析：C43.74％,H5.9％,N14.53％。

铁含量：9.5％[m/m]。

8.三-(N,N`-二甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将242mg(1.49mmol)氯化铁(III)溶解于10ml水中，加入707mg(4.47mmol) N,N`-二甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟。加入812mg(5.97mmol) 三水醋酸钠，进一步搅拌30min。过滤沉淀的铁络合物，在50℃下在良好的真空 条件下干燥4天。得到橙色固体形式的587mg(74％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3334,3256,3129,2940,1673,1603,1546,1507,1407,1278, 1239,1160,1139,1087,1028,963,897,817,800,777,724,691。

元素分析：C40.04％,H5.1％,N15.49％。

铁含量：10.2％[m/m]。

9.三-(N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将75mg(0.46mmol)氯化铁(III)溶解于3ml水中，加入239mg(1.39mmol) N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，加入252mg(1.85mmol) 三水醋酸钠，进一步搅拌30min。浓缩反应混合物至干燥，在20ml氯仿中收集残 余物。过滤不溶部分，浓缩滤液至干燥。在50℃下在良好的真空条件下干燥过 夜。得到230mg纯度为78％的产物。

IR(实质上,cm^-1):3270,3118,2932,2051,1578,1491,1433,1395,1278,1192, 1157,1123,1076,966,902,778。

元素分析：C41.89％,H6.1％,N11.20％。

铁含量：7.7％[m/m]。

10.三-(N⁴,N⁴-二乙基-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将0.49g(3.0mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入2.0g(9.0mmol)N⁴,N⁴- 二乙基-N¹,N¹-二甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，然后在冰浴中冷 却反应混合物。加入1.63g(11.8mmol)三水醋酸钠，搅拌30min。用50ml氯仿 萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去残余物三 次，以去除醋酸。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥残余物，得到酒红色 固体形式的1.8g(83％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3481,2973,2933,2050,1636,1602,1563,1511,1487,1435, 1392,1376,1357,1308,1274,1218,1198,1160,1120,1080,1036,964,929,887, 808,789,767,707。

元素分析：C51.12％,H7.2％,N11.68％。

铁含量：8.0％[m/m]。

11.三-(N,N-二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺)-铁(III)-络合物

将0.48g(3.0mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入2.0g(8.9mmol)N,N- 二甲基-3,4-二氧代-4-(吡咯烷-1-基)丁酰胺。在室温下搅拌15分钟，然后在冰浴中 冷却反应混合物。加入1.61g(11.8mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌30min。用 50ml氯仿萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去 残余物三次。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥残余物，得到酒红色固体 形式的2.1g(97％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3465,2949,2875,2324,2051,1694,1605,1563,1504,1402, 1357,1294,1255,1225,1162,1061,1012,980,960,920,896,850,809,762,705。

元素分析：C51.51％,H6.4％,N11.73％。

铁含量：8.1％[m/m]。

12.三-(N⁴-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺)- 铁(III)-络合物

将0.40g(2.5mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入溶解于3ml乙醇中的 2.0g(7.5mmol)N⁴-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰 胺。在室温下搅拌15分钟，加入1.4(9.9mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌30min。 用50ml氯仿萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱 去残余物2次。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥，得到红色固体形式的 2.1g(98％产率)产物。

IR(实质上,cm^-1):3453,2933,2324,2164,2051,1981,1628,1566,1510,1485, 1395,1364,1335,1298,1254,1218,1143,1112,1060,1039,964,905,825,808,763, 713,668。

元素分析：C46.06％,H6.8％,N14.46％。

铁含量：6.2％[m/m]。

13.三-(N⁴-(2-甲氧乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将0.44g(2.7mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入1.9g(8.1mmol)N⁴-(2- 甲氧乙基)-N¹,N¹,N⁴-三甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，加入1.47 (10.8mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌20min。用50ml氯仿萃取反应混合物三次， 用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去残余物2次。在50℃下在良好的 真空条件下干燥三天，得到1.8g纯度为80％的产物。

IR(实质上,cm^-1):3487,2929,1719,1635,1602,1564,1514,1486,1391,1359, 1302,1261,1197,1164,1112,1064,1033,1004,964,906,889,827,807,770,713, 664。

元素分析：C48.17％,H6.9％,N10.98％。

铁含量：6.0％[m/m]。

14.三-(N⁴-(2-甲氧乙基)-N¹,N¹–二甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将358mg(2.20mmol)氯化铁(III)溶解于16ml水中，加入1.43g(6.61mmol) N⁴-(2-甲氧乙基)-N¹,N¹–二甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，加入 1.20(8.82mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌30min。用氯仿萃取反应混合物五次， 用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去残余物2次。在50℃下在良好的 真空条件下干燥三天，得到1.39g纯度为83％的产物。

IR(实质上,cm^-1):3274,3119,2930,1720,1622,1569,1523,1491,1437,1393, 1273,1193,1118,1085,1025,962,861,777,721,691。

元素分析：C45.27％,H6.5％,N11.64％。

铁含量：6.6％[m/m]。

15.三-(N-[4-(二甲基氨基)-3,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯)-铁(III)- 络合物

将237mg(1.46mmol)氯化铁(III)溶解于16ml水中，加入1.13(4.38mmol) N-[4-(二甲基氨基)-3,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。在室温下搅拌15分钟， 加入794mg(5.84mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌30min。用氯仿萃取反应混合 物五次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去残余物2次。在50℃下 在良好的真空条件下干燥三天，得到了860mg(71％)的产物。

IR(实质上,cm^-1):3468,2936,2324,2051,1981,1739,1634,1603,1563,1515, 1487,1444,1392,1362,1294,1256,1195,1149,1113,1044,1022,964,905,861, 817,764,707,667。

