高剂量柠檬酸钾蜡基质缓释片剂

摘要

本发明涉及含有巴西棕榈蜡的高剂量柠檬酸钾缓释片剂，该片剂含有熔化成粒或加热成粒的巴西棕榈蜡和柠檬酸钾第一组分，以及非成粒的柠檬酸钾第二组份。本发明的上述高剂量柠檬酸钾缓释片剂每一批都具有稳定的溶解性和易碎性，并且提高了生产能力且减少了生产成本。

说明书

背景技术

临床上，用于柠檬酸钾治疗肾结石，其通过使尿的pH呈碱性且增加尿的柠檬 酸盐的浓度。然而，它导致了胃肠道并发症，例如刺激和溃疡，因此限制了它的治 疗效果。柠檬酸钾的缓释片剂可以使这些副作用减少到最小且已经被证明使尿的pH 和柠檬酸盐的浓度维持在较高的的值(Pak等，1984)。

在含有柠檬酸钾的基质缓释片剂的制备方面，已经遭遇了相当大的困难。柠檬 酸钾在水中非常易溶且要求的剂量非常高。在保持片剂的尺寸可以吞咽的同时，使 柠檬酸钾片剂缓释的唯一方法是使用疏水性蜡基质，例如巴西棕榈蜡，其中非活性 成分的总含量低于25重量％。

当药物含量低时，在压缩之前，巴西棕榈蜡可以与药物和其它非活性成分干燥 混合。例如，US4904478教导了一种高度水溶性药物的蜡基质缓释片剂：氟化钠， 其中在压缩之前，巴西棕榈蜡与药物和其它非活性成分干燥混合，巴西棕榈蜡的含 量占片剂重量的35-70重量％。

在柠檬酸钾的情况下，由于药物剂量高，包含缓释试剂的非活性成分必须保持 低于25重量％，以便于保持片剂尺寸可吞咽。如果使用巴西棕榈蜡少于25重量％， 现有技术教导：如US 2008/0131504 Al(美国美信药业公司，圣安东尼奥市，德克 萨斯州，USA)的实施例1所述，药物和巴西棕榈蜡应该被加热至巴西棕榈蜡熔化， 以形成可接受的缓释属性(profile)和易碎性。易碎性是片剂从被压缩时到包装时 以及到使用时的耐久性的衡量。

US 2008/0131504A1制备含有巴西棕榈蜡的柠檬酸钾缓释片剂的方法是困难 的。加热直至巴西棕榈蜡熔化需要很长时间，且存在将熔融的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡 混合物从混合器中排出的问题。上述冷却的物质是极其坚硬的；因此必须将上述熔 融的物质倒入模具中，以便冷却的混合物具有送入粉碎机的合适的尺寸。

PCT/PH2012/000013中描述了制备柠檬酸钾缓释片剂的更简单的方法，在该申 请中惊奇地发现：在不熔化蜡的情况下，能够制备含有巴西棕榈蜡的柠檬酸钾缓释 片剂。加热柠檬酸钾-巴西棕榈蜡混合物至低于巴西棕榈蜡熔化的温度，然后作为颗 粒从混合器中排出。优选地，所述温度高于55℃，且最优选地，高于60℃。然后， 冷却的颗粒能够被直接送入粉碎机中以减小尺寸，之后加入润滑剂，且最终的混合 物压缩成片剂。根据PCT/PH2012/000013生产的片剂与通过完全熔化蜡基质生产的 片剂具有相同的溶解属性。此后参考US 2008/0131504A1和PCT/PH2012/000013中 描述的方法，我们将分别利用熔化成粒和加热成粒。

美国美信药业公司，柠檬酸钾缓释片剂的发明者，以商品名Urocit-K出售三种 浓度(strengths)的的片剂：5-毫克当量片剂，10-毫克当量片剂和15-毫克当量片剂。 Urocit-K的每日剂量是30-60毫克当量，该制剂要求6-12片5-毫克当量的片剂，3-6 片10-毫克当量的片剂，和2-4片15-毫克当量的片剂。Urocit-K是含有柠檬酸钾、 作为缓释试剂的巴西棕榈蜡和作为润滑剂的硬脂酸镁的蜡基质片剂。

