一种盐酸苯海拉明口腔速溶膜剂的制备方法

摘要

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸苯海拉明口腔速溶膜剂及其制备方法，所述膜剂包括如下重量百分比的组分：盐酸苯海拉明1-10％，掩味剂10-80％，成膜材料10-50％，增塑剂1-10％，唾液刺激剂1-6％，其他辅料1-3％。该剂型给药不需用水送服，能在口腔中快速融化、避免阿兹海默症患者在口腔中藏药及吐药的现象，有助于提高患者用药依从性。用该发明的制备方法所获得剂型主药在成膜材料中的均匀分散，成品外观良好，主药溶出迅速、稳定性好，且产品剂量准确，在生产过程中几乎无粉尘飞扬，可解决劳动保护和环境污染问题。

说明书

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种盐酸苯海拉明口腔速溶膜剂及其制备方法。

背景技术

过敏性皮肤病是由过敏原引起的皮肤病，具体的过敏原可以分为接触过敏原、吸入过敏原、食入过敏原和注射入过敏原四类。每类过敏原都可以引起相应的过敏性皮肤病，主要的表现是多种多样的皮炎、湿疹、苏麻疹。每类过敏原都可以引起相应的过敏性皮肤病，主要的表现是多种多样的皮炎、湿疹、尊麻疹、药疹、接触性皮炎等。

目前，治疗过敏性皮肤病最广泛应用的是使用抗组胺药物进行治疗。抗阻胺药物有多年的临床应用历史，它主要作用机理是阻断H1的受体，对治疗如过敏性鼻炎、尊麻疹以及支气管哮喘等急性过敏性疾病有很好的效果。抗阻胺药物也是治疗过敏性皮肤病的一种重要药物，很多患者也了解到抗阻胺药物的疗效好，容易盲目使用。

盐酸苯海拉明片为乙醇胺的衍生物，具有抗组胺作用，可与组织中释放出来的组胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏反应，同时对对中枢神经活动的抑制引起镇静催眠作用，也有抗眩晕、抗震颤麻痹作用。

口腔速溶膜遇唾液后1min内即能迅速崩解、分散,患者无需或仅需少量水即可顺利服下。其优点是崩解时间短、溶出迅速、服用方便、生物利用度高。口腔速溶膜是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但一般而言，口腔速溶膜采用的是亲水性基质材料制备而得，要求制得半透明的膜剂色泽均匀，表面光洁，口感好，具有一定的抗张强度和柔韧性，溶解度好，溶解速度快，溶解后无残渣。

同时由于口腔速溶膜服用时是在口腔中崩解，故采用必要的方法掩盖住药物在口腔中产生的不良味觉，使病人在用药时不会产生抵触心理己成为研究和生产口腔速溶膜所必须解决的首要问题之一。然而对于大多数药物来说，都有令人不愉快的味道。在药剂学领域中，主要是通过环糊精包合作用、利用固体分散技术、或在组合物中加入矫味剂等手段来达到药物遮味的效果。但本领域技术人员熟知采用环糊精包合作用以及固体分散技术来遮味时，条件不易控制。且最终产品须经特殊手段验证，如X-衍射、差示热分析(DSC)等，过程繁杂。

盐酸苯海拉明味苦，随后有麻痹感，由于口腔崩解片在口腔中崩溶时间较快，药物的任何不良嗅味都必须加以掩盖，但对于盐酸苯海拉明口腔崩解片，掩味是比较困难的，苦味明显，且易溶于水，因此在服用过程中，盐酸苯海拉明的苦味和麻痹感会迅速释放，所以，盐酸苯海拉明掩味在某种程度上较为困难，是制备过程中需解决的核心问题。

为了找到一种对药物掩味效果好且工艺简便、易于成型的口腔速溶膜制备方法，申请人经过大量研究发现，将盐酸苯海拉明与尤特奇、薄荷醇等辅料混合并经处理使盐酸苯海拉明分散均匀后，惊喜地发现可有效地掩盖盐酸苯海拉明的刺激性口感，同时对制备的口腔速溶膜的口腔内崩解时间无影响。该法也可以用于其它苦味较重或刺激性较大的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸苯海拉明药物组合物，应用于开发在口腔中崩解时间小于30秒的口腔速溶膜剂剂。其包含药物有效量的活性成分盐酸苯海拉明、聚甲基丙烯酸树脂和药物可接受的载体。其通过盐酸苯海拉明和聚甲基丙烯酸醋之间发生络合作用，将含有络合物的溶液作为与适当的成膜材料制成膜剂。无需包衣工序，进而改变了盐酸苯海拉明味苦、有麻痹感的口味特性。该口腔速溶膜在口腔内不用服水，也无需咀嚼，置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动作入胃起效即可。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种口腔速溶膜剂，各组分以重量百分比计为：

