具有光学活性的环己基噁唑啉配体的合成方法及其用途

摘要

本发明提供了一种具有光学活性的环烷基噁唑啉配体的合成方法及其用途。具体地，本发明提供了一种新型的噁唑啉配体，其具有如下式(I)所示的结构。其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的配体可以与第三到第十三族金属盐生成金属配合物，用于催化不对称有机合成反应，具有催化活性高，产物对映选择性高的特点。

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有光学活性的环己基噁唑啉配体的合成方法，及其在催化的不对 称合成中的用途。

背景技术

众所周知，光学活性的有机化合物在医药、香料、食品添加剂、农药、手性液晶材 料和手性高分子材料等许多方面都有越来越重要的用途。目前获得光学纯产物主要有手性 拆分、底物或手性试剂诱导和不对称催化(包括有机酶催化和化学催化)等几种手段。其中， 在化学催化中，金属有机催化因为高效、应用范围广等特点受到广泛关注。

在金属催化的不对称反应中，手性配体的设计至关重要，它是实现手性的不对称诱 导、完成化合物对映选择性控制的源泉。在已经发展的手性配体中，手性双噁唑啉配体因 为其手性源价廉易得、结构相对稳定、合成简单、应用范围广和具有优良的不对称诱导效 果而倍受瞩目。具有C₂-对称性的双噁唑啉配体是一类重要的配体。自从1986年，含有 噁唑啉环的配体首次应用于不对称催化以来,通过对双噁唑啉配体进行各种结构改造和 修饰，双噁唑啉配体在一系列的不对称催化反应，例如Michael Reaction、Cycloaddition  Reaction、Aldol Reaction、(Hetero)Diels-Aldor Reaction、Ene Reaction、Enol Amination  Reaction等反应中被证明具有优秀的手性诱导结果，其中部分反应已经被成功地应用于天 然产物的合成(Evans,D.A.et.al，J.Am.Chem.Soc.1999,121,7582.)。总体上噁唑啉环的 配体表现出以下特点：1、对水解和氧化较好的稳定性；2、可以和一系列过渡金属配位， 并且配体中的手性中心与金属离子很接近，从而对反应的立体化学过程施加直接、强烈的 影响。3、噁唑啉是中性配体，与金属中心配位后不会削弱其路易斯酸性，从而保证金属 配合物的高催化活性。4、原料光学活性的氨基酸易于获得(P.Braunstein,F.Naud Angew. Chem.,Int.Ed.2001,40,680.)。典型的配体如下：

其中，以Bisoxazoline/Cu(II)的配合物最为有效，在DA反应、HDA反应、Aldol 反应、环丙烷化反应、Mukaiyama-Micheael加成反应、傅克烷基化反应、Michael加成等 等诸多碳碳键形成的不对称催化反应中显示了良好的不对称诱导能力(通常％ee大于 95％)，和催化活性(在HAD反应中，催化剂用量可以降低到0.05％)(Evans,D.A.；Rovis,T.； Johnson,J.S.Pure Appl.Chem.,1999,71,1407.(b),K.A.；Johannsen,M.；Yao,S.； Audrian,H.；Thorhauge,J.Acc.Chem.Res.1999,32,605.(c)Johnson,J.S.；Evans,D.A.Acc. Chem.Res.2000,33,325.)。

尽管报道的应用已经较多，但是在绝大多数情况下，只有昂贵的叔丁基取代(R＝t-Bu) 的Bisoxazoline才能取得良好的结果；而且铜盐也需要对水敏感的三氟甲磺酸铜，或制备 时需要从对光敏感的六氟合锑酸银与无水氯化铜反应得到六氟合锑酸铜而比较繁琐。这使 得催化剂非常昂贵，同时操作也有麻烦。此外，随着应用范围的拓展，即使是 tert-butyl-Bisoxazoline/Cu(II)的配合物，在一些新反应中，也不能取得理想的活性和对映 选择性。例如D-A环丙烷以及D-A环丁烷的不对称开环反应。

综上所述，本领域尚缺乏一种成本低廉、不对称诱导效果好、活性和选择性高的环 己基噁唑啉配体，及相应的金属催化剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种环己基骨架的噁唑啉配体。

本发明的另一目的是提供一种上述配体和过度金属盐共同形成的金属配合物。

本发明的另一目的是提供一种上述金属配合物作为催化剂的应用。

本发明的第一方面，提供了一种配合物，所述的配合物是用如下式所述的环烷基噁 唑啉配体与MX配合形成的；

其中，R¹、R^1’、R²、R^2’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C_1-15的烷基、取 代或未取代的C_3-15的环烷基、取代或未取代的C_2-15的杂环基；其中，所述的取代基选自 下组：OR^a、NR^bR^c、＝O；所述的杂环基具有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(优选 的，所述的取代基与金属的配位能力不强于配体骨架中噁唑啉环中N原子)；

m为0，1，2；其中，R^a、R^b、R^c各自独立地为选自下组的基团：H、C_1-10的烷基、 C_3-10的环烷基；

或NR^bR^c为环状胺基其中n为0，1，2；

R³、R^3’各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的C_6-15芳基、取代或未取代的C_1-15杂芳基、取代或未取代的C_2-15的酯基、取代或未取代的 -CH₂-C_2-15的酯基、取代或未取代的C_1-15的酰胺基、取代或未取代的-CH₂-C_1-15的酰胺基、 取代或未取代的C_1-15的碳硼烷基，或取代或未取代的CH₂R⁴；其中，所述的取代指基团 上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：CF₃、Si(R⁵)₃、卤素、未取代或被1-3 个选自下组的取代基取代的C_1-10的烷基：OR^a、NR^bR^c、＝O；其中，R⁵选自下组：未取 代或被1-3个选自下组的取代基取代的C_1-10的烷基：OR^a、NR^bR^c、＝O；

或R¹、R^1’共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C_3-15的环烷基；

或R²、R^2’共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C_3-15的环烷基；

CH₂R⁴选自下组：Bn、

其中，R⁶、R⁷和R⁸选自下组：H、取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的 C_3-15环，或3-15元杂环、取代或未取代的苯基；或R⁶与R⁷或R⁸之中的一个或两个与相 邻的碳碳键共同形成取代或未取代的C_3-15环，或3-15元杂环，其中，所述的环或杂环为 芳香性或非芳香性的单环、二环、三环或桥环；

各个手性中心可以为R构型或S构型；

其中，所述的MX为过渡金属盐，即第三族到第十三族的过渡金属与选自下组的阴 离子形成的盐：卤素、醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、四 氟硼酸根(BF₄^-)；或所述的过渡金属盐的水合物或溶剂合物。

在另一优选例中，CH₂R⁴为是光学活性的基团或不是光学活性的基 团；

在另一优选例中，所述的卤素是氟、氯、溴或碘；

在另一优选例中，*表示该位置的碳具有手性。

在另一优选例中，所述的配合物可以为一个配体与金属配位(如III-1)，也可以是多 个配体与同一个金属配位(如III-2)。

在另一优选例中，所述的配合物具有如下式(III-1)或(III-2)所示的结构：

其中，所述的过渡金属盐为MX_n，含水分子或溶剂分子的金属盐；

M为第三族到第十三族的过渡金属；

X选自下组：卤素、醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、 四氟硼酸根(BF₄^-)；

n为1、2、3、4，或5。

在另一优选例中，所述的卤素选自下组：氟、氯、溴，或碘。

在另一优选例中，所述的磺酸根选自下组：甲磺酸根(^-OSO₂Me)、三氟甲磺酸根(^-OTf)、 对甲苯磺酸根(TsO^-)、对硝基苯磺酸根(NsO^-)、硫酸根(SO₄^2-)。

