法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2018-01-02
授权
授权
2016-03-09
实质审查的生效 IPC(主分类):G06F19/00 申请日:20140312
实质审查的生效
2015-10-14
公开
公开
技术领域
此主题总体涉及生物处理应用、生物技术溶液提纯、生物反应器等中的一次性使 用的传感器，所述传感器包括流通式一次性池系统(flow-through disposable cell system)和歧管系统。同样可以包括从一个或多个生物技术流体和/或工艺流体存储或 供给容器中无菌地转移溶液。一次性使用的歧管系统在生物处理应用中进行需要的转 移和提纯。可以与一个或多个一次性传感器关联地完成自动提纯和/或分配，所述一 个或多个一次性传感器包括pH值感测并且可以具有一个或多个远程控制的夹管阀。
背景技术
良好的制造实践和政府监管是任何制药、生物技术和生物医药制造工艺或过程的 核心。这样的制造工艺和过程以及相关设备必须经过授权的、往往冗长而昂贵的验证 过程。当这样的系统中需要传感器(诸如pH传感器、电导率传感器和氧传感器)时， 针对传感器存在类似的问题。
例如，用于生物医药产品的分离和提纯的设备必须符合严格的洁净度要求。新的 或重新调试的提纯设备(包括传感器设备、生物反应器以及用于制备色谱或切向流过 滤“TFF”的设备)的清洁验证可能需要多达50测试拭子的暴露表面以及这样的测 试拭子的后续生物测定。对于单件的提纯设备，例如，单次清洁验证的相关和重新发 生的成本可能很容易超过数千美元。
通过暴露于γ射线辐照，或者暴露于环氧乙烷氛围而完成灭菌。预先灭菌的、无 菌包装的管/袋歧管是市售的(例如，目前来自TC技术；胎牛血清(HyClone)；圣 戈班功能塑料(St Gobain Performance Plastics))，并且用于手动地转移溶液。通常， 手动的溶液转移过程需要技术员操作蠕动泵并且手动地使管夹开闭，以将溶液从贮存 器分流至存储袋。虽然该过程减少了清洁工作和清洁验证费用，但仍需要操作者的相 互作用和时间，并且这些途径取决于操作者对于一致的准确度和精度的专业技能。
已经发现，通过根据本实施方式进行着手，显著的成本节约和更好的性能可以实 现于这样的系统中,该系统融合了以下技术领域内的自动无菌的歧管和传感器，该技 术领域涵盖了预先灭菌的一次性使用的容器，所述一次性使用的容器包括：塑料管材； 可以具有至少一个可折叠部的容器；袋；生物反应器袋；和流通式分析管，并且接触 生物或化学流体的容器和/或袋以及部件和传感器可以均被预先灭菌、预验证和/或使 用之后可丢弃。
发明内容
一方面或实施方式包括流通式多参数pH/氧和pH/电导率传感器，所述传感器具 有传感器使用计数器(sensor usage counter)。可以实践机械的流动池设计。
在另一方面或实施方式中，pH/电导率传感器设置有五个电极以及热敏电阻，pH 工作电极、内部基准电极、第一导电电极、第二导电电极和对电极或外部基准电极。
在另一方面或实施方式中，pH/氧传感器提供了三种样式，即，常规的探针/棒设 计、流通式传感器设计和袋内传感器设计。
另一方面或实施方式涉及用在一次性使用的制备色谱歧管中的pH/电导率感测， 所述歧管包括位于色谱柱的前方和/或后方的多参数pH/电导率温度传感器。
另外的方面或实施方式利用袋内传感器设计，所述传感器袋内设计对一次性使用 的生物反应器是有用的，所述生物反应器利用了pH/氧温度组合传感器和/或pH/电导 率温度组合传感器。
另一方面或实施方式涉及pH/氧/温度组合传感器，所述pH/氧/温度组合传感器位 于歧管系统的TFF过滤器的进口腿部或出口腿部任一者或两者的一个或多个上。
又一方面或实施方式涉及多功能传感器，所述多功能传感器位于正常流过滤 (NFF)柱的柱之前或之后的一个或多个地点。
另外的方面或实施方式利用pH/氧/温度组合传感器以及pH/电导率/温度组合传 感器。
在一个方面或实施方式中，歧管单元包括通常被预先灭菌的至少一个一次性传感 器，从而使所述歧管单元成为被灭菌并被包装成“现成可用”的一次性使用的单元， 并且解决了在使用点清洁和测试的问题。总体而言，歧管单元包括多个管材段、至少 一个传感器和至少一个一次性使用的存储或收集容器，所述至少一个一次性使用的存 储或收集容器具有选择性地可打开并可闭合的多个进口和/或出口通道。多个管材段 可以与可远程操作的一个或多个夹管阀相互作用。由控制器使远程操作自动化，所述 控制器被编程以进行根据选定实施方式的过程。
一方面或实施方式提供了具有至少一个传感器的一次性使用的歧管，用于生物处 理、生物技术或化学处理应用中的溶液的自动无菌转移。
另一方面或实施方式提供了具有整合的多参数传感器的一次性使用的管和/或袋 歧管系统，所述歧管系统被设计用于不能容忍生物和/或化学流体的污染的生物技术、 制药和/或生物工业和实验室，所述传感器适于通过高压灭菌或γ射线辐照进行灭菌。
一方面或实施方式减少了设备的验证过程的需要，所述设备用于流体的分离和提 纯，诸如结合生物医药或生物技术产品的制备、分离、感测、分析、分配和/或反应。
另一方面或实施方式将包括pH值确定功能的一次性传感器与用于流体的分离、 提纯、分析和/或生物反应的设备整合。
在另一方面或实施方式中，包括歧管、袋和管材系统(通常所有都是一次性，用 于单次使用)的传感器和设备被暴露于各种材料、有机流体和/或处理条件，这可能 导致设备的劣化或改变，并且实现了这样的劣化或改变的立即确认。
在一个方面或实施方式中，诸如传感器的具体部件的序列化和可追溯性提供了产 品记录和产品可追溯性。在另一方面中，连同与产品记录和产品可追溯性有关的高度 时间分辨分析传感器数据提供了生物制药处理部件的单元产品序列化和可追溯性，其 设置成与传感器具体数据以及收集方法和系统相连接。
在又一方面或实施方式中，提供了一次性使用的传感器，其能够以数字的方式收 集并存储数据，并且具有对传感器上(on-sensor)存储的数据的“读取/写入”访问 能力，传感器上存储的数据诸如是传感器具体事件日志和简报或数据日志，所述数据 具有应用参数和/或安全有关的参数，例如包括传感器使用时间、高压暴露事件和传 感器γ射线灭菌水平。
在另一方面或实施方式中，提供了传感器或部件，其收集数据并将数据存储在传 感器或其它装置上，或者选择的有关参数连同关联的事件时间标记一起被存储在传感 器存储装置上。
在再一方面或实施方式中，在单元产品序列化和可追溯性的支持下在处理生物制 药溶液期间自主传感器具体数据收集得以完成，其包括传感器使用计数器方面、自动 传感器使用计数器方面、传感器上γ射线暴露计量方面、高压事件检测方面和装置使 用日记方面。
存在本主题的若干方面或实施方式，其可在本文中描述并要求的系统和方法中单 独或一起实施。可单独地或与本文中描述的主题的其它方面或实施方式组合地采用这 些方面或实施方式，并且把这些方面或实施方式一起描述并不意在排除单独地应用这 些方面或者单独地或以与可在所附权利要求阐述不同的组合来要求这样的方面或实 施方式。
通过考虑以下详细描述将理解这些及其它的方面、实施方式、特征、改进和优点。
附图说明
在该描述过程中，将参考附图，其中：
图1是一次性使用的系统的图示，该系统尤其适合与具有pH值感测功能的至少 一个一次性传感器操作性关联而进行溶液的转移、提纯和收集；
图2是一次性使用的系统的图示，该系统尤其适用于与具有pH值感测功能的一 次性传感器操作性关联的自动制备色谱；
图3是一次性使用的系统的图示，该系统尤其适合与具有pH值感测功能的至少 一个一次性传感器操作性关联的自动切向流过滤过程；
图4是应用具有pH值感测功能的传感器的另一实施方式的立体图，其中，一次 性使用的流动池组件与可重复使用的接口对接或配合；
图4A是图4的实施方式的立体图，其中，一次性使用的流动池组件与非一次性 的可重复使用的接口“脱开”；
图5是包括图4以及图10和图11的非一次性用户接口并与之电子通信的系统的 监测部件的立体图；
图6是图4和图4A中示出的一次性使用的流动池组件的分解立体图；
图7是沿着流动池组件的图4的线7-7截取的以稍微示意的方式示出的纵向横截 面视图；
图8是图4A的处于“脱开”的一次性使用的流动池组件的底部平面图；
