(S)-1-卤代-2-2-(1,3-二氧异吲哚)基乙基氯甲酸酯及其制备方法

摘要

本发明公开了式V化合物(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法，其中X代表卤素。该化合物是用于制备利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体，为本发明首次得到，其制备方法安全简便，收率可以高达85％左右，且所得产品纯度高，可高达97％以上。

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体而言涉及一种新的用于合成利伐沙班关键中 间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙 班的中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法。

背景技术

血栓症，即局部血液凝块形成。其中动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠 状动脉综合症和外周动脉疾病等。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病和死亡的首要 原因，同时也是癌症患者死亡的首要原因之一。传统的抗凝药物肝素和华法林是治疗 和预防动脉、静脉血栓的常规方法，大规模临床试验和临床应用确立了其传统抗凝药 物的地位。但肝素为胃肠外给药，病人依从性差，不适合长期使用。

利伐沙班(Rivaroxaban)化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基) 苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，其化学结构式如下：

(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮是制备利伐 沙班的关键中间体，其结构式如下：

利伐沙班(Rivaroxaban)是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种高效的FXa 抑制剂，2008年首先在加拿大上市，是全球第一个可以直接口服的FXa因子抑制剂， 用于防治血栓。

现阶段(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮以及 利伐沙班的合成路线主要有以下几种：

一、专利WO2001047919公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环 合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基} 吗啉-3-酮，进一步再制备成利伐沙班，反应路线如下：

该方案中使用了有毒的DMAP等试剂，并需要柱色谱来进行分离，收率低。

二、专利WO2005068456公开了以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料，经开环、环 合，得到利伐沙班关键中间体4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基} 吗啉-3-酮盐酸盐，然后进一步制利伐沙班的方法，其反路线如下：

该路线避免了使用DMAP等有毒试剂，也无需用色谱柱分离，但收率仍然很低，只有 65.9％。

三、WO2009023233公开了利用吗啉与对氟硝基为起始原料，经缩合得到4-吗啉 硝基苯，再用高锰酸钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，再经催化加氢等步骤最后与2- 氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，其反应路线如下：

上述方法合成路线较长，总收率偏低导致成本高。

四、US2007157456和WO2006055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料， 通过以下路线合成利伐沙班：

上述方法需要进行手性分离，成本高，收率低，不适合大规模生产。

五、CN1852902A报道了以苯胺为原料，与氯乙醇在水溶液中回流反应制得2-苯 氨基乙醇，与氯乙酰氯在碱性条件下反应制得4-苯基-3-吗啉酮，经硝化、催化氢化、 与环氧化物开环等步骤制得利伐沙班消旋体，再经手性柱拆分得到利伐沙班，反应路 线如下：

上述路线同样存在需要色谱柱进行手性分离导致成本升高的问题。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的各种问题，本发明提供一种新的用于制备(S)-2-{[2- 氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体及 其制备方法。

具体而言，本发明提供的用于制备(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基] 甲基}异吲哚-1,3-二酮和/或利伐沙班的中间体，具有式V所示的结构，化学名为(S)-1- 卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯：

其中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

本发明还提供了上述式V化合物的制备方法：将起始原料(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙 基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)与三光气进行酰化反应制得中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3- 二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)：

上述反应式中，X为卤素，优选为氯或溴，更优选为氯。

优选的，上述反应的反应时间为1～12小时；更优选为2～7小时。反应时间过长 会导致杂质增多；时间过短会导致反应不完全。

优选的，上述反应的反应温度为-10℃到50℃；更优选为0℃到30℃。反应温度 过高会导致杂质增多，并存在部分消旋的可能性；温度过低则会导致反应时间延长。

优选的，上述反应是在有机碱催化下进行的，所用有机碱是吡啶、三乙胺或N,N- 二甲基苯胺，更优选为吡啶。其中，式IV化合物与有机碱的摩尔比为1:(1.0～6.0)， 更优选为1:(1.5～2.5)。摩尔比过高会导致反应不完全；过低会增加原料成本。

优选的，上述反应中式IV化合物与三光气的摩尔比为1:(0.5～3.0)，更优选为1: (1.0～1.2)。摩尔比过高导致反应不完全；过低会增加原料成本。

优选的，上述反应的反应溶剂是四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯和/或乙酸乙酯， 更优选为四氢呋喃。

上述化合物IV可以参考文献Yu,Jianping；Zhang,Changfu；Synthetic Communications,2008,vol.38,#12P.1875-1887中的方法制备。

本发明的式V化合物可用于制备(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙 基}卤化盐(式VI)：