在另一优选例中，M为Cu、Co、Ni、Ru、Rh或Pd；n为1，2或3；

在另一优选例中，M为Cu、Co、Zn、Mg、Fe或Ni；n为1或2；

在另一优选例中，M为Cu(I)、Cu(II)、Co(II)或Ni(II)；n为1或2；

在另一优选例中，X选自下组：卤素、醋酸根负离子(^-OAc)、磺酸根负离子、高氯 酸根负离子(ClO₄^-)、硫酸根负离子(SO₄^2-)、六氟碲酸根负离子(SbF₆^-)、四氟硼酸根负离子 (BF₄^-)；其中所述的卤素是指氯、溴、碘；磺酸根是指甲磺酸根(^-OSO₂Me)、三氟甲磺酸根 (^-OTf)、对甲苯磺酸根(TsO^-)、对硝基苯磺酸根(NsO^-)；

在另一优选例中，MX_n选自下组：高氯酸铜(Cu(ClO₄)₂)、三氟甲磺酸镍(Ni(OTf)₂)， 或六氟锑酸铜(Cu(SbF₆)₂)。

在另一优选例中，所述的溶剂分子选自下组：四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙二 醇二甲醚，或乙腈。

在另一优选例中，所述的配体具有选自下组的结构式：

其中R¹、R^1’、R²、R^2’、R³、m的定义如前文所述。

在另一优选例中，所述的R³选自下组：-CH₂CO₂R⁹、-CH₂CONR⁹₂、碳硼烷；其中 所述的R⁹是指C_1-10的烷基、苯基；所述的苯基被0-5个C_1-10的烷基、CF₃或卤素取代； 所述的卤素包含氟、氯、溴、碘；当R³为-CH₂CONR⁹₂时，两个R⁹可以相同或不相同， 也可以与-CH₂CO共同形成含5-6元环的环状酰胺

在另一优选例中，所述的环状酰胺具有选自下组的结构：

在另一优选例中，所述的苯基被2个C_1-10的烷基、CF₃或卤素取代，且取代基团在 苯基的2位和6位。

在另一优选例中，所述的配体具有如下结构式：

其中R¹、R^1’、R²、R^2’、R⁶、R⁷、R⁸和m的定义如前文所述；

R¹⁰为H或C_1-10的烷基。

在另一优选例中，被R¹、R^1’、R²、R^2’、R⁶、R⁷或R⁸取代的各个碳手性中心可以为 R构型或S构型；

在另一优选例中，为光学活性的

在另一优选例中，所述的配体具有如下结构式：

其中R¹、R^1’、R²、R^2’、R¹⁰的定义如前文所述；

Ar选自下组：吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，所述的吡啶基、呋喃基、噻吩基或 苯基上可以具有0-5个相同或者不同的取代基团，所述的取代基团是C_1-10的烷基、含氧 或含氮的C_1-10的烷基、CF₃、Si(R⁵)₃、卤素。

在另一优选例中Ar为

在另一优选例中，R¹、R^1’、R²、R^2’、R³、R^3’各自为实施例中具体化合物所对应的 基团。

本发明的第二方面，提供了一种环烷基噁唑啉配体，所述的配体具有如下结构式：

其中，R¹、R^1’、R²、R^2’各自独立地为取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的 C_3-15的环烷基、取代或未取代的C_2-30的杂环基；其中，所述的取代基选自下组：OR^a、 NR^bR^c、＝O；所述的杂环基具有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(优选的，所述的取 代基与金属的配位能力不强于配体骨架中噁唑啉环中N原子)；

m为0，1，2；

R^a、R^b、R^c各自独立地为选自下组的基团：C_1-10的烷基、C_3-10的环烷基；

或NR^bR^c为环状胺基其中n为0，1，2；

R³、R^3’各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的 C_6-15芳基、取代或未取代的C_1-15杂芳基、取代或未取代的C_2-15的酯基、取代或未取代的 -CH₂-C_2-15的酯基、取代或未取代的C_1-15的酰胺基、取代或未取代的-CH₂-C_1-15的酰胺基、 取代或未取代的C_1-15的碳硼烷基，或取代或未取代的CH₂R⁴；其中，所述的取代指基团 上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：CF₃、Si(R⁵)₃、卤素、未取代或被1-3 个选自下组的取代基取代的C_1-10的烷基：OR^a、NR^bR^c、＝O；

或R¹、R^1’共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C_3-15的环烷基；

或R²、R^2’共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C_3-30的环烷基；

CH₂R⁴选自下组：-Bn、

其中，R⁶、R⁷和R⁸选自下组：H、取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的 C_3-15环，或3-15元杂环、取代或未取代的苯基；或R⁶与R⁷或R⁸之中的一个或两个与相 邻的碳碳键共同形成取代或未取代的C_3-15环，或3-15元杂环，其中，所述的环或杂环为 芳香性或非芳香性的单环、二环、三环或桥环；

各个手性中心可以为R构型或S构型。

在另一优选例中，CH₂R⁴为是光学活性的基团或不是光学活性的基 团；

在另一优选例中，所述的卤素是氟、氯、溴或碘；

在另一优选例中，*表示该位置的碳具有手性。

其中，所述的MX为过渡金属盐，即第三族到第十三族的过渡金属与选自下组的阴 离子形成的盐：卤素、醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、四 氟硼酸根(BF₄^-)；或所述的过渡金属盐的水合物或溶剂合物。

本发明的第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述的环烷基噁唑啉配体的合成 方法，通过方法(1)或方法(2)制备：

(1)所述方法包括步骤(a)和步骤(b)：

(a)在任选的有机溶剂中，用相应的取代或未取代的丙二酸酯与结构式为或 的氨基醇反应，得到相应的酰胺(优选的，所述步骤(a)中丙二酸酯与氨基醇的摩 尔比为0.8-1.2：1.5-2.5；所述步骤(a)的反应温度为50-250℃；所述步骤(a)的反应时间为 5-200小时)；

(b)在有机溶剂中，用酰胺与对甲苯磺酰氯、有机胺化合物反应，得到式Ib化合物(优 选的，所述步骤(b)中酰胺、对甲苯磺酰氯和有机胺化合物的摩尔比为0.8-1.2：1.5-2.5： 3-6；所述步骤(b)的反应温度为0-25℃；所述步骤(b)的反应时间为5-50小时)；

(2)所述方法包括步骤：

(c)在有机溶剂中，用式Ia化合物与X-R^3’反应，得到式Ib化合物；

其中，X为卤素，R¹¹为选自下组的基团：环戊基、环己基、环庚基；

其余各基团的定义如前文中所述。在另一优选例中，所述的步骤(c)中，用式Ia化合 物与碱反应，然后与X-R^3’反应，得到式Ib化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，用式Ia化合物与1.1～3当量的碱反应(优选反应 时间为0.5-2小时)后，加入1.1～4当量的(优选反应在0-100℃下进行；优选反 应时间为2-24小时)。

在另一优选例中，所述的碱是NaH或丁基锂。

在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、1,4- 二氧六环、氯苯、乙腈、1,2-二氯乙烷，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4- 二氧六环、氯苯、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(c)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4- 二氧六环、氯苯、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃，或其组合。

本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的配合物的用途，所述的配 合物用于催化有机合成反应制备光学活性有机化合物。