图8A是如图8示出的一次性使用的流动池组件的底部立体图；
图9是如图8示出的一次性使用的流动池组件的端部平面图；
图10是包括与用于一次性袋传感器组件的安装框架连通的非一次性接口的系统 的立体图；
图11是包括与一次性使用的探针传感器连通的非一次性接口的系统的立体图；
图12是固定到图10的安装框架的生物反应器袋的稍微示意的横截面视图；
图13是用于图12的生物反应器袋的安装组件的立体图；
图14是图13的安装组件的分解立体图；
图15是另一实施方式的立体图，同样为一次性使用的探针传感器；以及
图16是图15的实施方式的分解立体图。
具体实施方式
根据规定，本文中公开了详细的实施方式；然而，应当理解的是，所公开的实施 方式仅仅是示例性的，并且本文中公开的具体细节不应被解释为限制性的，而仅仅被 理解作为权利要求书的基础并且作为教导本领域技术人员以几乎任何适当的方式各 种各样地利用本主题的代表性基础。
所处理的流体在本文中各种各样地称为生物技术流体、制药流体、生物反应剂、 化学流体等等。这些流体应理解为溶液、液体、包含气体的系统等。一般而言，这些 流体在本文中被称为生物技术流体。在制药和生物技术工业里，介质制备部门通常制 备出用在遵循良好制造实践的溶液生产流程中的溶液。介质制备部门负责保存溶液配 方、制备并存储缓冲液以及负责要求一致性和准确度的其它任务。例如，缓冲液被制 备在大桶中，然后被泵送过灭菌的过滤器，诸如具有0.1μ孔隙率的过滤器。通常这 样的溶液需要填充到预先灭菌的一次性使用的存储袋中，供以后使用。介质制备部门 还可能负责为生物反应器的操作者提供接种溶液。在完成生物反应器批次时，反应器 发酵液可以填充到无菌的存储袋中，供稍后处理。
图1示出了一次性使用的、预先灭菌的一次性部件，所述一次性部件为歧管和转 移管材组件以及多个袋。如本文中使用的，“一次性使用的”意味着，比如出于灭菌 原因，部件不打算被重新使用，没有暗示由于材料或结构性限制不可能重新使用该部 件。在本文中偶尔将“一次性使用的”和“一次性”以可互换的方式使用。如本文中 使用的，“一次性”不一定意味着可易于回收、可生物降解等，但总体表示其不打算 用于多次、半永久性或永久性使用。
示出了多个一次性使用的存储/收集袋21、22、23，并且其它类型的一次性或一 次性使用的容器是合适的。每个容器具有三个管连接。主进口管材由无菌的连接器 24和手动切断夹25组成，每一者均为大体已知的结构。在溶液存储期间，无菌的连 接器用端盖(未示出)来覆盖，以保护连接器24免受污染。在溶液存储期间，手动 切断夹25闭合。这些被示出在第一管连接30上。
在该图示中，用闭合的手动切断夹将第二管连接26连接到袋。这种管材和夹的 布置用于在填充操作期间缓解袋内部的任何气体和/或压力积聚。另一管连接27与第 二连接相同，并且包括短件的管材和夹。这可以用作辅助进口和/或出口，用于袋的 内含物的再循环。
一次性使用的灭菌的歧管和转移管材组件总体示出为28。这代表用于自动溶液 转移的广义歧管。单元28的转移管材31的进口端部29用于与溶液(通常为无菌溶 液)的容器(诸如槽)连通。
图1还示出了多个夹管阀41、42、43及它们相对于存储袋的各自相对位置。部 分或全部的阀可以远程操作，并且通常将以气动或电动的方式被激活。典型的机构将 有能力用于多达十二个或更多的以气动的方式致动的夹管阀。可以容纳相同数量的存 储袋。示出了与可选的压力传感器和一次性使用的灭菌的过滤器关联的夹管阀的相对 位置。示出了歧管和转移管材组件28与槽44和泵单元45的泵头的相对位置。优选 地，泵是高准确度、低剪切的蠕动泵，该蠕动泵提供温和的且可重复的袋填充。示例 是Watson Marlow 620 RE式蠕动泵头。
经由夹管阀设置了到存储袋的入口。夹管阀是常闭的，并且典型的气动夹管阀需 要压缩空气(例如80-100psi)来打开。当这样的夹管阀被加压时，允许溶液进入存 储袋，而袋里的空气经由整体式排气过滤器逸出。夹管阀是气动或电气操作的夹管阀 (目前可从ACRO联合公司得到)。所述夹管阀被安置在管材的外部并且由多阀控制 器(目前可从Parker-Hannifin得到)或另一基于计算机的进程逻辑控制(PLC)装置 来操作。外部夹管阀使歧管内部的溶液分流，不会影响管材内部的无菌环境。用于其 它系统中的隔膜阀与生产溶液持续接触，而夹管阀不会接触生产溶液。
在第5,947,689、6,350,382、6,607,669、6,712,963、7,052,604和7,410,587号美国 专利以及第2006/0118472号美国专利申请公开说明书中发现了关于歧管部件及它们 的相互关系的进一步细节。本文中提到的这些及所有的其它参考文献通过引用并入本 文中。
控制器可以是独立单元或者与另一装置关联。在一实施方式中，控制器与泵单元 45关联。控制器在图1中示出为46。不论其形式如何，控制器控制可远程操作的夹 管阀的操作。经由位于控制器中或能由控制器访问的软件使输送到每个存储袋中的批 次填充率以及批次体积是用户可编程的。控制器通过体积、重量或基于填充时间和泵 速率提供了自动袋填充。
通常，可以将由用户确定的操作程序设置用于根据图1、图2和图3的存储袋的 自动填充。在上文中列出的参考文献中描述了同样内容。
另一实施方式实现了自动制备色谱。在制备色谱中，包含有关生物分子的生产溶 液被泵送过悬浮于液体中的凝胶状粒子柱(固定相)。有关生物分子具体地与固定相 相互作用(例如，经由离子-离子相互作用、疏水相互作用、大小排阻、亲和)，从而 延缓了生物分子通过所述柱的进度。理想的情况下，其它被溶解的生物材料将仅微弱 地与固定相相互作用，并由此将快速地排出所述柱。
结果为生物分子的集中以及生物分子与生产溶液基质的其余部分的分离。洗脱缓 冲液的引入将改变固定相的局部化学环境，从而造成生物分子被释放并由此能够被收 集到所述柱的外部、收集在相对较小体积的洗脱缓冲液中。
在自动制备色谱中，包含固定相的所述柱首先用适当的缓冲液洗涤和/或平衡。 该洗涤和/或平衡周期之后是负载周期，在负载周期期间，生产溶液被泵送过所述柱。 有关生物分子附着到固定相。取决于生产溶液体积和使溶液泵送过所述柱的泵速率， 负载周期可以占据许多小时。在该实施方式中，负载周期之后是第二洗涤周期，用于 从所述柱除去任何未吸附的生物材料。
然后引入洗脱缓冲液以从所述柱除去生物分子。以阶梯梯度或线性梯度来完成这 种生物分子的除去。在已经完成峰收集(peak collection)之后，使用本领域中大体已 知的适当缓冲液使色谱柱重新生成并重新平衡。
在图2中图示了这样的系统。歧管和转移管材组件48代表了用于自动化制备色 谱过程的广义歧管。在操作中以及在利用控制器系统中，示例性的以气动的方式远程 控制的夹管阀51被加压并由此被打开，从而提供了到洗涤和/或平衡缓冲液容器54 的入口。以用户可限定的泵速率，洗涤缓冲液被泵送过一次性的进入管线(in-line) 55、除泡器(未示出)、色谱柱56以及检测器或UV流动池57。在排出流动池时， 洗涤/平衡缓冲液被收集到废物容器或袋中，此时夹管阀被加压并由此被打开。
在负载周期期间，其它的夹管阀被远程打开(通常通过加压)，而夹管阀52、53 和59保持闭合。泵单元45把生产溶液泵送过歧管系统48、柱56和流动池57，并且 收集到废物容器或袋58中。在一些色谱应用中，排出流动池的生产溶液需要分开地 存储在“工艺接收袋”(未示出)中，用于可能的重新处理。另一夹管阀(未示出) 将提供到这样的“工艺接收袋”或容器的入口。
负载周期之后是洗涤周期(阀51和49被打开/加压，所有其它的夹管阀被闭合)， 洗涤周期将任何未吸附材料从柱运走到废物。通过打开夹管阀53和49，将袋63中 的洗脱缓冲液引入到所述柱中并且最初泵送给废物。然而，当来自UV检测器57的 信号超过用户限定的值时，使夹管阀59打开，从而提供了到峰收集袋61的入口，同 时阀49是闭合的。在洗脱峰的背面，阀59再次闭合，而同一时间阀49是打开的。
在有关材料已经收集到袋61中之后，色谱柱56需要重新生成并重新平衡。经由 使用如本领域中大体已知的适当缓冲液(未示出)得以容易使柱重新生成工艺自动化。 取决于应用的底层色谱复杂性，可能需要使用五种或六种缓冲液，并且根据期望，这 些缓冲液可以设置在它们自己的一次性使用的袋中。类似地，如果要收集多个产品峰， 则另外的峰收集容器以及另外的夹管阀可能必须融合到歧管和转移管材组件48中。