其中，X代表卤素，优选为氯或溴；M为镁或锌。

(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)经引发剂引发，在非 质子性溶剂中，与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚) 基]乙基}卤化盐(式VI)。

而式VI化合物与4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)通过环合反应可制备利 伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二 酮(式VII)：

进一步的，对式VII化合物进行脱保护反应，制得4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代 -1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)；式VIII再与2-氯甲酰-5-氯噻吩 反应得到利伐沙班(式I)。

上述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮是由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式 II化合物)与甲醛反应制得：

综上所述，以(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)为起始原料制 得(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)，其可作为合成利伐沙班 关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮和/ 或利伐沙班的中间体。

本发明与现有技术相比具有以下优势和积极效果：

1.本发明首先提供了一种新的利伐沙班中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式 III)及其制备方法。

中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)为本发明首次得到，其制备方法是 指以4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮为原料在适宜实验条件下，经与甲醛反应得到式III所 示的化合物。上述制备方法操作简便，所得中间体III纯度好，并且收率高达90％左 右。

2.本发明其次提供了另一种新的利伐沙班中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲 哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)及其制备方法。

中间体(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)为本发明首次 得到，其制备方法是指以(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式IV)为起始 原料在有机碱催化下与三光气进行酰化反应，制得式V所示的化合物。上述制备方法 安全简便，所得中间体V纯度高，本步反应收率可以高达85％左右，特别是本发明的 优选技术方案的纯度可高达97％以上。

3.本发明另外还提供了一种新的中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲 哚)基]乙基}卤化盐(式VI)及其制备方法。

该中间体(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)为 本发明首次得到，其制备方法是(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式 V)经引发剂引发，在非质子性溶剂中与金属发生自由基反应制得(S)-{1-(氯甲酸酯 基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。上述制备方法成熟可靠，能实现 工业化大生产。

4.本发明还提供了一种合成(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基} 异吲哚-1,3-二酮的新方法。

该方法由中间体4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)与中间体(S)-{1-(氯甲酸 酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)进行环合反应制备(S)-2-{[2-氧 -3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。所述的方法制得 的(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)的纯 度好，收率高，特别是本发明优选技术方案收率可高达90％左右，纯度可高达98％以 上。并且本发明的方法操作简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。

5.本发明最后提供了一种合成利伐沙班的新方法

基于本发明方法，最终制得的利伐沙班纯度好，可高达99.0％以上，特别是本发 明优选的技术方案，其化学纯度和光学纯度都在99.5％以上；并且本发明的方法操作 简便，原料易得，适合应用于工业化大生产。

6.本发明的制备工艺采用新的中间体III和VI进行一步关环反应制备利伐沙班 关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式 VII)，再经脱保护、酰化制得利伐沙班，工艺过程避免了使用污染严重的DMAP，有 效降低了排污压力。另外，本发明所得产品无需利用色谱柱进行手性分离，提高了收 率，降低了生产成本。

7.本发明制备利伐沙班条件温和、工艺简单、成本低、收率高、适用于工业化生 产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限 制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不 脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

在以下实施例中，HPLC检测所用仪器可以是(例如)日本岛津公司生产的 ShimadzuLC-20A。化学纯度和光学纯度的计算方法采用的是面积归一法；摩尔收率 的计算公式为：(产物摩尔数/主原料摩尔数)×100％。质谱检测所用仪器可为美国AB SCIES公司的API5500型液相色谱质谱联用仪。NMR检测所用仪器可为BRUKER 公司的AM400MHZ型核磁共振仪。

本发明所用试剂均市售可得。

在本发明的一个具体实施方案中，首先通过(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚 -1,3-二酮(式IV)制成(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)， 然后经引发剂引发，在非质子性溶剂中，与金属发生自由基反应制成(S)-{1-(氯甲酸 酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐(式VI)。另，由原料4-(4-氨基苯基)-3- 吗啉酮(式II)制成4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)。中间体III与中间体VI 发生关环反应，制得利伐沙班关键中间体(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5- 基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)。最后中间体VII经脱保护、酰化制得利伐沙班。 其反应过程如下所示：

实施例1：4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备：

反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(式II)，用700ml 二氯甲烷搅拌溶解，降温至25℃，滴加45.0g(1.5mol)甲醛，滴加过程温度控制在 20℃到30℃，滴加完毕，搅拌反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.5， 体积比)，反应完全，停止搅拌，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml 乙酸乙酯升温回流，搅拌下自然降温，降至10℃到15℃析晶8小时，过滤，减压烘 干，得类白色中间体III产物185.4g，摩尔收率90.8％，HPLC纯度98.8％。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹HNMR(400MHz， CDCl₃)：δ＝50.56(s，2H)，7.65(d，2H)，6.59(d，2H)，4.30(s，2H)，3.51(q，4H)；¹³CNMR(75MHz， CDCl₃)：δ＝164.5，162.7，143.6，136.3，131.0，131.0，122.5，122.4，73.0，65.9，54.8ppm； HR-MS(ESI)：C₁₁H₁₂N₂O₂分子量：204.2，[M+H]⁺测量值：205.6。