在另一优选例中，所述的催化是手性催化。

本发明的第五方面，提供了一种如本发明第二方面所述的配体用于和第三族到第十 三族过渡金属化合物共同作为催化剂，催化有机合成反应的用途。

在另一优选例中，所述的有机合成反应包含如下步骤a和b：

a.用如前文所述的配体和MX_n和/或其结晶水合物在有机溶剂中反应，获得配合物：

b.在有机溶剂中，将步骤a所得到的配合物作为催化剂催化有机反应，优选地，所 述的配合物的用量为0.005-30mol％；

或者仅用步骤c实现：

c.在有机溶剂中，将MX_n和/或其结晶水合物与配体进行反应，得到配合物溶液， 然后用所述配合物溶液作为催化剂催化有机反应；优选地，所述的催化包括：按照催化剂 用量为0.005-30mol％直接将反应物加入上述的配合物溶液体系中，催化所述有机反应；

其中，M和X的定义如本发明第二方面中所述。

在另一优选例中，步骤b中所述的配合物的用量为0.01-20mol％；

在另一优选例中，步骤b中所述的配合物的用量为0.05-15mol％；

在另一优选例中，步骤b中所述的配合物的用量为0.2-15mol％。

在另一优选例中，步骤c中所述的配合物的用量为0.01-20mol％；

在另一优选例中，步骤c中所述的配合物的用量为0.05-15mol％；

在另一优选例中，步骤c中所述的配合物的用量为0.2-15mol％。

在另一优选例中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲 烷、1,2-二氯乙烷、氟苯、1,4-二氧六环，或其组合。

在另一优选例中，当使用金属盐MX_n的结晶水合物时，所述的步骤a或者步骤c中 还包括：添加分子筛除水。

在另一优选例中，所述的步骤a包括：将无水或含结晶水的金属盐MX_n或含溶剂分 子的金属盐MX_n与所述光学活性的环己基噁唑啉配体摩尔比为1：0.5-2.0在0-100℃、有 机溶剂中反应0.1-20小时得到配合物。

在另一优选例中，所述的步骤c包括：将无水金属盐或含结晶水的MX_n金属盐与配 体摩尔比为1：0.5-2.0在0-100℃下、有机溶剂中反应0.1-5小时，得到所述的配合物溶 液。

在另一优选例中，所述的有机合成反应为不对称催化的有机合成反应，优选为催化形 成光学活性基团取代的碳-碳键以及碳-杂原子键的有机合成反应，其中，所述的杂原子是 指O、N、F，和S。

在另一优选例中，所述的不对称催化的有机合成反应选自下组：环加成反应、阿道夫 反应、环丙烷化反应、迈克尔加成反应、傅克烷基化反应；所述的环加成反应包含环丙烷 与醛酮的[3+2]环加成、环丙烷与亚胺的[3+2]环加成、环丙烷与硝酮的[3+3]环加成、环丙 烷与烯醇硅醚的[3+2]环加成、环丁烷与醛酮的[4+2]环加成环丙烷与亚胺的[4+2]环加成、 环丁烷与硝酮的[4+3]环加成。

在另一优选例中，所述的有机反应的反应温度为-78～200℃。

在另一优选例中，所述的反应温度为-78～0℃。

在另一优选例中，所述的反应温度为-20～40℃。

在另一优选例中，所述的反应温度为30～100℃。

在另一优选例中，所述的反应温度为80～160℃。

在另一优选例中，所述的反应温度为150～200℃。

在另一优选例中，所述有机反应的催化活性为TON>1000。

在另一优选例中，所述有机反应的催化选择性为>97％ee。

本发明的第六方面，提供了一种催化剂，所述的催化剂包括催化有效量如本发明第 二方面所述的配合物，或包括催化有效量的如前文所述的配体，以及MX；其中，所述的 MX为过渡金属盐，即第三族到第十三族的过渡金属与选自下组的阴离子形成的盐：卤素、 醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、四氟硼酸根(BF₄^-)；或所述 的MX为过渡金属盐的水合物或溶剂合物。

本发明的第七方面，提供了一种如下式(II-a)所示的化合物：

其中，各基团的定义如前文中所述；

R¹¹选自下组：环戊基、环己基或环庚基。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此 不再一一累述。

附图说明

附图1为实施例化合物L4的氢谱；

附图2为实施例化合物L4的碳谱；

附图3为L13与溴化铜形成的配合物的单晶谱图；

附图4-5分别为22c外消旋和手性产物的HPLC谱图；

附图6-7分别为23c外消旋和手性产物的HPLC谱图；

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，制备了一类能够高活性且高选择性地不对称催化 有机合成反应的环己基噁唑啉配体。本发明的催化剂能够选择性催化不对称有机合成反 应，从而得到光学活性的有机化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。

术语

除非特别说明，本发明所述的所有化合物中，未注明光学构型的手性中心可以为任 意构型，如R型、S型、外消旋等。

“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至6 个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正 丁基、异丁基、叔丁基等。

“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环基团，其中 一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷 基实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己二烯基、金刚烷基、环庚烷基、环庚三 烯基等。

“碳环”指环骨架皆为碳原子的饱和或不饱和环，其中一个或多个环可以含有一个或多 个双键。

“杂环”指环骨架上至少存在一个选自下组的杂原子的饱和或不饱和环：N、S、O或P， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。

“芳环”指具有共轭的π电子系统的芳环，包括碳环芳基、杂芳基。

“杂芳基”指具有1个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳香性基团，杂原子包 括氧、硫、氮。所述环可以是5元或6元或7元环。杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、 噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、吡咯、N-烷基吡咯基。

“烷氧基”指-O-(烷基)。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。

“酯基”指-(烷基)C(O)O(烷基)，或-C(O)O(烷基)，代表性的例子包括-COOCH₃、 -COOC₂H₅、-COOC₃H₉等。

“酰胺基”指-C(O)NH₂、-C(O)NH(烷基)或-C(O)N(烷基)₂，代表性的例子包括-CONH₂、 -CON(CH₃)₂、-CONHCH₃等。

“碳硼烷基”指-分子式为-C₂H₁₁B₁₀的结构，该基团为具有十二个顶点的笼状结 构，该十二个顶点分别由十个硼原子和相邻的两个碳原子占据，每个碳原子和硼原 子上分别连有一个氢原子，其中，碳上的氢原子可以被不同取代基(如卤素、烷基、 环烷基、烷氧基)取代。

“卤素”指氟、氯、溴或碘。

本发明的配体化合物可以含有一个或多个手性中心，并因此以消旋体、外消旋混合 物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中 心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体， 并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范 围之内。本发明包括配体化合物的所有这种异构形式。本发明一些配体化合物可以以互变 异构体形式存在，其具有或伴有一个或多个双键移位的不同的氢连接点。

如本文所用，术语“惰性溶剂”指不与即将与之混合的其它组分发生化学反应的溶 剂。

配体

为解决本领域中现存的噁唑啉配体及配合物所存在的问题，基于对噁唑啉配体的认 识，申请人设计合成了一系列环己基骨架的噁唑啉配体，该类配体与过渡金属作用具有比 现有体系更好的催化活性和手性诱导效果。