将认识到，利用该实施方式，实现了事件的顺序调度。这些事件包括洗涤、负载 和洗脱周期的顺序调度。控制器可以启动缓冲选择、负载和峰体积收集。典型的在线 浓度检测器可以是Wedgewood UV和/或pH检测器，所述检测器具有4-20MA输出 值的输出，所述输出值可以被同时监测。典型的泵为Watson Marlow 620R式蠕动泵 头，所述蠕动泵头能够以15升每分钟的泵速率生成60psi。
检测阈值水平用于阀切换和峰体积收集。这些可以是用户限定的。诸如泵速率、 柱压力和阀位置的所有溶液处理参数都可以被实时监测并记录，并且可以打印出来或 电子存档。
在第三实施方式中，使用针对该应用而设计的修改系统进行自动切向流过滤。先 前参考的美国专利和公开说明书公开了TFF过程的自动化。这些与一次性的一次性 使用的歧管和远程操作的夹管阀的使用相组合，所述歧管还包括一次性压力传感器和 一次性使用的可折叠的存储袋。
在图3中示出了利用一次性使用的预先灭菌的歧管的典型的TFF应用，图3示 出了一次性的预先灭菌的部件，所述部件包括管材过滤流体区段，该管材过滤流体区 段具有渗透物收集容器81以及位于管材的过滤流通区段内的生产溶液容器82。这些 部件被无菌密封并且位于预先灭菌的(例如，辐照)包装中。在TFF应用开始时， 渗透物收集容器81是空的并且已经无菌地连接到TFF歧管。诸如通过使用图1的系 统而事先填充好生产溶液容器。生产溶液袋82被放置到可选的磅秤83上，并且无菌 地连接到系统的其余部分。在一些应用中，重量信息可以传送到控制器而执行控制逻 辑。
在启动泵单元45之前，除了缓解容器或袋内部的任何气体和/或压力积聚的那些 夹，使所有的手动切断夹打开。最初使阀95闭合并且使阀96打开，同时启动泵单元 45以使包含在生产溶液袋82中的溶液再循环通过切向流过滤系统101。包含在管材 和切向流过滤系统101中的空气体积终止于生产溶液袋82中，在生产溶液袋82中将 空气体积经由灭菌空气过滤器(未示出)排放到外侧。一旦最佳的泵再循环率已经稳 定，就打开夹管阀95并收集渗透物。
可以以常数速率或者以常数压力来进行微过滤或超滤或提纯。适合通过使用控制 器46使过滤工艺自动化的软件程序和相关细节描述于第5,947,689、6,350,382和 6,607,669号等美国专利，所述美国专利被标识并且通过引用并入本文中。
图1、图2和图3示出的系统包括具有pH值感测属性的至少一个传感器。当电 导率是余函数时，最可用的电导率传感器可用于这些系统，例如，环形传感器。传感 器是预先灭菌的一次性使用的一次性线内传感器。图3示出的实施方式是具有电极的 传感器。
图1示出了具有一次性线内传感器102的无菌的溶液转移系统。在操作期间，溶 液从槽或贮存器44移动穿过传感器102、过滤器33，然后被连续分流到一次性使用 的存储容器21、22和23中。如上所述，可根据期望包括夹管阀41、42和43，并且 夹管阀41、42和43可远程操作以闭合进入每个存储袋的线路，且通常将以气动或电 动的方式激活。
当图示的传感器包括电导率感测部件时，所述电导率感测部件监测溶液的电导率 水平。所述水平被回报给显示信息的用户接口，或者被回报给歧管控制器46。基于 传感器所提供的信息，歧管控制器46(或者在一些实施方式中为用户接口)然后可 修改泵单元45的操作，打开和闭合各种夹管阀，启动用户确定的程序，和/或停止用 户确定的程序。
利用在图2中总体图示的实施方式来实现自动制备色谱。如上所述，在制备色谱 中，包含有关生物分子的生产溶液被泵送过悬浮于液体中的凝胶状粒子柱(固定相)。 有关生物分子与固定相相互作用，而生产溶液中的其它生物分子将快速排出所述柱。 歧管和转移管材组件48代表了具有线内电导率传感器155、157的广义歧管系统。
图示的传感器监测：进入色谱柱56的溶液的一个和/或多个参数；和/或当溶液离 开所述柱时的参数水平。所述水平被回报给显示信息的用户接口、歧管控制器46， 或者经由其它电子途径来回报所述水平。基于传感器所提供的信息，歧管控制器46 (或者在一些实施方式中为用户接口)然后可修改泵单元45的操作，打开和闭合各 种夹管阀，启动用户确定的程序，和/或停止用户确定的程序。
图3的实施方式演示了传感器如何能够与为执行自动切向流过滤而设计的系统 结合使用。线内传感器158在此示出为定位在压力传感器98之后且定位在夹管阀96 之前。
传感器监测通向生产溶液袋82的流体的一个或多个参数水平。所述水平被回报 给显示信息的用户接口，或者被回报给歧管控制器46。基于传感器所提供的信息， 歧管控制器46(或者在一些实施方式中为用户接口)然后可修改泵单元45的操作， 打开和闭合各种夹管阀，启动用户确定的程序，和/或停止用户确定的程序。传感器 158在TFF中是有用的，因为传感器158监测穿过管材通向生产溶液袋82的分子的 浓度、其它参数或存在与否。例如，如果在清洁或切向流过滤操作期间传感器测量到 异常高的电导率水平，则它可给控制器或用户发信号：过滤器是损坏的。另一方面， 如果在清洁或切向流过滤操作期间传感器测量到异常低的电导率水平，则它可发信 号：过滤器或管材被堵塞。
线内传感器的优选实施方式具有两个部件：用户接口(例如，在控制器46处) 和一次性传感器组件模块。在通过引用并入本文的第7,788,047、7,857,506和7,927,010 号美国专利以及标题为“Disposable,Pre-Calibrated,Pre-Validated Sensors for use in Bio-processing Applications(用于生物处理应用的一次性的预校准、预验证传感器)” 的第2009/0180513号美国专利申请公开说明书中发现了线内的一次性使用的或一次 性传感器(同样为电导率传感器时)的进一步描述。然而，在其它实施方式中，每个 部件的功能性可与其它部件组合或移至其它部件。
可以提供三个独立的参数传感器，即pH、氧和电导率参数。每个传感器通常均 包括一体使用计数器和传感器具体信号以及报警文档能力。将多个参数特征(pH/氧 或pH/电导率)整合到一个传感器中提供了重要的优点。这些在本文中讨论并且包括 pH/氧组合式传感器、pH/电导率组合式传感器、pH/氧/温度组合式传感器和pH/电导 率/温度组合式传感器。
硅电极基板上的金属沉积以及随后的表面氧化提供了使氢离子选择性电极响应 所需要的氧化还原活性试剂固定的优异基础。诸如镍、银、金和铂的过渡金属及其各 自的氧化物已经成功地用于电极表面衍生反应。对pH传感器生产而言期望使用硅基 板。热敏电阻功能可以整合到pH值感测芯片中。
对溶解的氧的连续监测在哺乳动物和微生物细胞培养方面意义重大。结构简单和 成本降低为在相同的电极上同时监测pH和氧两者的好处的例子。类似于pH值感测 技术，表面固定的氧化还原活性试剂可以用来通过伏安法确定氧。组合pH和氧功能 的进一步优点是，两个分析参数使用共同的基准电极。
pH和电导率的连续监测在色谱、切向流过滤(TFF)以及一些正常流过滤(NFF) 应用方面具有重要意义。
图4、图4A、图6、图7、图8、图8A和图9的实施方式包括：总体指定为201 的一次性使用的流通式传感器组件；以及非一次性接口202。所述接口具有用于在接 口和监测器203(在图5中示出)之间传递数据等的部件。接口202具有对接地点204， 对接地点204具有用于以可拆卸的方式牢固地附接流动池组件201的构件。
一次性或一次性使用的流动池组件模块201包含便宜部件。通常，流动池组件模 块包含短的管状流体管道205以及总体指定为206的感测部，所述感测部包括电极 207、印刷电路板(PCB)208和传感器嵌入式非易失性存储器芯片209(诸如FRAM 存储器芯片)。在该实施方式中，六个电极被定位在一次性流动池上且定位在流体管 道壁212的开口211中，并且放置到流过连接在流体管道205两端的系统的流体通路 中。电极被连接或密封到位以防止泄漏或污染。
图示的电极可以包括以下电极中的一个或多个：pH工作电极213、第一外部基 准电极214、pH基准电极215、电导率或氧工作电极216、第二外部基准电极214a、 电导率或氧基准电极216a、以及热敏电阻217。通常，针对给定的用途，包括和/或 激活至少两个这样的电极。
