法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2017-10-20
授权
授权
2015-12-09
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D209/18 申请日:20150611
实质审查的生效
2015-11-11
公开
公开
技术领域
本发明属于吲哚衍生物的合成技术领域,具体涉及一种3位取代吲哚三级醇类化合物及其制备方法。
背景技术
碳氢键活化是近年来发展迅速的热门领域。碳氢键的直接官能团化反应由于具有多种突出的优点以及很大的挑战性,吸引越来越多科学家的关注。吲哚母环存在于3000多种天然产物与数十种药物分子结构中,吲哚结构骨架的构建及其衍生化是有机化合物及药物化学的重点研究领域之一。吲哚2位和3位的直接官能化是碳氢活化的热点研究领域之一,截止目前已报道的例子绝大多数是吲哚2位或3位与芳香烃衍生物(sp2杂化碳原子)或炔烃(sp杂化碳原子)的偶联反应,吲哚2位或3位与sp3杂化碳原子通过碳氢活化构建C(sp2)-C(sp3)化学键通常局限于氮原子邻位的碳原子和羰基邻位碳原子。1,3二羰基化合物的活泼亚甲基位点与吲哚3位的碳氢功能化偶联的研究较少,而此类化合物在活性天然产物的全合成及药物分子的多样性合成方面有广阔的应用前景。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种通过吲哚3位与1,3-二羰基化合物的α位的双重碳氢功能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键形成的3位取代吲哚三级醇类化合物。
本发明解决的另一个技术问题是提供了一种3位取代吲哚三级醇类化合物的制备方法,该方法是将取代吲哚类化合物与1,3-二羰基化合物在2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)的促进作用下高效合成3位取代吲哚三级醇类化合物。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案,一种3位取代吲哚三级醇类化合物,其特征在于具有如下结构通式:
其中R1为烷基、烷氧基或苯基;
R2为烷基、烷氧基或苯基;
R3为氢或苯基;
R4为氢、烷基或苄基;
R5为氢、烷基、卤素、烷氧基、甲氧羰基、硝基或腈基。
进一步限定,所述的3位取代吲哚三级醇类化合物为下列化合物之一:
。
本发明所述的3位取代吲哚三级醇类化合物的制备方法,其特征在于具体步骤为:将取代吲哚类化合物1、1,3-二羰基化合物2与2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物TEMPO在酸性溶剂中通过一锅法多组分串联反应制得3位取代吲哚三级醇类化合物3,反应过程的方程式为:
。
进一步限定,所述的取代吲哚类化合物、1,3-二羰基化合物和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为1:1.1:1-5。
进一步限定,所述的取代吲哚类化合物、1,3-二羰基化合物和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的摩尔比为1:1.1:3。
进一步限定,所述的酸性溶剂为乙酸、丙酸、丁酸或戊酸。
进一步限定,反应过程中的反应温度为50℃。
本发明通过2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物促进取代吲哚类化合物与1,3-二羰基化合物通过双重碳氢官能化构建C(sp2)-C(sp3)化学键的方法,合成了一系列多官能化3取代吲哚三级醇类化合物,此类化合物的多个反应位点为其进一步衍生化研究,合成含吲哚结构的药物分子奠定了基础。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明,但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
分析仪器及试剂:核磁共振氢谱用BrukerASCEND400型核磁共振仪记录,化学位移d的单位为ppm。所有反应溶剂均按照常规方法进行纯化。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板,为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由自己制备,固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备,分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。所有溶剂均为分析纯试剂,所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例1
将原料化合物吲哚117mg(1mmol)、乙酰乙酸乙酯143mg(1.1mmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物468mg(3.0mmol)溶于冰醋酸,将反应体系敞口加热至50℃反应1小时,蒸去乙酸50mL,加乙酸乙酯溶解残余物,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次(30mL×2),分离有机层,无水硫酸钠干燥,过滤,旋蒸去溶剂,柱色谱分离得到化合物3-1纯品230g(收率88%)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=2.5Hz,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.4Hz,1H),7.11(t,J=7.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.42-4.24(m,2H),2.25(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例2
除了使用5-氟吲哚代替吲哚,使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物780mg(5.0mmol)以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-2。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.46(d,J=2.7Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),6.95(td,J=9.0,2.5Hz,1H),4.80(s,1H),4.45-4.27(m,2H),2.26(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H).
实施例3
除了使用5-氯吲哚代替吲哚、丙酸代替冰醋酸以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-3。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.55(s,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.12(d,J=8.6Hz,1H),4.81(s,1H),4.45-4.24(m,2H),2.24(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H).