具体地，所述的环烷基噁唑啉配体具有以下结构：

其中，R¹、R^1’、R²、R^2’各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C_1-15的烷基、取 代或未取代的C_3-15的环烷基、取代或未取代的C_2-15的杂环基；其中，所述的取代基选自 下组：OR^a、NR^bR^c、＝O；所述的杂环基具有1-3个选自下组的杂原子：N、O或S(优选 的，所述的取代基与金属的配位能力不强于配体骨架中噁唑啉环中N原子)；

m为0，1，2；其中，R^a、R^b、R^c各自独立地为选自下组的基团：H、C_1-10的烷基、 C_3-10的环烷基；

或NR^bR^c为环状胺基其中n为0，1，2；

R³、R^3’各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的 C_6-15芳基、取代或未取代的C_1-15杂芳基、取代或未取代的C_2-15的酯基、取代或未取代的 -CH₂-C_2-15的酯基、取代或未取代的C_1-15的酰胺基、取代或未取代的-CH₂-C_1-15的酰胺基、 取代或未取代的C_1-15的碳硼烷基，或取代或未取代的CH₂R⁴；其中，所述的取代指基团 上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：CF₃、Si(R⁵)₃、卤素、未取代或被1-3 个选自下组的取代基取代的C_1-10的烷基：OR^a、NR^bR^c、＝O；

或R¹、R^1’共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C_3-15的环烷基；

或R²、R^2’共同构成选自下组的基团：取代或未取代的C_3-30的环烷基；

CH₂R⁴选自下组：Bn、

其中，R⁶、R⁷和R⁸选自下组：H、取代或未取代的C_1-15的烷基、取代或未取代的 C_3-15环，或3-15元杂环、取代或未取代的苯基；或R⁶与R⁷或R⁸之中的一个或两个与相 邻的碳碳键共同形成取代或未取代的C_3-15环，或3-15元杂环，其中，所述的环或杂环为 芳香性或非芳香性的单环、二环、三环或桥环；

各个手性中心可以为R构型或S构型。

在另一优选例中，CH₂R⁴为是光学活性的基团或不是光学活性的基 团；

在另一优选例中，所述的卤素是氟、氯、溴或碘；

在另一优选例中，*表示该位置的碳具有手性。

在另一优选例中，所述的配合物可以为一个配体与金属配位(如III-1)，也可以是多 个配体与同一个金属配位(如III-2)。

在另一优选例中，所述的配合物具有如下式(III-1)或(III-2)所示的结构：

其中，所述的过渡金属盐为MX_n，含水分子或溶剂分子的金属盐；

M为第三族到第十三族的过渡金属；

X选自下组：卤素、醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、 四氟硼酸根(BF₄^-)；

n为1、2、3、4，或5。

在另一优选例中，所述的卤素选自下组：氟、氯、溴，或碘。

在另一优选例中，所述的磺酸根选自下组：甲磺酸根(^-OSO₂Me)、三氟甲磺酸根(^-OTf)、 对甲苯磺酸根(TsO^-)、对硝基苯磺酸根(NsO^-)、硫酸根(SO₄^2-)。

在另一优选例中，M为Cu、Co、Ni、Ru、Rh或Pd；n为1，2或3；

在另一优选例中，M为Cu、Co、Zn、Mg、Fe或Ni；n为1或2；

在另一优选例中，M为Cu(I)、Cu(II)、Co(II)或Ni(II)；n为1或2；

在另一优选例中，X选自下组：卤素、醋酸根负离子(^-OAc)、磺酸根负离子、高氯酸 根负离子(ClO₄^-)、硫酸根负离子(SO₄^2-)、六氟碲酸根负离子(SbF₆^-)、四氟硼酸根负离子 (BF₄^-)；其中所述的卤素是指氯、溴、碘；磺酸根是指甲磺酸根(^-OSO₂Me)、三氟甲磺酸根 (^-OTf)、对甲苯磺酸根(TsO^-)、对硝基苯磺酸根(NsO^-)；

在另一优选例中，MX_n选自下组：高氯酸铜(Cu(ClO₄)₂)、三氟甲磺酸镍(Ni(OTf)₂)， 或六氟锑酸铜(Cu(SbF₆)₂)。

在另一优选例中，所述的溶剂分子选自下组：四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙二 醇二甲醚，或乙腈。

在另一优选例中，所述的配体具有选自下组的结构式：

其中R¹、R^1’、R²、R^2’、R³、m的定义如前文所述。

在另一优选例中，所述的R³选自下组：-CH₂CO₂R⁹、-CH₂CONR⁹₂、碳硼烷；其中所 述的R⁹是指C_1-10的烷基、苯基；所述的苯基被0-5个C_1-10的烷基、CF₃或卤素取代；所 述的卤素包含氟、氯、溴、碘；当R³为-CH₂CONR⁹₂时，两个R⁹可以相同或不相同，也 可以与-CH₂CO共同形成含5-6元环的环状酰胺

在另一优选例中，所述的环状酰胺具有选自下组的结构：

在另一优选例中，所述的苯基被2个C_1-10的烷基、CF₃或卤素取代，且取代基团在 苯基的2位和6位。

在另一优选例中，所述的配体具有如下结构式：

其中R¹、R^1’、R²、R^2’、R⁶、R⁷、R⁸和m的定义如前文所述；

R¹⁰为H或C_1-10的烷基。

在另一优选例中，被R¹、R^1’、R²、R^2’、R⁶、R⁷或R⁸取代的各个碳手性中心可以为 R构型或S构型；

在另一优选例中，为光学活性的

在另一优选例中，所述的配体具有如下结构式：

其中R¹、R^1’、R²、R^2’的定义如前文所述；R¹⁰的定义如权利要求3中所述；

Ar选自下组：吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，所述的吡啶基、呋喃基、噻吩基或 苯基上可以具有0-5个相同或者不同的取代基团，所述的取代基团是C_1-10的烷基、含氧 或含氮的C_1-10的烷基、CF₃、Si(R⁵)₃、卤素。

在另一优选例中Ar为

在另一优选例中，R¹、R^1’、R²、R^2’、R³、R^3’各自为实施例中具体化合物所对应的基 团。

式(II-a)化合物

本发明还提供了一种如下式(II-a)所示的化合物：

其中，R¹¹选自下组：环戊基、环己基或环庚基，其余各基团的定义如前文中所述。

所述的式(II-a)化合物可以作为制备式(I)配体的中间体。

配合物

本发明还提供了一种配合物，所述的配合物是用如本发明所述的环烷基噁唑啉配体 与MX配合形成的；

其中，各基团定义如前文所述；

所述的MX为过渡金属盐，即第三族到第十三族的过渡金属与选自下组的阴离子形 成的盐：卤素、醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、四氟硼酸 根(BF₄^-)；或所述的过渡金属盐的水合物或溶剂合物。

所述的配合物可以为一个配体与金属配位(如III-1)，也可以是多个配体与同一个金属 配位(如III-2)。所述配合物的结构没有特别限制，可以是任何化学上可以实现的配合物结 构。在另一优选例中，所述的配合物具有如下式(III-1)或(III-2)所示的结构：

其中，所述的过渡金属盐为MX_n，含水分子或溶剂分子的金属盐；

M为第三族到第十三族的过渡金属；

X选自下组：卤素、醋酸根(^-OAc)、磺酸根、高氯酸根(ClO₄^-)、六氟锑酸根(SbF₆^-)、 四氟硼酸根(BF₄^-)；

n为1、2、3、4，或5。

在另一优选例中，所述的卤素选自下组：氟、氯、溴，或碘。

在另一优选例中，所述的磺酸根选自下组：甲磺酸根(^-OSO₂Me)、三氟甲磺酸根(^-OTf)、 对甲苯磺酸根(TsO^-)、对硝基苯磺酸根(NsO^-)、硫酸根(SO₄^2-)。