由于柠檬酸钾的日剂量大，最优选的片剂是最高浓度15-毫克当量片剂。然而， 作为商购可得到的仅有的大剂量片剂的15-毫克当量Urocit-K片剂难以与USP溶剂 要求一致。因此，存在对稳定的高剂量柠檬酸钾缓释片剂存在需求，所述片剂始终 满足USP溶解要求且具有可接受的易碎性。

发明内容

我们惊奇地发现，通过使用非成粒柠檬酸钾取代熔化成粒或加热成粒的柠檬酸 钾组分，能够制备高剂量柠檬酸钾缓释片剂。出乎意料地，使用非成粒柠檬酸钾取 代熔化成粒或加热成粒的柠檬酸钾组分不会导致片剂具有较差的易碎性。本发明的 片剂具有良好的易碎性且始终满足USP溶解要求。进一步地，由于熔化成粒或加热 成粒是生产过程骤的最困难步骤，使用非成粒柠檬酸钾取代熔化成粒或加热成粒的 柠檬酸钾组分，提高了生产能力且降低了生产成本。

具体实施方式

柠檬酸钾缓释片剂必须与USP 35一致。在900ml的水中进行溶解，装置2以 50rpm旋转，且必须与以下溶解标准一致：

表1：(溶解度，12单位)

在艾维卡(Erweka)TAR20中，测量易碎性。简而言之，将十片片剂放置在 带有挡板的287mm ID圆桶中。圆桶以25rpm旋转4分钟。旋转圆桶前后的总片剂 重量的差除以最初片剂的重量为易碎性。高剂量柠檬酸钾缓释片剂所需的易碎性不 大于3％。

对比例1

购买三种不同商业批次的10-毫克当量Urocit-K片剂，进行USP 35溶解。结果 如下：

表2：批次1(溶解度，12单位)

表3：批次2(溶解度，12单位)

表4：批次3(溶解度，12单位)

所有三个批次都与USP 35对柠檬酸钾缓释片剂的要求一致。30分钟和1小时 的平均溶解度分别接近USP标准的平均值：45％和60％。

实施例2

使用PCT/PH2012/000013的加热成粒技术，制备三批10-毫克当量片剂。每批 为100000片片剂。配方如表5所示。

表5

过程如下：

1、在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中，刀向前将柠檬酸钾粉碎，使用多孔筛 网8。

2、在西格玛(Sigma)混合器中，将#1得到的粉碎的柠檬酸钾与巴西棕榈蜡 混合20分钟。

3、在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中，刀向前将#2得到的颗粒粉碎，使用多 孔筛网12。

4、在备有夹套的西格玛混合器中，随着不断混合，加热#3得到的颗粒。继续 加热直至达到70℃，该温度低于巴西棕榈蜡的熔点。

5、将#4得到的颗粒排入塑料圆桶中，且使其冷却至室温。

6、在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中，刀向前将#5得到的冷却颗粒粉碎，使 用多孔筛网16。

7、筛选通过筛网30的硬脂酸镁，且与#6得到的粉碎的颗粒在西格玛混合器 中混合2分钟。

8、在斯托克斯-盆瓦特(Stokes-Pennwalt)旋转式压片机模型900中，将#7得 到的颗粒压片为18.9x 8.6mm椭圆形片剂。

片剂硬度为11-13kp，且三个批次的易碎性少于3％。溶解属性如下：

表6：批次1(溶解度，12单位)

表7：批次2(溶解度，12单位)

表8：批次3(溶解度，12单位)

