糠酸氟替卡松鼻喷雾剂及其制备方法

摘要

一种糠酸氟替卡松鼻喷雾剂制备方法，该方法主要利用制剂处方中的辅料作为糠酸氟替卡松的溶剂和反溶剂，通过重结晶工艺得到粒径D90小于5μm的糠酸氟替卡松微粒，再将含有该药物微粒的混悬液与制剂处方的其他辅料混合，灌装，制成鼻喷雾剂。与传统方法相比，本方法无需特殊设备，收率高，无粉尘污染，生产过程环保，且得到的糠酸氟替卡松微粒粒度小，分布窄，粒度稳定，其鼻喷雾剂的雾滴粒径分布均匀细腻，具有良好的喷雾特性。

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及糠酸氟替卡松鼻喷雾剂制备方法，其 中糠酸氟替卡松的粒度D90<5μm。

背景技术

糠酸氟替卡松是一种合成的肾上腺激素类药物，常用于预防和治疗过 敏鼻炎和哮喘。糠酸氟替卡松鼻喷雾剂最早于2007年上市，为葛兰素史克 公司开发，商品名为Veramyst，是一种含微粉化糠酸氟替卡松水混悬液的 鼻腔喷雾剂，用于治疗2岁以上儿童及成人的过敏性鼻炎。作为鼻用的混 悬型喷雾剂，为保证疗效和产品质量，糠酸氟替卡松的粒度要求控制在 D90<5μm。

因此，制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂首先要解决的问题是主药的微粉化， 关于糠酸氟替卡松微粉化方法文献报道不多，而现有的微粉化技术主要是 机械粉碎如气流粉碎或重结晶。机械粉碎虽然简单，但存在一些问题，比 如对设备造价高，粉碎过程有较大损失，收率偏低，且生产过程不可避免 存在粉尘和噪音污染。专利WO2006/108572公开了一种糠酸氟替卡松的重 结晶方法，该方法选用含1～15％的甲基异基酮的甲基异丁基酮作为溶剂， 以庚烷作为反溶剂，在一个带超声功能的微晶化设备中进行连续操作，最 后可以得到粒径在5μm以下的糠酸氟替卡松微粒。该专利方法采用有机试 剂进行微晶化，并且需要特殊的微晶化设备才能实现。另外，该专利方法 还有一个现实问题，即糠酸氟替卡松的回收，最后必须设法除去这些有机 溶剂和反溶剂，有机残留检测合格才能作为原料药进行制剂投料，这无疑 增加了生产成本和难度。考虑到糠酸氟替卡松是一种高活性的激素药物， 更适合采用经济、简便和环保的方法进行微晶化处理，以方便制剂开发。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种制备糠酸氟替卡松鼻喷雾 剂的组合物及糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的制备方法。所述组合物用于制备糠 酸氟替卡松鼻喷雾剂时，能够保证糠酸氟替卡松的粒度D90<5μm。所述制 备方法操作简单，适用于工业化生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

用于制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的组合物，按照重量份计由以下组分 组成：

作为优选的方案，所述的组合物，按照重量份计由以下组分组成：

另外，运用所述的组合物制备糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的方法，具体包 括以下步骤：

1)将配方量的所述聚乙二醇400与配方量的所述苯乙醇混合均匀，再 加入配方量的所述糠酸氟替卡松充分搅拌至澄清，得糠酸氟替卡松溶液； 同时将配方量的所述吐温80和所述苯扎氯铵在适量的水介质中充分溶解， 得反溶剂)；

2)将所述糠酸氟替卡松溶液置于所述反溶剂中，充分搅拌，得到糠酸 氟替卡松微晶混悬液；

3)将配方量的所述无水葡萄糖和所述依地酸二钠充分溶于适量水介质 中，加入配方量的所述微晶纤维素羧甲基纤维素钠并搅拌至其充分溶胀， 得辅料混合物；并将所述糠酸氟替卡松微晶混悬液与所述辅料混合物混合 均匀，灌装后得糠酸氟替卡松鼻喷雾剂。