在另一优选例中，M为Cu、Co、Ni、Ru、Rh或Pd；n为1，2或3；

在另一优选例中，M为Cu、Co、Zn、Mg、Fe或Ni；n为1或2；

在另一优选例中，M为Cu(I)、Cu(II)、Co(II)或Ni(II)；n为1或2；

在另一优选例中，X选自下组：卤素、醋酸根负离子(^-OAc)、磺酸根负离子、高氯酸 根负离子(ClO₄^-)、硫酸根负离子(SO₄^2-)、六氟碲酸根负离子(SbF₆^-)、四氟硼酸根负离子 (BF₄^-)；其中所述的卤素是指氯、溴、碘；磺酸根是指甲磺酸根(^-OSO₂Me)、三氟甲磺酸根 (^-OTf)、对甲苯磺酸根(TsO^-)、对硝基苯磺酸根(NsO^-)；

在另一优选例中，MX_n选自下组：高氯酸铜(Cu(ClO₄)₂)、三氟甲磺酸镍(Ni(OTf)₂)， 或六氟锑酸铜(Cu(SbF₆)₂)。

在另一优选例中，所述的溶剂分子选自下组：四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、乙二 醇二甲醚，或乙腈。

配体和配合物的制备

本发明还提供了所述的环烷基噁唑啉配体的合成方法，其特征在于，通过方法(1)或 方法(2)制备：

(1)所述方法包括步骤(a)和步骤(b)：

(a)在任选的有机溶剂中，用相应的取代或未取代的丙二酸酯与结构式为的 氨基醇反应，得到相应的酰胺(优选的，所述步骤(a)中丙二酸酯与氨基醇的摩尔比为 0.8-1.2：1.5-2.5；所述步骤(a)的反应温度为50-250℃；所述步骤(a)的反应时间为10-200 小时)；

(b)在有机溶剂中，用酰胺与对甲苯磺酰氯、有机胺化合物反应，得到式Ib化合物(优 选的，所述步骤(b)中酰胺、对甲苯磺酰氯和有机胺化合物的摩尔比为0.8-1.2：1.5-2.5：3-6； 所述步骤(b)的反应温度为0-25℃；所述步骤(b)的反应时间为5-50小时)；

(2)所述方法包括步骤：

(c)在有机溶剂中，用式Ia化合物与X-R^3’反应，得到式Ib化合物；

其中，X为卤素，R¹¹为选自下组的基团：环戊基、环己基、环庚基；

其余各基团的定义如上文中所述。

所述的步骤(c)中，用式Ia化合物与碱反应，然后与X-R^3’反应，得到式Ib化合物。

在另一优选例中，所述的步骤(c)中，用式Ia化合物与1.1～3当量的碱反应(优选反应 时间为0.5-2小时)后，加入1.1～4当量的(优选反应在0-100℃下进行；优选反应时 间为2-24小时)。

在另一优选例中，所述的碱是NaH或丁基锂。

在另一优选例中，所述步骤(a)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、1,4- 二氧六环、氯苯、乙腈、1,2-二氯乙烷，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(b)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4- 二氧六环、氯苯、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(c)中，所述的有机溶剂选自下组：二氯甲烷、甲苯、1,4- 二氧六环、氯苯、1,2-二氯乙烷或四氢呋喃，或其组合。

催化剂和应用

本发明的金属配合物可以作为催化剂，用于本领域常见的不对称催化的有机合成反 应，优选为催化形成光学活性基团取代的碳-碳键以及碳-杂原子键的有机合成反应，其中， 所述的杂原子是指O、N、F，和S。

所述的不对称催化的有机合成反应优选地为选自下组的反应：环加成反应、阿道夫反 应、环丙烷化反应、迈克尔加成反应、傅克烷基化反应；所述的环加成反应包含环丙烷与 醛酮的[3+2]环加成、环丙烷与亚胺的[3+2]环加成、环丙烷与硝酮的[3+3]环加成、环丙烷 与烯醇硅醚的[3+2]环加成、环丁烷与醛酮的[4+2]环加成环丙烷与亚胺的[4+2]环加成、环 丁烷与硝酮的[4+3]环加成等。

本发明的催化剂可以在较宽的使用温度下进行催化反应，例如在-78～200℃下进行 催化反应。例如，在-78～0℃、-20～40℃、30～100℃、80～160℃、150～200℃下进 行。

所述的催化过程中，所述的金属配合物也可以是原位(in situ)制备的。即，(i)在有机 溶剂中先后加入所需要的配体和金属盐；(ii)反应液搅拌0.1-20h后将全部或者部分溶液与 反应物接触，催化进行反应，从而得到产物。

无论原位制备金属配合物还是先制备、分离金属配合物后再利用该配合物实施所需要 的聚合都不影响其催化活性和手性诱导效果。

在另一优选例中，当所述的金属配合物为配体和过渡金属盐水合物共同形成时，在所 述的催化反应中，可以加入或不加入分子筛除水，以便达到更好的催化效果。

本发明的催化剂具有高催化活性(TON>1000)，而且，相较于本领域现有的结构接近 的催化剂而言，具有更高的选择性。在本发明的一些优选实施例中，反应的催化选择性为 >97％ee。

本发明的主要优点包括：

(a)提供了一种具有高选择性和高活性的不对称选择性催化剂。

(b)提供了上述催化剂的制备方法。

(c)提供了使用所述催化剂进行选择性催化合成反应的方法。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

以下实例显示了本发明的不同侧面，包括配体的合成，催化剂现场制备的操作，不对 称合成的操作和反应条件；所给出的数据包括配体和产物的数据。配体的制备应在干燥的 惰性气体氛围下，制得的配体应该在惰性气体氛围下低温保存。所有不对称反应的操作、 包括称量，催化剂制备以及反应可以在空气氛围中进行。对映选择性由HPLC测定。

实施例1 配体L1的合成

冰浴下，在100mL LiAlH₄(160mmol)的THF溶液中慢慢加入1(80mmol)的100mL  THF溶液，加完后自然升温至室温，然后再加热回流6h后停止加热，冰浴下加水淬灭反 应，DCM萃取，Na₂SO₄干燥，过滤，除去溶剂后直接投入下一步；

50mL三口瓶中加入甲基丙二酸二乙酯和化合物2，加热至120℃反应，每隔2h回 到室温减压抽去反应产生的乙醇，抽3-4次后停止反应，丙酮重结晶得到化合物3；

化合物3和DMAP(4-二甲胺基吡啶)加入DCM 50mL，冷至0℃后1h内慢慢加入 25mL DCM溶解的TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应24h后加水淬灭反应，水洗三遍，Na₂SO₄干燥，过滤，旋干，柱层析(PE:EA＝5:1)得无色透明粘稠液体2.5g，产率58％。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃):0.92-1.09(m,4H),1.12-1.29(m,6H),1.39-1.46(m,2H),1.48(d,J＝7.2Hz,3H), 1.55-1.84(m,10H),3.52(t,J＝7.2Hz,1H),3.89-3.96(m,2H),4.00-4.04(m,2H),4.21-4.25 (m,2H)；Anal.Calcd.for C₂₀H₃₂N₂O₂:C,72.25；H,9.70；N,8.43；O,9.62；Found:C,72.24；H, 9.69；N,8.45；O,9.62.

类似的，环戊基以及环庚基取代的酰胺以及噁唑啉也可以由上述方法合成：

Anal.Calcd.for C₁₈H₂₈N₂O₂:C,71.02；H,9.27；N,9.20；O,10.51；Found:C,71.05；H, 9.29；N,9.15；O,10.51.