实施例4
除了使用5-溴吲哚代替吲哚、丁酸代替冰醋酸以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-4。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.75(s,1H),7.45(s,1H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),4.78(s,1H),4.44-4.29(m,2H),2.26(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例5
除了使用5-碘吲哚代替吲哚、使用2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物156mg(1.0mmol)以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-5。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.95(s,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.13(d,J=8.6Hz,1H),4.76(s,1H),4.44-4.28(m,2H),2.26(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例6
除了使用5-甲氧基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-6。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.35(d,J=2.7Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),6.86(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.81(s,1H),4.45-4.26(m,2H),3.82(s,3H),2.27(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例7
除了使用5-腈基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-7。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.30-8.40(br,s,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),7.43(s,2H),4.82(s,1H),4.46-4.29(m,2H),2.27(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例8
除了使用5-硝基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-8。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.67(s,1H),8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.41(d,J=9.0Hz,1H),4.83(s,1H),4.48-4.29(m,2H),2.30(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例9
除了使用6-氟吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-9。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H),7.49(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),7.35(d,J=2.0Hz,1H),7.00(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),6.89(td,J=9.3,2.3Hz,1H),4.82(s,1H),4.44-4.27(m,2H),2.26(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例10
除了使用6-氯吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-10。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.43(d,J=2.5Hz,1H),7.33(d,J=1.5Hz,1H),7.09(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),4.80(s,1H),4.34-4.27(m,2H),2.25(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例11
除了使用6-溴吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-11。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=8.7Hz,2H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),4.77(s,1H),4.42-4.29(m,2H),2.25(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例12
除了使用6-甲氧羰基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-12。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),4.85(s,1H),4.46-4.26(m,2H),3.95(s,3H),2.25(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例13
除了使用4-溴吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-13。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.31(d,J=7.5Hz,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.69(s,1H),4.45-4.22(m,2H),2.43(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例14
除了使用4-甲基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-14。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.15-7.01(m,2H),6.90(d,J=5.9Hz,1H),6.82(d,J=2.2Hz,1H),4.59(s,1H),4.42-4.25(m,2H),2.47(s,3H),2.34(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例15
除了使用4-甲氧羰基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-15。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),7.71(d,J=7.5Hz,1H),7.27(d,J=7.7Hz,2H),7.07(t,J=7.8Hz,1H),6.70(s,1H),6.37(s,1H),4.38-4.22(m,2H),3.89(s,3H),2.46(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例16
除了使用7-甲基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-16。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.11-6.96(m,2H),4.84(s,1H),4.46-4.26(m,2H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例17
除了使用N-甲基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-17。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.28(t,J=7.5Hz,1H),7.16(t,J=7.4Hz,1H),4.86(s,1H),4.38(dddd,J=22.7,10.7,7.1,3.6Hz,2H),3.81(s,3H),2.30(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例18
除了使用N-苄基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-18。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.38-7.29(m,4H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,3H),5.35(s,2H),4.82(s,1H),4.45-4.28(m,2H),2.29(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例19
除了使用2-苯基吲哚代替吲哚以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-19。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.55(m,3H),7.54-7.46(m,1H),7.38-7.26(m,3H),7.05-6.96(m,1H),6.84(q,J=7.1Hz,1H),6.23(d,J=7.1Hz,1H),4.99(s,0.5H),4.81(s,0.5H),4.13-3.91(m,2H),2.21(s,1.5H),2.19(s,1.5H),1.07(t,J=7.1Hz,1.5H),0.94(t,J=7.1Hz,1.5H)。
实施例20
除了使用乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-20。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.22(t,J=7.6Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),4.88(s,1H),3.88(s,3H),2.28(s,3H)。
实施例21
除了使用乙酰乙酸叔丁酯代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-21。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.31(d,J=8.1Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.12(t,J=7.4Hz,1H),4.75(s,1H),2.24(s,3H),1.54(s,9H)。
实施例22
除了使用乙酰乙酸叔苄酯代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-22。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,5H),7.33-7.29(m,2H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.09(t,J=7.5Hz,1H),5.33(q,J=12.2Hz,2H),4.87(s,1H),2.22(s,3H)。
实施例23
除了使用丙酰乙酸叔苄酯代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-23。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),4.87(s,1H),4.45-4.24(m,2H),2.80-2.67(m,1H),2.58-2.46(m,1H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例24
除了使用苯甲酰乙酸叔苄酯代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-24。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(t,J=7.5Hz,1H),7.32(t,J=7.1Hz,3H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),5.09(s,1H),4.40-4.19(m,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例25
除了使用乙酰丙酮代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-25。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=2.7Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.18-7.11(m,1H),5.36(s,1H),2.36(s,6H)。
实施例26
除了使用1-苯基-1,3-丁二酮代替乙酰乙酸乙酯以外,以与制备化合物3-1相同的方法制备化合物3-26。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),8.12(d,J=7.9Hz,2H),7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),7.26-718(m,2H),7.12(t,J=7.5Hz,1H),5.57(s,1H),2.35(s,3H)。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点,本行业的技术人员应该了解,本发明不受上述实施例的限制,上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理,在不脱离本发明原理的范围下,本发明还会有各种变化和改进,这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
机译: 制备具有吲哚骨架的半合成糖醇类化合物的方法,尤其是在B取代的杀虫剂中有新的N,在B取代的糖苷中又有N
机译: 制备具有吲哚骨架的半合成糖醇类化合物的过程,尤其是在B取代的杀虫剂中有新的N,在B取代的STRISTOSIDIS中有N
机译: 1.1-二取代的八氢吲哚2,3-(一种喹啉衍生物的制备方法及含有该化合物的化合物