当使用导电电极时，导电率电极可以采取环形电导率传感器的形式。能以非侵扰 的方式围绕流体回路布置环形传感器的环。通常，使用两个环。一个环用来“驱动” 或感应出经过流体的电流，而另一个环“感测”或测量出经过流体的感应电流。
电极或环被连接到PCB 208。PCB可包含各种部件，诸如用于测量流体回路中的 流体的温度的热敏电阻或非易失性存储器芯片或EEPROM。PCB被连接到用户接口、 控制单元或控制器或监测器203。在该图示的实施方式中，监测器203与用户接口和 非一次性接口204由导线或引线组件217彼此连接。如图8A看到的，连接器218位 于感测部或壳体206中，用于建立电极连接。弹簧负载的螺钉219以可释放的方式将 一次性流动池201固定到非一次性接口的对接地点204。多个孔221接收装饰罩(未 示出)。
监测器203通常包括控制器和用户接口。监测所选择的参数部件。例如，当传感 器具有导电率部件时，传感器产生驱动电极或环的电流，并且通过测量“感测的”电 极或环上的电流来测量电导率。通过驱动电流经过电极中的一个或多个来测量流过流 体管道205的流体的电导率。例如，人们然后可以使用剩余电极来测量流过流体的电 流。所测量的电流或电压降与流过流体管道的流体的电导率成比例。
用户接口或监测器203可访问存储在传感器的非易失性存储器中的校准信息。在 生产一次性传感器期间，在一次性传感器中设计和放置电极的小的变化以及热敏电阻 准确度的变化可致使参数测量不准确。然而，每个传感器被单独校准以弥补由于这些 小的变化所导致的不利影响。传感器具体校准信息被存储在传感器的非易失性存储器 中。
该校准信息可包括温度偏移和参数常数，诸如pH、氧或电导率常数。例如利用 热敏电阻数据的温度偏移代表了流体的已知温度与在校准时传感器所测量的温度之 间的线性差。例如，当监测电导率时，电导率常数代表流体的已知电导率与在校准时 传感器所测量的电导率之间的差。当测量流体管道中的流体的电导率时，监测器203 的用户接口或控制器将检索校准信息以用在电导率(或其它参数)的计算中。温度偏 移和参数常数稍后由用户接口或控制器利用，以计算流过传感器的流体管道的生物技 术流体的实际参数值。
校准信息还可包括：关于校准方法的信息、同一批的不同传感器之间的统计方差 以及上次校准传感器时的日期。除校准信息之外，生产信息可存储在传感器的非易失 性存储器中。生产信息可包括以下项目：诸如制造传感器时的日期、时间或批号。
图10示出了总体指定为220的非一次性用户接口的实施方式。用户接口220可 以与整个歧管系统或监测器203相比稍微更便携，可与整个系统分开地使用，并且允 许系统的用户接口或部件独立地升级或更换。
非一次性用户接口220比如由电缆223连接到监测器203，并且由第二电缆224 连接到总体指定为225的一次性袋传感器。一次性使用的传感器225通常包括电路板 226、FRAM存储器227和电极228，所述电极通常在本文中描述并且可以包括pH、 氧、温度和/或电导率感测能力。这些部件以合适的方式比如安装在安装框架229上 并且被帽230保护。
在该实施方式中，在图12中示出了生物反应袋231，生物反应袋231具有如本 领域中大体已知的入口端口232。在典型的应用中，袋包含溶液，诸如经历由一次性 袋传感器225监测的改变的生物反应剂。大量的空气或氧或其它气体可以位于袋的顶 空233内。
在图13和图14发现袋传感器225的进一步细节。图示的电极可以包括以下电极 中的一个或多个：pH工作电极235、pH基准电极236、电导率或氧工作电极237、 外部基准电极238、电导率或氧基准电极239和热敏电阻241。通常，针对给定的用 途，包括和/或激活至少两个这样的电极。
图11具有非一次性接口250、电缆223和细长的连接器251，连接器251诸如是 用于与总体指定为252的一次性探针传感器可释放地连接的电缆，所述一次性探针传 感器可以用于检查并监测除了流管或生物反应器袋之外的可接近环境中的溶液或流 体的参数。
一次性探针传感器组件252在图15和图16可见并且具有细长的探针体，在细长 探针的近端借助连接器251进行束缚。探针传感器组件252包括电路板253、诸如 FRAM的存储器部件254、以及电极和监测构件。示例为以下电极中的一个或多个： pH工作电极255、pH基准电极252、电导率或氧工作电极256、外部基准电极257、 电导率或氧基准电极258和热敏电阻259。通常，针对给定的用途，包括和/或激活至 少两个这样的电极。
监测器203的用户接口具有显示器222以及位于其面上的若干输入键。典型的键 可以包括：菜单键、向上键、向下键、重新校准键、确认键、退出键和传感器开启/ 传感器待机键。例如，为了打开用户接口，可以激活传感器开启键。在正常操作期间， 显示器222通常以适当的单位报告由系统所测量的流体的一个或多个参数，所述单位 比如为用于电导率的西门子、以摄氏度为单位的流体温度、诸如总电导率的参数的百 分比和图形表示。
菜单键允许用户执行不同的菜单。作为示例，显示屏幕可以最初呈现“运行”屏 幕，这可以例如显示：系统所测量的流体的电导率、pH和/或氧水平；以摄氏度为单 位的流体温度；每个参数总共的百分比；以及百分比的图形表示。作为示例，在可能 的设置中，如果用户反复按压菜单键，屏幕将显示高电导率值(例如80,000μS)，然 后显示低电导率值(例如0μS)。如果用户继续按压菜单键，用户接口将显示从传感 器的非易失性存储器检索的校准信息。
用户接口不一定必须使用存储在传感器上的校准信息。在图示的实施方式中，用 户可修改用户接口所利用的校准信息，而不永久修改存储在传感器上的非易失性存储 器中的信息。通过选择与相应屏幕呈现时的向上或向下箭头键，用户可手动改变用户 接口所利用的校准信息。
可修改的校准信息可包括基准温度、温度系数和温度偏移。作为示例，通过按压 菜单键，用户可通过使用向上或向下箭头键而修改显示参数的单位、串口的设定、针 对打印选项的不同打印次数、最大电导率测量，在该最大电导率测量处，用户接口产 生高声响警报或低声响警报。用户还可选择恢复或重新安置出厂校准值，或者改变日 期和时间。当呈现任何上述选项时，用户可通过按压退出键将用户接口返回至正常操 作，而不会改变选项。
用户还可通过选择使重新校准程序运行的重新校准键来重新校准传感器或覆盖 存储在非易失性存储器芯片中的校准信息。作为示例，重新校准程序在显示屏幕上显 示校准信息。用户可以通过使用向上和向下箭头键来浏览校准信息。通过按压菜单键， 用户可选择校准信息的具体片段，诸如泵低计算解决方案、外部校准数据和高泵校准。 用户然后可通过选择向上或向下键来修改校准信息的每个片段的值。
在修改信息之后，当用户按压确认键时，新的值覆盖了传感器的非易失性存储器 中的存储信息。作为示例，显示器然后将报告使用新的校准信息进行计算的当前读数。 以后，当用户选择“出厂重新设定”时，用户接口的当前设定被更换为在上次重新校 准程序期间用户所输入的值。然而，如果用户想要结束重新校准程序而不改变选项， 则他或她只需要按压退出键即可。
用户接口还可包括传感器键(未示出)。作为示例，当用户按压传感器键时，用 户接口检索存储在传感器的非易失性存储器中的生产信息和参数信息。参数信息可包 括由重新校准程序更换的信息。最初，该操作可以显示用于传感器的唯一的识别号码。 通过按压菜单键，用户可查看其它校准信息，诸如示出的在校准期间使用的溶液的类 型、校准溶液的温度以及用于传感器的统计信息。用户还可查看上次校准或重新校准 传感器时的日期。用户可通过按压退出键而将用户接口返回至正常操作。
一次性使用的传感器可追溯至美国国家标准技术研究院(NIST)标准的实施方 式包括获得以下信息：传感器材料和制造工艺、传感器具体校准因子以及传感器批号。 出厂预校准的一次性使用的传感器提供了认证的传感器校准和性能数据。还得到了传 感器识别号码、校准数据和/或批号在传感器上的稳定存储。系统允许接通到监测器， 以验证并显示传感器具体信息。在现场进行传感器校准的问题得以避免，并且一次性 使用的传感器诸如通过高压灭菌或γ射线辐照而在灭菌之前容易整合到提纯歧管中。
在一实施方式中，使用传感器上读取/写入存储器芯片实现了电子传感器具体可 追溯性。替代方案是以条形码或其它机器可读取格式来提供传感器校准信息。铁电随 机存取存储器(FRAM)存储器芯片的使用提供了γ射线辐照稳定性。传感器具体可 追溯性得到充分适应，以符合政府机构或司法管辖区的单元级别产品序列化和可追溯 性要求。