Anal.Calcd.for C₂₂H₃₆N₂O₂:C,73.29；H,10.06；N,7.77；O,8.88；Found:C,73.28； H,10.09；N,7.79；O,8.84.

实施例2 配体L2的合成

L1(2mmol)溶于THF 20mL，冷至-78℃后，加入^tBuLi，反应1h后，加入苄溴， 5mL THF冲洗，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液 体L2产率99％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):0.86-1.01(m,4H),1.13-1.26(m,6H),1.36-1.49 (m,2H),1.42(s,3H),1.54-1.81(m,10H),3.28(s,2H),3.88-3.93(m,2H),3.98-4.07(m,2H), 4.20-4.25(m,2H),7.15-7.25(m,5H)；Anal.Calcd.for C₂₇H₃₈N₂O₂:C,76.74；H,9.06；N,6.63； O,7.57；Found:C,76.75；H,9.07；N,6.62；O,7.56.

相似的，环戊基以及环庚基的噁唑啉也可以由上述方法合成：

Anal.Calcd.for C₂₅H₃₄N₂O₂:C,76.10；H,8.69；N,7.10；O,8.11；Found:C,76.13；H, 8.66；N,7.14；O,8.07.

Anal.Calcd.for C₂₉H₄₂N₂O₂:C,77.29；H,9.39；N,6.22；O,7.10；Found:C,77.28；H,9.35； N,6.27；O,7.10.

实施例3 配体L3的合成

冰浴下向氯代亚胺乙酸甲酯盐酸盐4(3.6g,25mmol)的二氯甲烷(60mL)中加入氨 基醇(20mmol)和三乙胺(3.4mL，25mmol)。使体系恢复到室温，继续反应约36个小时， 到反应体系由白色浑浊变为浅粉红色时停止搅拌，硅藻土过滤后减压除去溶剂，粗产物经 柱层析纯化(PE/EtOAc＝2/1)得到纯的单噁唑啉化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃): 0.98-1.08(m,2H),1.15-1.28(m,3H),1.41-1.90(m,7H),3.93-3.99(m,1H),4.07-4.11(m,3H), 4.33-4.38(m,1H),Anal.Calcd.for C₁₀H₁₆ClNO:C,59.55；H,8.00；Cl,17.58；N,6.94；O,7.93； Found:C,59.56；H,8.01；Cl,17.59；N,8.75；O,7.93.

实施例4 配体L4的合成

-78℃下，向L1(2mmol)的THF(20mL)中加入^tBuLi，反应1h后，加入5mL THF 溶解的L3，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝ 20:1)，得白色固体L4，产率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):0.94-1.03(m,6H), 1.12-1.24(m,10H),1.35-1.45(m,2H),1.54-1.87(m,20H),2.94(ABd,J＝14.8Hz,1H), 3.05(ABd,J＝14.4Hz,1H),3.81-3.94(m,4H),3.99-4.05(m,2H),4.11-4.24(m,3H)；Anal. Calcd.for C₃₀H₄₇N₃O₃:C,72.40；H,9.52；N,8.44；O,9.64；Found:C,72.41；H,9.53；N,8.44； O,9.61

L4的氢谱和碳谱如附图1和2所示。

实施例5 配体L5的合成

-78℃下，向L1(2mmol)的THF(20mL)中加入^tBuLi，反应1h后，加入5mL THF 溶解的L5-2，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝ 20:1)，得白色固体L5，产率85％。Anal.Calcd.for C₃₁H₄₁N₃O₃:C,73.92；H,8.20；N,8.34； O,9.53；Found:C,73.90；H,8.21；N,8.34；O,9.54

实施例6 配体L6的合成

-78℃下，向L1(2mmol)的THF(20mL)中加入^tBuLi，反应1h后，加入5mL THF 溶解的L6-2，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝ 20:1)，得白色固体L5，产率89％。Anal.Calcd.for C₂₈H₃₇N₃O₂S:C,70.11；H,7.77；N,8.76； O,6.67；S,6.68；Found:C,70.15；H,7.75；N,8.75；O,6.64；S,6.69

实施例7 配体L7的合成

-78℃下，向L1(2mmol)的THF(20mL)中加入^tBuLi，反应1h后，加入5mL THF 溶解的7-2，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(石油醚(PE):乙酸乙酯(EA)＝ 20:1)，得L7，产率89％。Anal.Calcd.for C₂₄H₃₈N₂O₄:C,68.87；H,9.15；N,6.69；O,15.29； Found:C,68.83；H,9.14；N,6.72.O,15.31

实施例8 配体L8的合成

丙二酸二乙酯和化合物2的混合物加热至120℃反应，每隔2h回到室温减压抽去 反应产生的乙醇，抽3-4次后停止反应，丙酮重结晶得到化合物8-2，直接投下一步；化 合物8-2和DMAP(4-二甲胺基吡啶)溶于DCM 50mL，冷至0℃后1h内慢慢加入25mL  DCM溶解的TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应24h后加水淬灭反应，水洗三遍，Na₂SO₄干燥， 过滤，旋干，柱层析(PE:EA＝5:1)得无色透明粘稠液体2.0g，产率60％。¹H NMR(400MHz, CDCl₃):0.90-0.99(m,4H),1.06-1.24(m,6H),1.32-1.39(m,2H),1.49-1.80(m,10H),3.26(s, 2H),3.82-3.88(m,2H),3.93-3.97(m,2H),4.17-4.21(m,2H)；Anal.Calcd.for C₁₉H₃₀N₂O₂:C, 71.66；H,9.50；N,8.80；O,10.05；Found:C,71.67；H,9.51；N,8.78；O,10.05.

实施例9 配体L9的合成：

L8(2mmol)的THF 20mL中加入NaH，反应30分钟后，加入苄溴，5mL THF冲洗， 反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液体L9产率60％。 IR(neat):3086,3061,3030,2920,2850,1656,1604,1495,1474,1449,1354,1261,1230,1176, 1112,1080,1031,960,918,889,841,747,698,643cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.19– 7.27(m,10H),4.15(dd,J＝9.6,8.4Hz,2H),3.91(t,J＝8.0Hz,2H),3.82(dd,J＝16.4,8.0 Hz,2H),3.36(ABd,J＝14.4Hz,2H),3.26(ABd,J＝14.0Hz,2H),1.64–1.76(m,9H),1.10 –1.31(m,8H),0.87–0.95(m,5H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ165.9,136.9,130.4,127.8, 126.4,,71.1,70.1,48.2,42.4,39.1,29.4,28.7,26.4,25.98,25.96；HRMS-ESI(m/z):[M+H]⁺calcd.for C₃₃H₄₃N₂O₂,499.3319；found,499.3310

实施例10 配体L10的合成

THF 20mL中L8(2mmol)与NaH反应30分钟后，加入对叔丁基苄溴，5mL THF冲 洗，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液体L10产率 75％。IR(neat):2921,2851,2352,2338,1771,1657,1512,1448,1412,1393,1362,1268,1231, 1175,1110,1022,962,889,858,839,819,690,662,573cm^-1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.26(d,J＝8.1Hz,4H),7.18(d,J＝7.5Hz,4H),4.19(t,J＝8.4Hz,2H),3.83–3.95(m,4H), 3.31(ABd,J＝14.4Hz,2H),3.23(ABd,J＝14.1Hz,2H),1.70–1.79(m,8H),1.23–1.30(m, 3H),1.10–1.16(m,3H),1.30(s,18H),0.89–0.97(m,4H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃): δ166.2,149.1,133.8,130.2,124.7,71.3,70.0,48.3,42.5,38.1,34.3,31.4,29.6,28.8,26.5,26.1, 26.0；HRMS-ESI(m/z):[M+H]⁺calcd.for C₄₁H₅₉N₂O₂,611.4571；found,611.4560.