所有三个批次与USP 35对柠檬酸钾缓释片剂的要求一致。在30分钟和1小时 的平均溶解度分别接近USP标准的平均值：45％和60％

对比例3

商购三种不同商业批次的15-毫克当量Urocit-K片剂。15-毫克当量的片剂重量 为10-毫克当量Urocit-K片剂重量的1.5倍，说明两种剂量的重量是彼此的倍数。该 USP溶解结果如下：

表9：批次1(溶解度，12单位)

表10：批次2(溶解度，12单位)

表11：批次3(溶解度，12单位)

三个批次中的两个批次没有满足USP溶解度。进一步地，30分钟和1小时的 平均值分别接近USP溶解度的下限：35％和50％，表明配方是不稳定的。

实施例4

使用PCT/PH2012/000013的加热成粒技术，制备三个批次的15-毫克当量片剂。 每批次是67000片片剂。配方的重量百分比与实施例2相同，除了片剂重量是1.5x (1905mg)。制备过程与实施例2相同，除了将颗粒压片成22.5x 9.3mm，硬度为11-14 kp的椭圆形片剂。三个批次的易碎性小于3％。根据USP 35进行溶解。结果如下：

表12：批次1(溶解度，12单位)

表13：批次2(溶解度，12单位)

表14：批次3(溶解度，12单位)

三个批次中的两个批次没有满足USP溶解度。进一步地，30分钟和1小时的 平均值分别接近USP溶解度的下限：35％和50％，说明根据现有技术制备的高剂量 缓释片剂不稳定。

实施例5

使用PCT/PH2012/000013的加热成粒技术，制备三个批次的具有不同浓度的巴 西棕榈蜡的15-毫克当量片剂。配方如表15所示：

表15：15-毫克当量片剂(mg/片)

制备方法与实施例2相同。将颗粒压片为22.5x 9.3mm椭圆形片剂。结果如下 所示：

表16：实施例5A(溶解度，12单位)

片剂的硬度约为10kp，且易碎性小于3％。注意的是：将实施例4中的巴西棕 榈蜡从14％减少到实施例5A中的12％，没有显著改变30分钟和1小时时间点的平 均溶解度的值。

表17：实施例5B(溶解度，12单位)

最大片剂硬度为8.9kp。尽管具有10％加热成粒的巴西棕榈蜡的配方满足USP 溶解度，但是5.8％的易碎性是不可接受的。

表18：实施例5C(溶解度，12单位)

最大片剂硬度为7.0kp，具有7.5％加热成粒的巴西棕榈蜡的这些片剂没有满足 易碎性(包裹的片剂)和USP溶解度。

现有技术的实施例-对比例3、对比例4、对比例5A、对比例5B和对比例5C- 表明：当所有柠檬酸钾与巴西棕榈蜡熔成粒或加热成粒时，对于高剂量缓释柠檬酸 钾来说在易碎性和稳定(robust)溶解度之间难以获得良好的平衡。

实施例6

制备三种剂型的具有不同比例的非成粒柠檬酸钾和加热成粒柠檬酸钾的15-毫 克当量片剂。根据实施例2的步骤1-6，制备加热成粒柠檬酸钾。这种柠檬酸钾-巴 西棕榈蜡加热颗粒是85.9％柠檬酸钾和14.1％巴西棕榈蜡。

为了制备用于干燥添加的非成粒柠檬酸钾，在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中， 刀向前，中等速度粉碎柠檬酸钾，使用多孔筛网14。

根据表19，将上述加热成粒的柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾结合在一起：

表19：15-毫克当量片剂(mg/片)

在西格玛混合器中，将上述加热成粒柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾混合20分钟。 然后加入硬脂酸镁(通过筛网30)，混合3分钟。在斯托克斯-盆瓦特(Stokes-Pennwalt) 旋转器片剂压缩模型900中，将最终的颗粒压缩为22.5x 9.3mm椭圆形片剂。

实施例6A含有15％非成粒柠檬酸钾，实施例6B含有20％非成粒柠檬酸钾， 且实施例6C含有25％非成粒柠檬酸钾。表19的重量百分比配方如表20所示：

表20：15-毫克当量片剂mg/片(％w/w)