在一实施方式中，计量为基础的应用控制被设置为与传感器应用连接。例如，压 力传感器提供了传感器上使用计数器。在其它途径中，提供了RFID增强的一次性使 用的传感器，用于γ射线辐照的预包装歧管。比如在已经历γ射线辐照之后，这样的 RFID途径允许确认传感器校准数据，而无需打开包含传感器的灭菌袋。还应注意到 双一次性使用的传感器构造，其具有改进的传感器性能和稳健性。
本主题解决了高压灭菌相关的性能问题。这些性能问题包括塑料的热致开裂以及 传感器的泄漏。具有小于30psi压力的泄漏的压力传感器可以对应于降级的压力性 能。所解决的另一问题是在高压灭菌之后干燥不足所造成的不能正常运转的传感器。 高压灭菌的传感器的性能评估可以涉及用于传感器中的高性能塑料和粘合剂环氧树 脂。高性能塑料和粘合剂环氧树脂应为美国药典VI级兼容，在123℃的高压灭菌温 度下稳定，并且组件中的聚合物和粘合剂应当具有类似的膨胀系数。通常情况下，聚 丙烯和聚碳酸酯用在高压灭菌的传感器中是不适当的材料。给μ-过滤器除湿使得及 时从传感器和管歧管清除蒸汽冷凝物。
如本文中更详细讨论的，通过按目前公开的一样前进，传感器和管歧管的γ射线 辐照是高压灭菌的具有成本效益的替代。本途径解决了包括以下内容的γ射线相关的 性能问题。过度的γ射线辐照(例如，超过45kGy)可以使聚合物材料降级，通常 伴随着可提取和可浸出部件的增加。对硅基存储器芯片的γ射线辐照将破坏所有存储 器内容，导致不能正常运转的存储器。根据测试，在暴露于从约25kGy和约45kGy 之间之后，传感器聚合物材料和电子部件应当保持功能性。FRAM芯片对于达到45 kGY的γ射线是稳定的；然而，针对这样的芯片，芯片供给电压应当升高到5.5伏， 以在更高的γ射线辐照水平下保持功能性。
传感器使用计数器是相当实用的，因为它提供了具体传感器从传感器安装到退役 的时间和性能历史。传感器使用计数器由阈值事件来初始化，阈值事件在传感器连接 到监测器时可以可视化。当传感器具有热敏电阻功能时，阈值事件将发生在用于振荡 RC回路的情况下，在该阈值事件中热敏电阻将以正弦方式加热。加热周期的频率将 取决于电容(C)和热敏电阻阻抗(R)。由于较大的导热系数差，热敏电阻在空气中 的加热频率将比水中大得多。由此，测量该频移提供了上下文传感器使用信息，使之 与传感器ID和校准因子一起存储在传感器的存储装置中。当需要时，在持续某一段 时间周期之后，该阈值事件被计为传感器“使用”。在一实施方式中，具体传感器使 用和关联的时间间隔被存储在传感器上存储装置中。
在另一实施方式中，总累计的传感器使用时间还可以被预先选择，例如为100 小时。过去的使用时间以及剩余的使用时间，通常以固定的间隔更新，并且当传感器 连接到监测器时，这样的时间为监测器可见。这样的数据被存储在传感器上存储器中。 剩余时间将显示在监测器上(如果设置的话)，并且当已经达到预先选择的总使用时 间时，将发出警报。在这一点上，当传感器使用计数器设置有禁用传感器的输入规定 时，将防止传感器继续使用。替代地，可以诸如由具有密码保护机会以干预并设定传 感器使用限制的授权人员设置允许继续使用传感器的覆盖特征。
有时，期望使传感器、管歧管和用于处理生物制药溶液的其它装置及部件经受γ 射线辐照，为这样的装置和部件生成无菌条件。然而，过度的辐照可能造成损及装置 或部件的聚合物材料，导致溶出物和萃取物的不期望的增加。本主题允许人们在布置、 调试或使用这样的传感器、管歧管或其它装置或部件之前确定并记录γ射线暴露水 平。
本途径利用FRAM装置，所述FRAM装置已经确定为能够承受超过45kGy的γ 射线辐照水平。FRAM存储装置的γ射线辐照伴随着FRAM的阈值电压的增加。平 均的在前γ射线阈值电压为4.25(+/-0.050)伏，而平均的在后γ射线辐照阈值电压 测量为4.75(+/-0.250)伏。该差可以用作传感器等经受γ射线辐照的定性(是/否) γ射线辐照指标。
在前和在后γ射线辐照阈值水平之间的该差可以用作定量γ射线水平计量。例如， 被评估的传感器等暴露于受控的(即已知的)γ射线辐照水平。这样的已知水平被认 证并公布。通过本公开的途径，公布的γ射线暴露数据，连同相应的平均的在后γ射 线辐照阈值电压的测量数据用于生成存储在传感器具体FRAM存储装置中的两点校 准曲线。
如果被认证的γ射线辐照处于35kGy，则两点γ射线暴露校准曲线将4.25V的 平均的低水平在前γ射线阈值电压与0kGy的γ射线辐照水平相关联，而4.75V的平 均的高水平阈值电压与35kGy(+/-5％)的γ射线辐照水平相关联。如果γ射线辐照 水平被认证处于一些其它水平，则认证的水平与相应的在后γ射线平均阈值电压相关 联。
作为示例，FRAM芯片可以具有出厂指定的供给电压要求：5.00伏。受损的FRAM 将无法在指定的5.00伏供给电压时正常运转。然而，如在本公开内容中已经确定的， 大于最高指示的阈值电压的供给电压将恢复FRAM功能性。由此5.250伏和5.500伏 之间的供给电压将在所有指示的γ射线暴露水平下安全保证FRAM功能性。这是本 文中概述的可电子验证的γ射线暴露计量的基础。
当传感器连接到监测器时，存储在传感器具体存储装置中的γ射线暴露水平由监 测器显示，表示对应于非γ射线辐照的传感器的零kGy的γ射线暴露水平，或者表示 与用于此传感器的实际γ射线暴露水平基本一致的正的kGy数值。
控制器的控制逻辑可以通过处理由系统监测的数据来确定一个或多个一次性使 用的容器的填充程度，以通过体积、通过重量、或者通过流速和填充时间来实现一次 性使用的袋的填充。当需要时，控制逻辑可以用来激活生物技术流体的流动并且打开 第一可远程操作夹管阀持续一段时间，以使选定体积或重量的生物技术流体流入与第 一可远程操作夹管阀关联的第一一次性使用的容器。控制逻辑还可以用来激活生物技 术流体的流动并且打开第二可远程操作夹管阀持续一段时间，以使选定体积或重量的 生物技术流体流入与第二可远程操作夹管阀关联的第二一次性使用的容器，并且其中 所述控制逻辑用来激活生物技术流体的流动并且打开可进一步远程操作夹管阀持续 一段时间，以使选定体积或重量的生物技术流体流入与第三可远程操作夹管阀关联的 第三所述一次性使用的袋，直到用户选定数量的一次性使用的容器被填充为止。
进一步地，控制逻辑可以用来激活生物技术流体的流动并且打开夹管阀中的一个 持续一段时间，以使选定体积或重量的生物技术流体流入与此夹管阀关联的一次性使 用的容器。控制逻辑还可以用来激活生物技术流体的流动并且打开夹管阀中的另一个 持续一段时间，以使选定体积或重量的生物技术流体流入另一夹管阀，直到用户选定 数量的一次性使用的容器被填充为止。
歧管管材的出口端部可以具有多个连续布置的出口通路，每个出口通路均具有用 于与一次性使用的容器中的一个操作连接的连接器，并且夹管阀中的一个可以控制生 物技术流体从管材到一次性使用的容器的通道。还可以包括选自下组的一次性使用的 分离部件，所述组包括分离单元、提纯单元、灭菌的过滤器以及它们的组合，所述一 次性使用的分离部件沿着所述管材段定位，以致于生物技术流体可以在所述出口端部 的上游的地点流过所述一次性使用的分离部件。具有pH功能的一次性传感器沿着所 述管材段定位，以致于生物技术流体可以在出口端部的上游的地点流过所述一次性传 感器。当需要时，至少一个一次性压力传感器沿着所述管材段定位，以致于生物技术 流体可以在选自下组的地点流过所述至少一个一次性压力传感器，所述组包括：一次 性使用的分离部件的上游、下游、上游和下游两者、以及所述出口端部的上游。
当歧管系统用于自动制备色谱时，管材通常位于包括色谱进料区段和色谱分离流 体区段的至少两个区段中，并且色谱进料区段具有出口和多个连续布置的进口通路， 每个进口通路均具有与所述一次性使用的容器中的一个可操作地连接的无菌的连接 器，其中色谱分离的流体区段具有进口，并且管材的出口端部具有多个连续布置的出 口通路，每个出口通路均具有与所述一次性使用的容器操作连接的无菌的连接器。一 次性压力传感器可以沿着所述管材色谱进料区段定位，以致于生物技术流体可以在所 述出口端部和色谱柱的上游的地点流过所述一次性压力传感器，所述色谱柱位于管材 的色谱进料区段的出口和管材的色谱分离流体区段的进口之间。