实施例11 配体L11的合成

THF 20mL中L8(2mmol)与NaH反应30分钟后，加入对三甲基硅基苄溴，5mL THF 冲洗，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液体L11产 率70％。Anal.Calcd.for C₃₉H₅₈N₂O₂Si₂:C,72.84；H,9.09；N,4.36；Found:C,72.80；H,9.11； N,4.37.

实施例12 配体L12的合成

THF 20mL中L8(2mmol)与NaH反应30分钟后，加入对三氟甲基苄溴，5mL THF 冲洗，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液体L12产 率80％。Anal.Calcd.for C₃₅H₄₀F₆N₂O₂:C,66.23；H,6.35；F,17.96；N,4.41；Found:C,66.21； H,6.33；F,17.99；N,4.41.

实施例13 配体L13的合成

THF 5mL中L8(2mmol)与NaH反应30分钟后，加入2,6-二氟苄溴，2mL THF冲 洗，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液体L13，产率 80％。Anal.Calcd.for C₃₃H₃₈F₄N₂O₂:C,69.46；H,6.71；F,13.32；N,4.91；Found:C,69.42；H, 6.75；F,13.30；N,4.92。

L13与溴化铜形成的配合物的制备：

将L13(0.2mmol)与溴化铜(0.2mmol)在四氢呋喃中搅拌2h至金属完全溶解，静 止重结晶，得到L13与溴化铜的单晶，Anal.Calcd.for C₁₉H₃₀N₂O₂:C,49.92；H,4.82；Br, 20.13；Cu,8.00；F,9.57；N,3.53；O,4.03；Found:C,49.95；H,4.85；Br,20.10；Cu,8.02；F, 9.54；N,3.52；O,4.02.

该单晶的X射线单晶衍射谱图如附图3所示。

实施例14 配体L14的合成

THF 5mL中L8(2mmol)与NaH反应30分钟后，加入2-溴苄溴，2mL THF冲洗， 反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝20:1)得无色粘稠液体L14产率76％。 Anal.Calcd.for C₃₃H₄₀Br₂N₂O₂:C,60.37；H,6.14；Br,24.34；N,4.27；Found:C,60.39；H, 6.16；Br,24.30；N,4.24.

实施例15 配体L15的合成

THF 5mL中L1(2mmol)与NaH反应30分钟后，加入溴代乙酰胺(2mmol)，2mL THF 冲洗，反应12h加少量水淬灭反应，旋干后柱层析(PE:EA＝10:1)得无色粘稠液体L15产 率68％。Anal.Calcd.for C₂₄H₃₉N₃O₃:C,69.03；H,9.41；N,10.06；Found:C,69.37；H,9.40；N, 10.05.

实施例16-17显示了本发明在炔基吲哚对活化的环丙烷的不对称[3+3]加成反应中表 现出的催化特性，具有良好的催化活性。产物的对映选择性优良，产率高。该系列配体与 其他骨架的噁唑啉配体相比具有非常明显的优越性。

实施例16

40℃下，Cu(OTf)₂(0.04mmol)和L10(0.048mmol)的3mL甲苯溶液室温下N₂氛下 搅拌2小时，然后加入环丙烷(16b,0.4mmol)and 2-乙炔基-N-甲基吲哚(16a,0.6mmol) 的3mL甲苯溶液，搅拌至TLC监测环丙烷消失后，将该反应液滴加入另一个装有 InCl₃(0.08mmol)的2mL甲苯溶液的反应管中，再加入DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7- 烯)(0.04mmol)，回流反应至反应完全后，淬灭该反应，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗，浓 缩后柱层析(PE:EA＝6:1)，得到产物黄色液体16c，(产率：82％,ee:93％)，¹H NMR(400MHz, CDCl₃):δ7.31(d,J＝8Hz,1H),7.12–7.20(m,3H),6.81–6.87(m,3H),6.75(d,J＝8Hz, 1H),5.56(s,1H),5.15(s,1H),4.22(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),3.77 (s,3H),3.69(s,3H),2.95(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.52(dd,J＝13.6,10.4Hz,1H).

实施例17(对比例)

40℃下，Cu(OTf)₂(0.04mmol)和L16(0.048mmol)的3mL甲苯溶液室温下N₂氛下 搅拌2小时，然后加入环丙烷(PMP为4-甲氧基苯基)(17b,0.4mmol)和2-乙炔基-N-甲基 吲哚(17a,0.6mmol)的3mL甲苯溶液，搅拌至TLC监测环丙烷消失后，将该反应液注 射进另一个装有InCl₃(0,08mmol)的2mL甲苯溶液的反应管中，再加入DBU(0.04mmol), 回流反应至反应完全后，淬灭该反应，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗，浓缩后柱层析 (PE:EA＝6:1),得到产物黄色液体17c,(产率：64％,ee:74％),¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ 7.31(d,J＝8Hz,1H),7.12–7.20(m,3H),6.81–6.87(m,3H),6.75(d,J＝8Hz,1H),5.56(s, 1H),5.15(s,1H),4.22(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),3.69 (s,3H),2.95(dd,J＝13.6,5.6Hz,1H),2.52(dd,J＝13.6,10.4Hz,1H).

实施例18显示了本发明在醛对活化的环丁烷的不对称[4+2]加成反应中表现出的催化 特性在较广泛的温度范围内均具有较好的催化活性，在该反应体系中，环己基骨架的配体 L2表现出了很好的催化活性，能够在-20℃到45℃的温度范围内较好地催化该反应。

实施例18

室温下，干燥的反应管中加入Cu(ClO₄)₂(0.02mmol)和环己基双噁唑啉L2(0.024 mmol)和活化了的分子筛，抽换气，加入二氯甲烷1.5mL，N₂氛围下搅拌2小时，将 反应管置于相应的温度下后先后加入环丁烷(PMP为4-甲氧基苯基)(18a,0.2mmol)和醛 (18b,0.60mmol)，0.5mL二氯甲烷冲洗，反应液在该温度下搅拌至环丁烷完全消失后， 淬灭反应，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗，溶剂浓缩后柱层析(PE:EA＝45:1～30:1),得产物 白色固体18c(产率：82～98％，ee:90～93％)¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.88-1.93(m, 1H),2.05-2.14(m,1H),2.25-2.33(m,1H),2.65-2.70(m,1H),3.56(s,3H),3.68(s,3H), 3.79(s,3H),4.59-4.62(m,1H),5.10(s,1H),6.87-6.88(m,2H),7.23-7.26(m,2H), 7.30-7.33(m,2H),7.37-7.40(m,2H)；Anal.Calcd.for C₂₂H₂₃ClO₆:C,63.08；H,5.53；Cl,8.46； O,22.92；Found:C,63.09；H,5.54；Cl,8.45；O,22.91.