上述技术方案中，所述成膜材料选自普鲁兰多糖、淀粉明胶、海藻酸钠、麦芽糊精、黄原胶、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚氧乙烯、羧甲基纤维素、Kollicoat等，但不限于此；所述矫味剂选自尤丙烯氨酸树脂高分子材料、优选E100、尤特奇EPO，但不限于此；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、蓖麻油、丙二醇、甘油、聚乙二醇等，但不限于此；所述唾液刺激剂选自柠抗坏血酸维生素C、柠檬酸及其钠、乳酸、苹果酸等，但不限于此；所述其他辅料选自薄荷醇、薄荷酰胺、清凉剂WS-23，但不限于此。任一项所述的盐酸苯海拉明口腔速溶膜剂的制备方法，其特征是该方法包括以下步骤：

1)将掩味剂加入水中，在搅拌状态下用1-5％盐酸调节pH4-5，加入盐酸苯海拉明和成膜材料搅拌均匀，同1-5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，备用。

2)在上述聚合物凝胶中加入增塑剂、唾液刺激剂、其他辅料并搅拌均匀；

3)脱气，将药液用涂膜机均匀涂布于不锈钢板上；

4)加热干燥，加热干燥温度为30-70℃，切割，得到所述口腔速溶膜。

具体实施方式

实施例1

称取处方量的尤特奇E100加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和聚氧乙烯N10搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例2

称取处方量的尤特奇E100加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和海藻酸钠搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例3

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和羟丙甲基纤维素搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的甘油、柠檬酸钠、薄荷酰胺，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例4

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和羟丙基纤维素搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的丙二醇、柠檬酸钠、薄荷酰胺，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例5

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和普鲁兰多糖搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的聚乙二醇400、维生素C、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例6

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和聚乙烯醇0588搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的聚乙二醇800、苹果酸、薄荷酰胺，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例7

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和黄原胶搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的聚乙二醇800、乳酸、薄荷酰胺，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例8

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和聚氧乙烯N10搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的聚乙二醇1000、乳酸、清凉剂WS-23，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例9

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和聚氧乙烯N10搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例10

称取处方量的尤特奇EPO加入100ml水中，用1％盐酸溶液调节pH4-5后，加入盐酸苯海拉明和聚氧乙烯N10、麦芽糊精搅拌均匀，用5％的碳酸氢钠溶液调节pH6-7，得聚合物凝胶，加入处方量的柠檬酸三乙酯、柠檬酸钠、薄荷醇，在(10000rpm)下高速剪切3分钟，反复3次，在真空条件下静置8h，以除去气泡，即得刮涂用凝胶。将此胶液用涂膜机刮涂至不锈钢板上，在50℃-60℃之间的温度烘干。然后刮涂得到的膜剂从塑料薄膜上剥离，剪切分装，即可得到膜剂。

实施例11

取上述实施例1-10中所述制得的盐酸苯海拉明口腔速溶膜进行口感、口腔崩解时间测试。

口感级别指标

很好：无苦味、无砂砾感、无麻痹感、口感好

良好：有轻微苦味和麻痹感、无砂砾感、口感较好

一般：有中等强度苦味和麻痹感、有轻微砂砾感,口感一般

差：有强烈的苦味和麻痹感，砂砾感较强,口感不良

口腔内崩解时间测定方法：33名健康志愿者,清水漱口,将测试膜剂置于舌上,记录其在口腔内3次完全崩解所需的平均时间。

盐酸苯海拉明口腔速溶膜进行口感、口腔崩解时间测试结果表

实施例12

取上述实施例1-10中所述制得的盐酸苯海拉明口腔速溶膜拉伸性能的测试，取实施例1-10制备的未经切割的盐酸苯海拉明口腔速溶膜适量，裁取100mm×20mm尺寸的试样5个，试样的边缘须平滑、无缺口和损伤。在拉断力测定仪上进行拉伸性能的测试。将膜放置在拉断力测定仪上下两个夹具中，使试样与上下夹具的中心连线重合、夹具松紧适宜，两夹具间距为60mm。以10±1mm/min的速度开动试验机，试样断裂后，读取拉伸强度和拉伸率。

盐酸苯海拉明口腔速溶膜拉伸强度和拉伸率测试结果表