元素分析：C46.67％,H6.1％,N9.80％。

铁含量：6.6％[m/m]。

16.三-(N¹-(2-甲氧乙基)-N⁴,N⁴–二甲基-2-氧代丁酰胺)-铁(III)-络合物

将0.49g(3.0mmol)氯化铁(III)溶解于10ml水中，加入2.0g(9.1mmol)N¹-(2- 甲氧乙基)-N⁴,N⁴–二甲基-2-氧代丁酰胺。在室温下搅拌15分钟，然后在冰浴中 冷却反应混合物。加入1.66g(12.2mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌15min。用氯 仿萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去残余物2 次。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥。得到1.5g(70％)红色固体形式的 产物。

IR(实质上,cm^-1):3397,2929,2885,1671,1619,1580,1516,1480,1403,1353, 1259,1173,1149,1117,1088,1026,1001,941,901,881,815,769,734。

元素分析：C44.99％,H6.6％,N11.43％。

铁含量：7.7％[m/m]。

17.三-(N-[4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯)-铁(III)-络 合物

将0.21g(1.3mmol)氯化铁(III)溶解于10ml水中，加入1.02(3.8mmol)N-[4-(二 甲基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯。在室温下搅拌15分钟，然后 在冰浴中冷却反应混合物。加入0.71g(5.2mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌15min。 用50ml氯仿萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱 去(stripped)残余物2次。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥，得到了0.9g (82％)的产物。

IR(实质上,cm^-1):3485,2981,2936,1738,1641,1601,1571,1508,1477,1444, 1397,1357,1297,1258,1199,1176,1105,1027,989,951,905,865,814,766,723, 662。

元素分析：C47.10％,H6.7％,N9.11％。

铁含量：6.6％[m/m]。

18.三-(N¹-[2-(二甲氧氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N⁴,N⁴–三甲基-2-氧代丁二酰胺)- 铁(III)-络合物

将0.11g(0.70mmol)氯化铁(III)溶解于10ml水中，加入0.54g(2.1mmol) 在0.1ml乙醇中的N¹-[2-(二甲氧氨基)-2-氧代乙基]-N¹,N⁴,N⁴–三甲基-2-氧代丁二 酰胺。在室温下搅拌15分钟，加入0.38g(2.8mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌 15min。用50ml氯仿萃取反应混合物五次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml 甲苯脱去残余物2次。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥，得到0.52g纯度 为85％的产物。

IR(实质上,cm^-1):3455,2934,1779,1630,1572,1508,1479,1398,1357,1303, 1259,1178,1152,1106,1060,1027,989,945,905,823,804,765,720。

元素分析：C43.02％,H6.9％,N13.05％。

铁含量：5.8％[m/m]。

19.三-(N-[4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]-甘氨酸乙酯)-铁(III)-络合物

将97mg(0.60mmol)氯化铁(III)溶解于10ml水中，加入459mg(1.80mmol) N-[4-(二甲基氨基)-2,4-二氧代丁酰基]-甘氨酸乙酯。在室温下搅拌15分钟，然后 在冰浴中冷却反应混合物。加入327mg(2.40mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌 20min。过滤沉淀的固体，在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥，得到0.35g (71％)橙色固体形式的产物。

IR(实质上,cm^-1):3396,3317,2983,2938,2289,2051,1760,1743,1723,1668, 1625,1588,1483,1428,1406,1361,1280,1256,1201,1178,1095,1061,1022,994, 931,873,853,822,770,751。

元素分析：C44.88％,H5.9％,N10.4％。

铁含量：6.8％[m/m]。

20.三-(N¹-(2-甲氧乙基)-N¹,N⁴,N⁴–三甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将0.46g(2.8mmol)氯化铁(III)溶解于20ml水中，加入2.0g(8.5mmol)N¹-(2- 甲氧乙基)-N¹,N⁴,N⁴–三甲基-2-氧代丁二酰胺。在室温下搅拌15分钟，然后在冰 浴中冷却反应混合物。加入1.5g(11mmol)三水醋酸钠，进一步搅拌20min。用 50ml氯仿萃取反应混合物三次，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥。用50ml甲苯脱去 残余物2次。在50℃下在良好的真空条件下过夜干燥。得到了2.0g(93％)红色 固体形式的产物。

IR(实质上,cm^-1):3492,2929,1633,1605,1568,1510,1479,1449,1427,1398, 1354,1287,1260,1200,1175,1108,1067,1006,977,938,904,892,827,809,769, 712,662。

元素分析：C48.06％,H7.0％,N11.0％。

铁含量：6.9％[m/m]。

21.三-(N⁴-(2-羟乙基)-N¹,N¹,N⁴–三甲基-2-氧代丁二酰胺)-铁(III)-络合物

将0.20g(1.0mmol)醋酸铁(III)悬浮于10ml乙酸乙酯中，加入0.65g(3.0mmol) N⁴-(2-羟乙基)-N¹,N¹,N⁴–三甲基-2-氧代丁二酰胺。将反应混合物加热至50℃，加 入20ml乙醇。搅拌20分钟，将反应混合物浓缩至干燥。在乙醇/甲苯混合物 (5ml/50ml)中收集残余物2次，浓缩至干燥。在50℃下在良好的真空条件下干燥。 得到0.7g(99％产率)红色固体形式的产物。

IR(实质上,cm^-1):3380,2931,1621,1604,1567,1516,1485,1441,1396,1358, 1298,1260,1207,1117,1051,1013,964,940,906,889,860,805,770,713,663。

元素分析：C44.50％,H6.7％,N10.85％。

铁含量：8.3％[m/m]。