实施例2：4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式III)的制备：

反应瓶中加入192.2g(1.0mol)的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，用700ml二氯甲烷 搅拌溶解，降温至25℃，滴加75.0g(2.5mol)甲醛，滴加过程温度控制在20℃到30℃， 滴加完毕，搅拌反应2小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇:三乙胺＝20:1:0.5，体积比)， 反应完全，停止搅拌，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸除二氯甲烷，加入600ml乙酸 乙酯升温回流，搅拌下自然降温，降至10℃到15℃析晶8小时，过滤，减压烘干， 得类白色中间体III产物188.1g，摩尔收率92.1％，HPLC纯度98.3％。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹HNMR(400MHz， CDCl₃)：δ＝50.56(s，2H)，7.65(d，2H)，6.59(d，2H)，4.30(s，2H)，3.51(q，4H)；¹³CNMR(75MHz， CDCl₃)：δ＝164.5，162.7，143.6，136.3，131.0，131.0，122.5，122.4，73.0，65.9，54.8ppm； HR-MS(ESI)：C₁₁H₁₂N₂O₂分子量：204.2，[M+H]⁺测量值：205.1。

实施例3：(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备：

在本实施例，上述中的X为Cl。

反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-氯代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮(式 IV)、158.2g(2.0mol)吡啶和1000ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，加 入267.1g(0.9mol)三光气，保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气， 继续搅拌反应3小时，HPLC中控，原料基本消失，停止反应，减压(-0.1MPa～-0.09MPa) 蒸除四氢呋喃，残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解，用0℃到5℃的1％的冰 醋酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右，将分液得到的有机层减压(-0.1MPa～ -0.09MPa)蒸除二氯甲烷，得类黄色油状物中间体V294.6g，摩尔收率85.2％，HPLC 纯度97.8％。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹HNMR(400MHz， CDCl₃)：δ＝7.89(q，2H)，7.83(q，2H)，6.55(t，1H)，4.15(q，2H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)： δ＝168.2，168.2，150.5，132.3，132.3，131.8，131.8，123.5，123.5，89.7，50.1ppm；HR-MS(ESI)： C₁₁H₇Cl₂NO₄分子量：288.1，[M+H]⁺测量值：289.0。

实施例4：(S)-1-氯代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯(式V)的制备：

反应瓶中加入270.7g(1.2mol)的(S)-2-(2-卤代-2-羟基乙基)异吲哚-1,3-二酮、 197.8g(2.5mol)吡啶和1000ml四氢呋喃，搅拌均匀，降温至10℃到20℃，加入267.1g (0.9mol)三光气，保温搅拌反应2小时后再补加89.0g(0.3mol)三光气，继续搅拌 反应3小时，HPLC中控，原料基本消失，停止反应，减压(-0.1MPa～-0.09MPa)蒸 除四氢呋喃，残余油状物中加入800ml二氯甲烷搅拌溶解，用0℃到5℃的1％的冰醋 酸和纯化水依次洗涤至水相pH值约为6左右，将分液得到的有机层减压(-0.1MPa～ -0.09MPa)蒸除二氯甲烷，得类黄色油状物中间体V298.4g，摩尔收率86.3％，HPLC 纯度97.2％。

通过核磁共振和质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：¹HNMR(400MHz， CDCl₃)：δ＝7.89(q，2H)，7.83(q，2H)，6.55(t，1H)，4.15(q，2H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)： δ＝168.2，168.2，150.5，132.3，132.3，131.8，131.8，123.5，123.5，89.7，50.1ppm；HR-MS(ESI)： C₁₁H₇Cl₂NO₄分子量：288.1，[M+H]⁺测量值：289.3。

实施例5：(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的 制备：

在本实施例，上式中的X为Cl，M为Mg。

反应瓶中加入300mlTHF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g (0.014mol)，氮气保护下搅拌均匀，控温在10℃到20℃，同时缓慢滴加溶于400mlTHF 的实施例3制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯 (式V)，滴毕，保温反应5小时，制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基] 乙基}氯化镁(式VI)，待用。

镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干 燥，直接投入反应中使用。

实施例6：(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}氯化镁(式VI)的 制备：

反应瓶中加入300mlTHF、经预处理后的镁屑23.1g(0.95mol)、碘3.55g (0.014mol)，氮气保护下搅拌均匀，控温在30℃到40℃，同时缓慢滴加溶于400mlTHF 的实施例4制得的224.7g(0.78mol)(S)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯 (式V)，滴毕，保温反应5小时，制得(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基] 乙基}氯化镁(式VI)，待用。

镁屑预处理方法：用10％的盐酸洗涤30分钟，快速抽滤，用丙酮淋洗，真空干 燥，直接投入反应中使用。

实施例7：(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮 (式VII)的制备：

在本实施例，上式中的X为Cl，M为Mg。

反应瓶中加入实施例1制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式 III)、300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在0℃到5℃滴加实施例5制备的中间体 VI，滴加完毕后保温反应7小时，取反应液中的清液做HPLC中控，中间体III反应 完全，过滤，滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95％乙醇依次洗涤，减压烘干，得类 白色固体(式VII化合物)300.4g，摩尔收率91.4％，HPLC纯度98.9％。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₂₂H₁₉N₃O₆分子量：421.4， [M+H]⁺测量值：422.5。

实施例8：(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基)恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮 (式VII)的制备：

反应瓶中加入实施例2制备的159.3g(0.78mol)4-(4-甲氨烯基苯基)-3-吗啉酮(式 III)、300ml四氢呋喃，搅拌均匀，温度控制在-10℃到0℃滴加实施例6制备的中间体 VI，滴加完毕后保温反应4小时，取反应液中的清液做HPLC中控，中间体III反应 完全，过滤，滤饼用200ml四氢呋喃和200ml的95％乙醇依次洗涤，减压烘干，得类 白色固体(式VII化合物)293.5g，摩尔收率89.3％，HPLC纯度98.4％。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₂₂H₁₉N₃O₆分子量：421.4， [M+H]⁺测量值：422.1。

实施例9：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸 盐(式VIII)的制备：

反应瓶中加入实施例7制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基) 恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30％甲胺水 溶液，搅拌均匀，升温至40℃到60℃反应8小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1， 体积比)反应完全，用10％盐酸调节pH值至1-2之间，析出大量白色固体，降温至 15℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼用300ml无水乙醇洗涤，减压烘干，得类白色固 体(式VIII化合物)147.0g，摩尔收率89.7％，HPLC纯度98.7％。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₄H₁₈ClN₃O₄分子量：327.8， [M+H]⁺测量值：328.3。

实施例10：4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐 酸盐(式VIII)的制备：

反应瓶中加入实施例8制备的210.7g(0.5mol)(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧吗啉)苯基) 恶唑烷-5-基]甲基}异吲哚-1,3-二酮(式VII)、1500ml无水乙醇、500ml的30％甲胺水 溶液，搅拌均匀，升温至40℃到60℃反应3小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1， 体积比)反应完全，用10％盐酸调节pH值至1-2之间，析出大量白色固体，降温至 15℃左右，搅拌2小时，过滤，滤饼用300ml无水乙醇洗涤，减压烘干，得类白色固 体(式VIII化合物)144.4g，摩尔收率88.1％，HPLC纯度98.6％。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₄H₁₈ClN₃O₄分子量：327.8， [M+H]⁺测量值：328.8。

实施例11：利代沙班的制备：

反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例9制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1， 3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、50.6g (0.5mol)三乙胺、86.9g(0.48mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩，搅拌均匀，30℃到40℃下 反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，加入500ml纯化 水，有大量固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用200ml纯化水洗涤，减压烘干，得 利伐沙班产品149.1g，摩尔收率85.5％，HPLC化学纯度99.7％，光学纯度100.0％。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量： 435.9，[M+H]⁺测量值：436.6。

实施例12：利代沙班的制备：

反应瓶中加入131.1g(0.4mol)实施例10制备的4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代 -1，3-恶唑烷-3-基]苯基}吗啉-3-酮盐酸盐(式VIII)、500ml的N,N-二甲基甲酰胺、 50.6g(0.5mol)三乙胺、101.4g(0.56mol)2-氯甲酰-5-氯噻吩，搅拌均匀，30℃到 40℃下反应5小时，TLC中控(二氯甲烷:甲醇＝20:1，体积比)反应完全，加入500ml 纯化水，有大量固体析出，搅拌2小时，过滤，滤饼用200ml纯化水洗涤，减压烘干， 得利伐沙班产品150.1g，摩尔收率86.1％，HPLC化学纯度99.8％，光学纯度100.0％。

质谱分析得到的标题产物的检测数据如下：HR-MS(ESI)：C₁₉H₁₈ClN₃O₅S分子量： 435.9，[M+H]⁺测量值：436.5。