当歧管系统用于切向流过滤时，一次性使用的袋中的一个是生产溶液袋，并且另 一个一次性使用的袋是渗透物收集袋，其中管材位于包括过滤流通区段和过滤流体区 段的至少两个区段中，过滤流通区段包括生产溶液袋。过滤流体区段包括渗透物收集 袋。一次性过滤器位于过滤流通区段和过滤流体区段之间，借此来自所述生产溶液容 器的流体可以通过所述一次性过滤器过滤并且收集在所述渗透物收集容器中。进口端 可以位于过滤流通区段内并且与生产溶液一次性使用的袋操作连通，所述过滤流通区 段进一步包括具有夹管阀中的一个的再循环段，所述再循环段位于一次性过滤器的排 出端口和生产溶液一次性使用的容器之间。
TFF系统可以进一步包括一次性压力传感器，所述一次性压力传感器沿着过滤流 通区管材段定位，以致于生物技术流体可以在所述一次性过滤器的上游的地点流过所 述一次性压力传感器。另外，一次性压力传感器可以沿着过滤流通区管材段定位，以 致于生物技术流体可以在一次性过滤器的下游的地点流过所述一次性压力传感器。当 需要时，一次性压力传感器沿着管材的过滤流体段定位，以致于生物技术流体可以在 一次性过滤器和渗透物收集一次性使用的袋之间的地点流过所述一次性压力传感器。
用于切向流过滤的生物技术应用的歧管和流动施加系统(flow imparting system) 包括歧管单元，所述歧管单元被预先灭菌并且是一次性的以适于单次使用，所述歧管 单元包括管材的至少一段，该管材段具有至少一个进口端部、至少一个出口端部、外 表面和内表面，所述内表面被灭菌以使生物技术流体通过所述内表面。还包括多个一 次性使用的容器，每个一次性使用的容器均具有入口端口，一个所述一次性使用的袋 是生产溶液袋，并且另一所述一次性使用的袋是渗透物收集袋。管材位于包括过滤流 通区段和过滤流体区段的至少两个区段中，所述过滤流通区段包括所述生产溶液袋， 所述过滤流体区段包括所述渗透物收集袋，无菌的连接器将该管材段与一次性使用的 袋操作连接。一次性过滤器位于过滤流通区段和过滤流体区段之间，借此来自所述生 产溶液袋的流体可以通过所述一次性过滤器过滤并且可以收集在所述渗透物收集袋 中。至少具有pH值感测功能的至少一个一次性使用的传感器被定位在系统中，通常 沿着管材定位，常常沿着管材的流通部定位。
响应于远离阀的信号，诸如夹管阀的至少一个阀可远程操作，每个阀被定位成在 沿着管材的离散地点接合该管材段的外表面，在所述离散地点定位有每个相应的阀。 每个阀独立选择性地允许或停止生物技术流体在用于此阀的所述离散地点流过该管 材段的所述内表面，在一次性过滤器的上游的选定地点由流动施加单元施加该流动。
用于自动制备色谱的生物技术应用的自动歧管和流动施加系统包括：歧管单元， 所述歧管单元被预先灭菌并且是一次性的以适于单次使用，所述歧管单元包括管材的 至少一段，该管材段具有至少一个进口端部、至少一个出口端部、外表面和内表面， 所述内表面被灭菌以使生物技术流体通过所述内表面；多个一次性使用的容器，每个 一次性使用的容器均具有入口端口；以及多个无菌的连接器，所述多个无菌的连接器 将所述管材段与所述一次性使用的袋操作连接。管材位于包括色谱进料区段和色谱分 离流体区段的至少两个区段中，色谱进料区段具有出口和多个连续布置的进口通路， 每个进口通路具有与所述一次性使用的袋操作连接的无菌的连接器中的一个。色谱分 离流体区段具有进口，并且管材的出口端部具有多个连续布置的出口通路，每个出口 通路具有所述无菌的连接器中的一个，使所述无菌的连接器中的一个与所述一次性使 用的容器的一个操作连接。歧管单元具有至少一个一次性使用的传感器，所述至少一 个一次性使用的传感器至少具有pH值感测功能。
多个夹管阀或其它类型的阀是自动系统的一部分，至少一个阀是可远程操作的， 并且每个阀能沿着管材在离散地点(例如其外表面)与该管材段接合，每个相应的阀 定位在所述离散地点。每个阀独立选择性地允许或停止生物技术流体在用于此阀的离 散地点流过该管材段的内表面。第一所述阀控制生物技术流体从一次性使用的容器中 的一个到达色谱进料区段，并且第二所述阀控制生物技术流体从管材的色谱分离流体 区段到达色谱分离的流体区段的一次性使用的袋。色谱柱位于所述色谱进料区段和所 述色谱分离流体区段之间，并且流动施加单元位于色谱柱的上游的选定地点。控制器 控制流动施加单元(诸如泵单元)和每个可远程操作阀的操作，控制器具有控制逻辑， 所述控制逻辑指示所述可远程操作阀的打开和闭合。
根据本公开内容的自动系统包括具有控制逻辑的控制器，所述控制逻辑决定由流 动施加单元施加的流速。，控制器的控制逻辑通常通过处理由系统监测的数据来确定 一次性使用的袋的填充程度，以通过体积、通过重量、或者通过流速和填充时间来实 现一次性使用的袋的填充。
当自动系统用于制备色谱时，控制逻辑具有负载周期，所述负载周期激活流动施 加单元并且打开第一远程操作阀和第二远程操作阀，第一可远程操作阀位于色谱柱的 上游并且控制生产溶液从其容器的排出。第二可远程操作阀位于色谱柱的下游并且控 制第一一次性使用的袋的进入。控制逻辑的负载周期先于洗脱周期，所述洗脱周期打 开第三远程操作阀，所述第三远程操作位于色谱柱的上游并且控制洗脱溶液从其容器 的排出以及进入和穿过色谱柱。在一实施方式中，控制逻辑具有峰值收集周期，所述 峰值收集周期激活第四远程操作阀，所述第四远程操作阀位于色谱柱的下游并且控制 溶液进入第二一次性使用的袋的。例如，当闭合时，第四远程操作阀拒绝进入第二一 次性使用的袋，当控制逻辑命令这样做时，提供洗涤周期。
在用于制备色谱的这样的自动系统中，位于所述色谱柱的下游的检测器可以设置 成监测用于峰收集值的色谱柱的流出。在该布置中，并且其中所述控制逻辑从检测器 接收峰收集值数据以用于所述峰值收集周期。通常，位于色谱柱的下游的检测器监测 用于峰收集值的色谱柱的流出；并且控制逻辑从该检测器接收峰收集值数据以用于峰 值收集周期。在一实施方式中，峰值收集数据包括峰收集的阈值起点和峰收集的阈值 终点。在一实施方式中，峰收集的阈值起点是正斜率信号，并且其中峰收集的所述阈 值终点是负斜率信号。
当用于生物技术应用的自动歧管和流动施加系统用于切向流过滤时，所述系统包 括歧管单元，所述歧管单元被预先灭菌并且是一次性的以适于单次使用，管材位于包 括过滤流通区段和过滤流体区段的至少两个区段中。过滤流通区段包括生产溶液袋， 过滤流体区段包括渗透物收集袋。一次性过滤器位于过滤流通区段和过滤流体区段之 间，借此来自生产溶液袋的流体得以过滤通过一次性过滤器并且收集在渗透物收集袋 中。至少具有pH值感测功能的至少一个一次性使用的传感器被定位在系统中，通常 沿着管材的流通部定位。
响应于远离阀的信号，诸如夹管阀的至少一个阀可远程操作，阀能在沿着管材用 于此阀的离散地点与该管材段的外表面接合。流动施加单元位于一次性过滤器的上游 的选定地点，并且控制器操作性地控制流动施加单元以及一个或多个阀，所述控制器 具有控制逻辑，所述控制逻辑决定一个或多个可远程操作阀的打开和闭合并且决定由 流动施加单元施加的流速。
在一实施方式中，自动系统包括至少一个检测器，所述至少一个检测器沿着一次 性过滤器的下游的地点定位，用于监测管材内的流体的参数并且用于将参数数据传输 给控制器，其中控制逻辑接收来自检测器的数据并且监测流过管材的过滤流通区段的 流体流，直到实现最佳再循环参数为止，此时所述控制逻辑发出信号：通过使阀中的 一个闭合而阻挡管材的过滤流通区段；以及通过使阀中的另一个打开而解除对管材的 过滤流体区段的阻挡，借此过滤流体开始流入所述一次性使用的渗透物收集袋。在一 实施方式中，检测器是压力传感器，其中再循环参数是流体压力，并且控制逻辑接收 来自压力传感器的数据，以确定何时实现最佳再循环压力。
在一实施方式中，控制逻辑响应于压力传感器的压力变化而命令流动施加单元修 改其流动施加率，以维持由流动施加单元施加给流体的基本恒定的选定速率，从而有 助于实现所述最佳再循环压力。在另一实施方式中，检测器是流体流速传感器，再循 环参数是流体速度，并且控制逻辑接收来自流体流速传感器的数据，以确定何时实现 最佳再循环流体速度。另一实施方式具有控制逻辑，所述控制逻辑响应于流体流速传 感器的流速变化而命令流动施加单元修改其流动施加率，以维持由流动施加单元施加 给流体的基本恒定的选定流速，从而有助于实现最佳再循环压力。