作为优选的方案，所述的方法，步骤2)中在搅拌状态下将所述糠酸氟 替卡松溶液置于所述反溶剂中。

上述工艺中，涉及到微晶化工艺。微晶化工艺最重要的是选择合适的 溶剂和反溶剂，利用糠酸氟替卡松在两种溶剂中的溶解度差异，使其析出， 得到符合要求的微粒。为了能使工艺环保，最好的办法就是溶剂和反溶剂 都是药用辅料。组分中的聚乙二醇400既是一种良好的溶剂，也是一种药 用辅料，它在鼻喷雾剂中的安全用量可达30％(参考FDA药物非活性成分数 据库)。发明人通过试验发现，单独用聚乙二醇400溶解糠酸氟替卡松时， 溶解性不好，一份重量的糠酸氟替卡松至少需要95倍重量的聚乙二醇400 搅拌加热至80度以上，并持续搅拌1h以上才能溶解完全，而高温长时间 搅拌会使药物不稳定，溶液发黄，杂质出现增长。为了降低溶解条件，增 大溶剂对药物的溶解性，发明人想到苯乙醇是鼻喷雾剂中常用的防腐剂， 在已上市的中，其用量为0.25％，且苯乙醇本身也可以作溶剂， 便尝试将苯乙醇加入聚乙二醇400中，以增加对糠酸氟替卡松的溶解性。 经过多次试验筛选，发现当聚乙二醇400与苯乙醇的比例为10:1～20:1时， 糠酸氟替卡松可以实现良好的溶解；额外的，在室温下搅拌30～40min或 40HZ超声10～20min即可溶解，得到无色澄清溶液。因此，在聚乙二醇400 中加入适量的苯乙醇，可以增大糠酸氟替卡松在聚乙二醇400中的溶解度， 降低溶解条件，避免长时间高温溶解造成药物降解，提高了稳定性。糠酸 氟替卡松几乎不溶于水，因此水可以作为反溶剂。发明人发现，用含有表 面活性剂的水作反溶剂，可以改变晶体形貌，容易得到微小且较圆整的晶 体，并且表面活性剂本身可作润湿剂和增溶剂，有利于防止微晶团聚，保 持粒度的稳定。吐温80是常用的药用辅料，可作润湿剂和增溶剂，其在鼻 喷雾剂中的最大安全用量为0.1％。苯扎氯铵是鼻喷雾制剂中常用的防腐剂， 通常与苯乙醇联合使用，增强抑菌效力。但同时苯扎氯铵也是阳离子表面 活性剂，具有很强的表面活性。发明人通过试验对比，发现将吐温80和苯 扎氯铵按1：2溶解于水中，使用该复合表面活性剂的水溶液作为糠酸氟替 卡松的反溶剂进行重结晶，可以得到粒径在5μm以下的糠酸氟替卡松微粒， 并且该微粒粒度分布窄，晶体粒度稳定。将重结晶产物即含有糠酸氟替卡 松微粒的混悬液，直接投料，与制剂处方的其他辅料混合，灌装，轧盖， 得到的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂，经过加速6个月稳定性考察，其药物粒度、 雾滴粒径分布稳定，未见粒径变大，喷雾形态良好，喷雾模式符合美国药 典要求。

本发明的目的之二在于提供一种提高糠酸氟替卡松溶液溶解度的方 法，该方法操作简单，适用于工业化应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

提高糠酸氟替卡松溶液溶解度的方法，将所述聚乙二醇400与所述苯 乙醇混合后作为复合溶剂，用于溶解糠酸氟替卡松。

作为优选的方案，所述聚乙二醇400和所述苯乙醇的体积比10～20：1。

作为更优选的方案，所述聚乙二醇400和所述苯乙醇的体积比18：1。

本发明的目的之三在于提供一种重结晶糠酸氟替卡松的方法，该方法 可以简易的得到粒径D90小于5μm糠酸氟替卡松微粒。另外，还提供一 种含有糠酸氟替卡松微粒的混悬液，其粒径D90小于5μm。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种重结晶糠酸氟替卡松的方法，包括以下步骤：

A晶糠酸氟替卡松溶液的制备

将所述聚乙二醇400与所述苯乙醇混合均匀，再加入配方量的所述糠 酸氟替卡松充分搅拌至澄清，得糠酸氟替卡松溶液；

B重结晶

将所述糠酸氟替卡松溶液置于所述反溶剂中，充分搅拌，得到重结晶 的糠酸氟替卡松微晶混悬液；将所述吐温80和所述苯扎氯铵在适量的水介 质中充分溶解，得反溶剂。

进一步，所述吐温80与所述苯扎氯铵的体积比为1:2。

含有糠酸氟替卡松微粒的混悬液，所述混悬液按重量份计包括以下组 分：

具体制备方法为：1)将所述聚乙二醇400与所述苯乙醇混合均匀，再 加入配方量的所述糠酸氟替卡松充分搅拌至澄清，得糠酸氟替卡松溶液；2) 将所述吐温80和所述苯扎氯铵在适量的水介质中充分溶解，得反溶剂；再 将所述糠酸氟替卡松溶液置于所述反溶剂中，充分搅拌，得到重结晶的糠 酸氟替卡松微晶混悬液。