对这些片剂进行USP溶解。结果如下：

表21：实施例6A(溶解度，12单位)

实施例6A的片剂满足USP溶解度，其中30分钟和1小时的数据分别接近USP 溶出度标准的平均值：45％和60％。上述片剂硬度为10kp且易碎性为1.9％。该实 施例表明：根据本发明，结合加热成粒柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾使高剂量缓释柠 檬酸钾具有优良的易碎性和稳定的溶解度。

表22：实施例6B(溶解度，12单位)

实施例6B的片剂满足USP溶解度，其中30分钟和1小时的数据分别接近USP 溶解度标准的平均值：45％和60％。上述片剂硬度为11kp且易碎性为1.4％。该实 施例表明：根据本发明，结合加热成粒柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾使高剂量缓释柠 檬酸钾具有优良的易碎性和稳定的溶解度。

表23：实施例6C(溶解度，12单位)

实施例6C的片剂满足USP溶解度，其中30分钟和1小时的数据分别接近USP 溶解度标准的平均值：45％和60％。上述片剂硬度为11.5kp且易碎性为1.8％。该 实施例表明：根据本发明，结合加热成粒柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾使高剂量缓释 柠檬酸钾具有优良的易碎性和稳定的溶解度。

实施例7

根据本发明实施例6B，制备另外的三个大规模批次的15-毫克当量片剂。每批 次为83000片片剂。三个批次的片剂硬度为10-12kp，且易碎性为1-2％。根据USP 35进行溶解。结果如下：

表24：实施例7-批次1(溶解度，12单位)

表25：实施例7-批次2(溶解度，12单位)

表26：实施例7-批次3(溶解度，12单位)

以上数据清楚地表明：根据本发明，制备得到的高剂量柠檬酸钾缓释片剂每一 批都具有稳定的溶解度和易碎性。

实施例8

根据表27的配方，制备熔化成粒的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡：

表27

过程如下：

1、在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中，刀向前将柠檬酸钾粉碎，使用多孔筛网 8。

2、在西格玛混合器中，将#1得到的粉碎的柠檬酸钾与巴西棕榈蜡混合20分 钟。

3、在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中，刀向前将#2得到的颗粒粉碎，使用多 孔筛网12。

4、在备有夹套的西格玛混合器中，随着不断混合，加热#3得到的颗粒。继续 加热直至巴西棕榈蜡完全熔化(高于80℃)，此后另外加热10分钟。

5、将#4得到的液体倒入到2"x 2"x 2"模型中，且使其冷却至室温。

6、在菲兹微粉碎机(Fitzmill)D6中，刀向前将#5得到的块状物粉碎，使用 多孔筛网16。

实施例9

根据实施例6B，制备两个大规模批次的15-毫克当量片剂，但是使用实施例8 熔化成粒的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡取代加热成粒的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡。每批次为 83000片片剂。两批次的片剂硬度为10-12kp，且易碎性小于3％。根据USP 35进 行溶解。结果如下：

表24：实施例9-批次1(溶解度，12单位)

表25：实施例9-批次2(溶解度，12单位)

以上数据清楚地表明：根据本发明，制备得到的高剂量柠檬酸钾缓释片剂每一 批都具有稳定的溶解度和易碎性。进一步地，熔化成粒的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡能够 取代加热成粒的柠檬酸钾-巴西棕榈蜡，具有相同结果。

本发明包含熔化成粒/加热成粒的柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾的所有组合，其中 熔化成粒/加热成粒的柠檬酸钾可以含有不同于以上实施例的巴西棕榈蜡的含量。在 本领域普通技术人员的能力范围内，通过进行简单试验以确定熔化成粒/加热成粒的 柠檬酸钾和非成粒柠檬酸钾的最适比率，以得到每一批都具有稳定的溶出度和易碎 性的配方。