用于生物技术应用的另一歧管系统用于自动无菌的生物溶液转移系统的单次使 用。所述转移系统包括：管材的至少一段，该管材段具有至少一个进口端部、至少一 个出口端部、外表面和内表面，所述内表面被灭菌以使生物技术流体通过所述内表面； 至少一个一次性使用的袋，所述至少一个一次性使用的袋具有入口端口；至少一个一 次性使用的传感器，所述至少一个一次性使用的传感器至少具有pH值感测功能；以 及至少一个阀，诸如夹管阀，所述至少一个阀可远程操作以接合所述管材段的外表面。 在一实施方式中，所述转移系统进一步包括：位于阀的上游的选定地点的流动施加单 元；以及具有控制逻辑的控制器，所述控制逻辑决定可远程操作夹管阀的打开和闭合 的定时，并且其中控制器的控制逻辑还决定由所述流动施加单元(诸如泵或自动泵) 施加的流速。控制器的控制逻辑可以通过处理由系统监测的数据来确定一次性使用的 袋的填充程度，以通过体积、通过重量、或者通过流动施加率和填充时间来实现一次 性使用的袋的填充。
在一实施方式中，控制逻辑用来操作多个阀(例如夹管阀)。控制逻辑激活流动 施加单元的流动施加动作并且打开第一可远程操作阀持续一段时间，以使选定体积或 重量的生物技术流体流入与第一可远程操作阀关联的第一一次性使用的袋，其中控制 逻辑用来激活所述流动施加单元的流动动作并且打开第二可远程操作阀持续一段时 间，以使选定体积或重量的生物技术流体流入与第二可远程操作阀关联的第二一次性 使用的袋，并且其中所述控制逻辑用来激活流动施加单元的流动施加动作并且打开可 进一步远程操作阀持续一段时间，以使选定体积或重量的生物技术流体流入与第三可 远程操作阀关联的第三所述一次性使用的袋，直到用户选定数量的一次性使用的容器 被填充为止。
在一实施方式中，一次性使用的分离部件选自下组，所述组包括分离单元、提纯 单元、灭菌的过滤器以及它们的组合，所述一次性使用的分离部件沿着该管材段定位， 以致于生物技术流体可以在所述出口端部的上游的地点流过所述一次性使用的分离 部件。在另一实施方式中，一次性压力传感器沿着该管材段定位，以致于生物技术流 体可以在选自下组的地点流过所述一次性压力传感器，所述组包括：出口端部的上游， 分离单元的下游、出口端部的上游以及它们的组合。
将理解的是，上述实施方式例示了本主题的原理的一些应用。许多修改可由本领 域技术人员做出而不脱离所要求主题的精神和范围，包括单独公开的或本文中要求的 那些组合或特征。出于这些原因，本主题的范围并不限于上文的描述，而是在所附权 利要求书中阐述，并且应理解，权利要求书可涉及本主题的特征，包括单独公开的或 本文中要求的特征的组合。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种用于生物技术应用的歧管系统，所述系统包括：
歧管单元，所述歧管单元被预先灭菌并且是一次性的以适于单次使用，所述歧管 单元包括：
(a)管材的至少一段，该管材段具有至少一个进口端部、至少一个出口端部、 外表面和内表面，所述内表面被灭菌以供生物技术流体通过所述内表面；
(b)至少一个一次性使用的容器，所述至少一个一次性使用的容器与所述管材 流体连通；
(c)至少一个一次性使用的传感器，所述至少一个一次性使用的传感器感测参 数组合，所述参数组合包括与选自下组的至少一个其它感测功能组合的pH值感 测功能，所述组包括电导率、氧、温度及其组合；
(d)至少一个阀，所述至少一个阀能够远程操作以接合所述管材段；
(e)一次性使用的分离部件，所述一次性使用的分离部件选自包括分离单元、 提纯单元、灭菌的过滤器及其组合的组，所述一次性使用的分离部件沿着所述至 少一个管材段定位，以致于所述生物技术流体能够在所述出口端部的上游的地点 流过所述一次性使用的分离部件；以及
控制器，所述控制器控制所述至少一个阀的操作，所述控制器具有控制逻辑，所 述控制逻辑响应于在所述至少一个一次性使用的传感器处感测的参数而决定能够远 程操作的所述至少一个阀的打开和闭合的定时。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述控制器的所述控制逻辑决定由流动 施加单元施加给所述生物技术流体的所述生物技术流体的流速，所述流动施加单元被 构造成接合所述管材。
3.根据权利要求1或2所述的系统，所述系统包括多个管材段、多个一次性使 用的容器、多个一次性使用的传感器和/或多个阀，并且其中所述阀中的至少一个阀 可选地是夹管阀。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的系统，其中，所述控制器的所述控制逻 辑通过处理由所述系统监测的数据来确定一次性使用的袋的填充程度，以通过体积、 通过重量、或者通过流速和填充时间来实现所述一次性使用的袋的填充。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的系统，所述系统进一步包括一次性使用 的灭菌的过滤器，所述过滤器沿着所述管材段定位，以致于所述生物技术流体能够在 所述出口端部的上游的地点流过所述过滤器。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的系统，所述系统进一步包括一次性压力 传感器，所述一次性压力传感器沿着所述管材段定位，以致于所述生物技术流体能够 在所述出口端部的上游的地点流过所述一次性压力传感器，替代地当包括所述一次性 使用的分离部件过滤器时，所述生物技术流体能够在所述一次性使用的分离部件过滤 器的下游且在所述出口端部的上游的地点流过所述一次性压力传感器。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的系统，其中，所述系统用于切向流过滤， 所述管材位于包括过滤流通区段和过滤流体区段的至少两个区段中，所述过滤流通区 段包括所述生产溶液袋和所述至少一个一次性使用的传感器，所述过滤流体区段包括 所述渗透物收集袋，一次性过滤器位于所述过滤流通区段和所述过滤流体区段之间， 借此来自所述生产溶液袋的流体被过滤通过所述一次性过滤器并且收集在所述渗透 物收集袋中，并且在沿着所述管材的相应离散地点的多个所述阀独立选择性地允许或 停止所述生物技术流体在用于此阀的所述离散地点流过所述管材。
8.根据权利要求7所述的系统，其中，进口端位于所述管材的所述过滤流通区 段内并且与一次性使用的所述生产溶液袋操作连通，并且所述过滤流通区段进一步包 括具有所述阀的再循环段，所述再循环段位于所述一次性过滤器的排出端口和一次性 使用的所述生产溶液袋之间。
9.根据权利要求7或8所述的系统，所述系统进一步包括沿着所述过滤流体区 段的另一个一次性使用的传感器，并且可选地包括位于所述一次性过滤器的上游的另 外的一次性使用的传感器。
10.根据权利要求8或9所述的系统，所述系统进一步包括一次性压力传感器， 所述一次性压力传感器沿着管材的所述再循环段定位，以致于所述生物技术流体能够 沿着所述再循环段在所述一次性过滤器和所述阀之间的地点流过所述一次性压力传 感器。
11.根据权利要求7至10中任一项所述的系统，所述系统进一步包括一次性压 力传感器，所述一次性压力传感器沿着管材的所述过滤流体段定位，以致于所述生物 技术流体能够在所述一次性过滤器和一次性使用的所述渗透物收集袋之间的地点流 过所述一次性压力传感器。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的系统，其中，所述阀包括响应于远离 所述阀的信号能够远程操作的一个或多个夹管阀，所述阀在沿着所述管材段定位有每 个阀的地点接合所述管材段的所述外表面，并且每个阀独立选择性地允许或停止所述 生物技术流体在用于此阀的每个所述地点流过所述管材段的所述内表面，其中通过在 所述系统内或与所述系统操作性接合的流动施加单元的操作，所述阀控制所述生物技 术流体在所述系统内的通过。
13.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器监 测pH、电导率和温度的组合参数，或者监测pH、氧和温度的组合参数。
14.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器是 一次性流动池组件的部件，所述一次性流动池组件被构造成被非一次性用户接口在所 述非一次性用户接口的对接地点以可释放的方式接收并保持。