有益效果

本发明公开的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂制备方法利用制剂处方中的辅料 作溶剂和反溶剂先对药物进行重结晶，实现了采用更环保、简单、经济、 可靠的方式得到粒径D90小于5μm糠酸氟替卡松微晶。该工序生成的药物 混悬液可直接用于鼻喷雾制剂生产，不存在重结晶溶剂和反溶剂的回收和 残留问题，减少了工艺步骤，大大缩短工时，降低了生产成本，常规生产 设备即可实现。采用该方法制备的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂经加速稳定性考 察，证实药物粒度和雾滴粒度无明显变化，且具有良好的喷雾形态。

具体实施方式

所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明 的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容 对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

制备步骤如下：

1)将聚乙二醇400与苯乙醇混合均匀，再加入糠酸氟替卡松，室温搅 拌30min，得到澄清溶液，待用。

2)将吐温80和苯扎氯铵用47.5g水溶解完全，得辅料溶液，待用。

3)在搅拌下，将步骤1)的所述澄清溶液倒入步骤2)的辅料溶液中， 持续搅拌20min，得到糠酸氟替卡松微晶混悬液。

4)将无水葡萄糖和依地酸二钠用43.145g溶解完全后，加入微晶纤维 素羧甲基纤维素钠搅拌1h，使其充分溶胀，得溶胀的混 悬液。

5)将步骤3)所述的糠酸氟替卡松微晶混悬液加入步骤4)所述溶胀 的混悬液中，搅拌混合均匀。

6)灌装，每瓶10g，安装每喷50μl鼻用喷雾泵，扎盖，即得成品。

实施例2

制备步骤如下：

将聚乙二醇400与苯乙醇混合均匀，再加入糠酸氟替卡松，40HZ超声 15min，得澄清的溶液，待用。将吐温80和苯扎氯铵用39g水溶解完全， 得辅料溶液，待用。在搅拌下，将所述澄清的溶液倒入所述辅料溶液中， 持续搅拌30min，得到糠酸氟替卡松微晶混悬液。将无水葡萄糖和依地酸二 钠用52.645g溶解完全后，加入微晶纤维素羧甲基纤维素钠搅拌1h，使其充分溶胀，得溶胀的混悬液。将糠酸氟替卡松微晶混悬液加 入溶胀的混悬液中，搅拌混合均匀。灌装，每瓶10g，安装每喷50μl鼻用 喷雾泵，扎盖，即得成品。

实施例3

参考市售糠酸氟替卡松鼻喷雾剂的处方组成，以气流粉碎得 到的糠酸氟替卡松(D90＝4.2μm)为原料药，进行制剂的制备。

制备步骤如下：

将吐温80和苯扎氯铵用40g水溶解完全，得辅料溶液，待用。将微粉 化的糠酸氟替卡松加入所述辅料溶液中，并均质分散，得药物混悬液，待 用。将无水葡萄糖和依地酸二钠用52.2g溶解完全后，加入微晶纤维素羧 甲基纤维素钠搅拌1h，使其充分溶胀，得溶胀的混悬液。

将所述药物混悬液加入所述溶胀的混悬液中，搅拌混合均匀。灌装，每 瓶10g，安装每喷50μl鼻用喷雾泵，扎盖，即得成品。

实施例4糠酸氟替卡松鼻喷雾剂质量对比

试验对象：实施例1和对比例3得到的鼻喷雾剂

试验方法：将两种样品分别于高温60℃考察10天，40℃加速考察6个 月。分别检测0天、高温影响因素考察和加速考察样品的药物粒度分布、 雾滴粒度分布和喷射模式(喷射横截面图像中长轴X和短轴Y的长度之比， 美国药典要求X/Y≤1.7)。结果见下表。

从上表结果看，实施例1得到的糠酸氟替卡松鼻喷雾剂，药物粒度和 雾滴粒度比实施例3小，且很稳定，未出现微晶长大现象。另外，喷射模 式也较好，经稳定性考察，喷射模式也很稳定，可以保持良好的喷雾形态。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应 当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发 明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。