15.根据权利要求14所述的系统，其中，所述一次性流动池组件包括管，待被 监测的流体流过所述管同时暴露于所述一次性使用的传感器。
16.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器是 一次性生物反应器袋组件的部件，所述一次性生物反应器袋组件被构造成被非一次性 用户接口在所述非一次性用户接口的对接地点以可释放的方式接收并保持。
17.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器是 一次性探针传感器组件的部件，所述一次性探针传感器组件包括具有所述一次性使用 的传感器的细长探针并具有连接器，所述连接器被构造成被非一次性用户接口在所述 非一次性用户接口的对接地点以可释放的方式接收并保持。
18.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器具 有使用计数器能力，包括：
传感器上存储装置和关联的时间事件特征；以及
所述时间事件特征通过阈值事件的实现而被初始化，并且在已经维持预先选择的 时间间隔之后被计为传感器使用，然后将被计数的传感器使用存储在所述存储装置上 并且根据需要与之前或之后的使用累积，直到达到最大使用总和为止。
19.根据权利要求18所述的系统，其中，所述最大使用总和能从所述存储装置 检索。
20.根据权利要求18或19所述的系统，其中，所述存储装置具有能从所述存储 装置检索的传感器特异序列化和可追溯性数据。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的系统，所述系统进一步包括一旦达到 所述最大使用总和就禁用所述传感器的输入规定。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的系统，所述系统进一步包括即使在达 到所述最大使用总和之后也允许继续使用所述传感器的输入规定。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感 器用于生物制药溶液处理，所述一次性使用的传感器具有使用计数器能力，所述一次 性使用的传感器包括：
传感器上存储装置和关联的使用计数器；以及
所述使用计数器利用运动检测来检测所述系统的部件的移动，从而指定传感器使 用的初始化，并且停止运动检测，以指定传感器使用终了。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的系统，其中，所述存储装置具有能从 所述存储装置检索的传感器特异序列化和可追溯性数据。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的系统，所述系统进一步包括一旦达到 所述最大使用总和就禁用所述传感器的输入规定。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的系统，所述系统进一步包括即使在达 到所述最大使用总和之后也允许继续使用所述传感器的输入规定。
27.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器具 有使用计数器能力，所述一次性使用的传感器包括：
传感器上存储装置和关联的时间事件特征；
所述时间事件特征通过阈值事件的实现而被初始化，并且在已经维持预先选择的 时间间隔之后被计为传感器使用，然后将被计数的传感器使用存储在所述存储装置上 并且根据需要与之前或之后的使用累积，直到达到最大使用总和为止；
使用计数器，所述使用计数器利用运动检测来指定传感器使用的初始化，并且所 述使用计数器停止运动检测以指定传感器使用终了；以及
所述时间事件特征和利用运动检测的所述使用计数器以电子方式交互，以确认使 用总和。
28.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的部件是具 有γ射线辐照暴露报告能力的生物制药溶液处理装置，所属生物制药溶液处理装置包 括：
在γ射线辐照下维持功能的传感器上存储装置；
所述传感器上存储装置具有存储的在前γ射线辐照阈值电压和存储的在后γ射线 辐照阈值电压，所述在后γ射线辐照阈值电压在大小方面大于所述在前γ射线阈值辐 照电压；以及
所述传感器上存储装置是可读取的，所述在前γ射线辐照阈值电压与零kGy的γ 射线辐照水平相关联，并且所述在后γ射线辐照阈值电压与正kGy的γ射线辐照水平 相关联，所述正kGy的γ射线辐照水平基本对应于用于所述传感器的γ射线辐照暴露 水平。
29.根据权利要求28所述的传感器，其中，所述传感器上存储装置是FRAM或 RFID装置。
30.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中，所述一次性使用的传感器包 括选自下组的电极，所述组包括电导率或氧工作电极、电导率或氧基准电极、pH工 作电极、pH基准电极、第一外部基准电极、第二外部基准电极、热敏电阻及其组合 中的至少两种。
31.一种流通式传感器系统，所述流通式传感器系统包括一次性流动池组件、非 一次性用户接口，所述非一次性用户接口具有对接地点，所述对接地点以可释放的方 式接收并保持所述一次性流动池组件，并且所述一次性流动池组件具有至少一个一次 性使用的传感器，所述至少一个一次性使用的传感器感测包括与至少一个其他感测功 能组合的pH值感测功能的参数组合，所述至少一个其他感测功能选自包括电导率、 氧、温度及其组合的组。
32.根据权利要求31所述的流通式传感器系统，其中，所述非一次性用户接口 包括与所述非一次性用户接口电子通信的监测器。
33.根据权利要求31或32所述的流通式系统，其中，所述一次性流动池组件包 括管，待被监测的流体流过所述管同时暴露于所述至少一个一次性使用的传感器。
34.根据权利要求31至33中任一项所述的系统，其中，所述至少一个一次性使 用的传感器包括选自下组的电极，所述组包括电导率或氧工作电极、电导率或氧基准 电极、pH工作电极、pH基准电极、第一外部基准电极、第二外部基准电极、热敏电 阻和它们的组合中的至少两种。
35.一种生物反应器系统，所述生物反应器系统包括一次性袋传感器组件、生物 反应器袋、与所述一次性袋传感器组件电子通信的非一次性接口，所述非一次性接口 具有对接地点，所述对接地点以可释放的方式接收并保持所述一次性袋传感器组件， 并且所述一次性袋传感器组件具有至少一个一次性使用的传感器，所述至少一个一次 性使用的传感器感测参数组合，所述参数组合包括与至少一个其他感测功能组合的 pH值感测功能，所述至少一个其他感测功能选自包括电导率、氧、温度及其组合的 组。
36.根据权利要求35所述的生物反应器系统，所述生物反应器系统进一步包括 与所述一次性袋传感器组件电子通信的监测器。
37.根据权利要求35或36所述的生物反应器系统，其中，所述至少一个一次性 使用的传感器包括选自下组的电极，所述组包括电导率或氧工作电极、电导率或氧基 准电极、pH工作电极、pH基准电极、第一外部基准电极、第二外部基准电极、热敏 电阻及其组合中的至少两种。
38.一种探针传感器组件，所述探针传感器组件包括与非一次性接口电子通信的 一次性探针传感器组件，其中所述一次性探针传感器组件包括具有至少一个一次性使 用的传感器的细长探针，所述至少一个一次性使用的传感器感测参数组合，所述参数 组合包括与至少一个其他感测功能组合的pH值感测功能，所述至少一个其他感测功 能选自包括电导率、氧、温度及其组合的组。
39.根据权利要求38所述的探针传感器，所述探针传感器进一步包括与所述非 一次性接口电子通信的监测器。
40.根据权利要求38或39所述的探针传感器，其中，所述一次性使用的传感器 包括选自下组的电极，所述组包括电导率或氧工作电极、电导率或氧基准电极、pH 工作电极、pH基准电极、第一外部基准电极、第二外部基准电极、热敏电阻及其组 合中的至少两种。
机译： 生物反应器生物技术纯化和生物处理中的一次性pH传感器
机译： 生物反应器，生物技术纯化和生物处理中的单次PH传感器。
机译： 生物反应器，生物技术纯化和生物处理中的单次pH传感器