实施例19-20显示了本发明在醇对活化的环丙烷的不对称开环反应中表现出的催化 特性，具有良好的催化活性。在该反应体系中，环己基骨架的配体L4表现出了很好的催 化活性，能够不对称地诱导醇对环丙烷的不对称开环，并且能够取得较好的产率以及优秀 的对映选择性。该系列配体与其他骨架的噁唑啉配体相比具有非常明显的优越性。

实施例19

室温下，干燥的反应管中加入Cu(OTf)₂(0.02mmol)和环己基三噁唑啉L4(0.024mmol) 和活化了的分子筛，抽换气，加入氟苯2mL，N₂氛围下搅拌2小时，预冷至0℃后 先后加入环丙烷(PMP为4-甲氧基苯基)(19a,0.44mmol)和苄醇(19b,0.20mmol)反应液 在该温度下搅拌至醇完全消失后，淬灭反应，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗，溶剂浓缩后柱 层析(PE:EA＝45:1～30:1),得产物黄色液体19c(产率：90％，ee:93％)¹H NMR(400MHz, CDCl₃):δ7.34-7.27(m,7H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(s,1H),4.92(s,1H),4.40-4.35 (m,2H),4.19(ABd,J＝11.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(dd,J＝8.4Hz,J＝6.0Hz,1H), 2.46-2.26(m,2H),2.00-1.94(m,8H),1.83-1.71(m,16H),1.53-1.48(m,4H)；¹³C NMR (100MHz,CDCl₃):δ168.9,168.7,159.3,138.2,133.3,128.2,127.95,127.88,127.5,113.9, 78.6,78.0,70.4,55.2,49.9,37.3,37.2,36.23,36.19,31.8,31.74,31.71,31.67,27.1,26.9；IR (neat):2963,2896,2870,1657,1463,1362,1309,1280,1249,1192,1154,1087,976,930,883, 815,732,646cm^-1；HRMS-ESI(m/z):[M+Na]⁺calcd.for C₃₉H₄₈NaO₆,635.3343；found, 635.3348.

实施例20(对比例)

室温下，干燥的反应管中加入Cu(OTf)₂(0.02mmol)和环己基三噁唑啉L17(0.024 mmol)和活化了的分子筛，抽换气，加入氟苯2mL，N₂氛围下搅拌2小时，预冷至0 ℃后先后加入环丙烷(PMP为4-甲氧基苯基)(20a,0.44mmol)和苄醇(20b,0.20mmol)反 应液在该温度下搅拌至醇完全消失后，淬灭反应，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗，溶剂浓缩 后柱层析(PE:EA＝45:1～30:1),得产物黄色液体20c(产率：80％，ee:53％)¹H NMR (400MHz,CDCl₃):δ7.34-7.27(m,7H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),4.95(s,1H),4.92(s,1H), 4.40-4.35(m,2H),4.19(ABd,J＝11.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(dd,J＝8.4Hz,J＝6.0Hz, 1H),2.46-2.26(m,2H),2.00-1.94(m,8H),1.83-1.71(m,16H),1.53-1.48(m,4H)；¹³C  NMR(100MHz,CDCl₃):δ168.9,168.7,159.3,138.2,133.3,128.2,127.95,127.88,127.5, 113.9,78.6,78.0,70.4,55.2,49.9,37.3,37.2,36.23,36.19,31.8,31.74,31.71,31.67,27.1,26.9； IR(neat):2963,2896,2870,1657,1463,1362,1309,1280,1249,1192,1154,1087,976,930, 883,815,732,646cm^-1；HRMS-ESI(m/z):[M+Na]⁺calcd.for C₃₉H₄₈NaO₆,635.3343；found, 635.3348.

实施例21显示了本发明在亚胺对活化的环丁烷的不对称[4+2]开环环化反应中表现出 的催化特性，具有良好的催化活性。在该反应体系中，环己基骨架的配体L2表现出了很 好的催化活性，能够不对称地诱导亚胺对环丁烷的不对称开环环化，并且能够取得较好的 产率以及取得一定的对映选择性。

实施例21

室温下，干燥的反应管中加入Cu(ClO₄)₂(0.02mmol)和环己基双噁唑啉L2(0.024 mmol)和活化了的分子筛，抽换气，加入氯仿1.5mL，N₂氛围下搅拌2小时，升温至 45℃下后先后加入环丁烷(PMP为4-甲氧基苯基)(21a,0.2mmol)和亚胺(21b,0.60 mmol)，0.5mL氯仿冲洗，反应液在该温度下搅拌至环丁烷完全消失后，淬灭反应，过硅 胶短柱，二氯甲烷淋洗，溶剂浓缩后柱层析(PE:EA＝45:1～30:1)，得产物白色固体20c(产 率：70％，ee:93％)NMR(400MHz,CDCl₃):δ0.79-0.82(m,1H),1.48-1.55(m,2H), 2.07-2.11(m,1H),2.43-2.47(m,1H),2.63-2.71(m,1H),3.29(s,3H),3.57(s,3H),3.84(s, 1H),2.46-2.26(m,3H),4.71-4.75(m,1H),5.62(s,1H),6.53-6.60(m,3H),6.74-6.83(m,4 H),7.02-7.09(m,5H),7.12-7.17(m,2H)；Anal.Calcd.for C₂₈H₂₉NO₅:C,73.18；H,6.36； N,3.05；O,17.41；Found:C,73.15；H,6.36；N,3.08；O,17.41.

实施例22显示了本发明在硝酮对活化的环丁烷的不对称[4+3]开环环化反应中表现出 的催化特性，即使是在催化剂用量很低的条件下，仍然具有良好的催化活性。在该反应体 系中，环己基骨架的配体L9表现出了很好的催化活性，能够不对称地诱导硝酮对环丁烷 的不对称开环环化，并且能够取得较好的产率和对映选择性。

实施例22

室温下，Cu(ClO₄)₂(0.02mmol)和环己基双噁唑啉L9(0.024mmol)加入四氢呋喃2 mL，N₂氛围下搅拌2小时，然后稀释成200mL的溶液，干燥的反应管中加入1mL该催 化剂的溶液，和活化了的分子筛，抽换气加入四氢呋喃1mL，降温至0℃下后先 后加入环丁烷(PMP为4-甲氧基苯基)(22a,0.2mmol)和硝酮(22b,0.2mmol)，2mL四氢呋 喃冲洗，反应液在该温度下搅拌至环丁烷完全消失后，淬灭反应，过硅胶短柱，二氯甲烷 淋洗，溶剂浓缩后柱层析(PE:EA＝25:1～15:1),得产物白色固体22c(产率：77％，ee:90％) NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.37-7.34(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.16-7.12(m,5H),6.93-6.91 (m,2H),6.74-6.72(m,2H),5.52(s,1H),5.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.72 (s,3H),3.23(s,3H),3.02-2.96(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.17-2.11(m,1H)； ¹³C NMR(100MHz,CDCl3):δ171.7,169.6,158.8,155.0,143.7,134.1,133.4,130.6,127.8, 127.6,127.4,118.9,113.7(0),113.6(6),79.6,73.3,62.9,55.3,55.2,53.1,52.2,30.3,26.1；IR (neat,cm-1):2996,2954,2929,2836,1732,1612,1504,1442,1301,1241,1200,1165,1083, 1025,971,936,835,806,783,702,662,611；HRMS-ESI:[M+H]+Calcd for C₂₉H₃₂NO₇, 506.2173；Found:506.2179.

22c的HPLC谱图如附图4和5所示

实施例23显示了本发明在烯烃与亚烷基丙二酸酯的不对称[2+2]环加成反应中表现 出的催化特性。在该反应体系中，环己基骨架的配体L9表现出了很好的催化活性，能够 不对称地诱导烯烃与亚烷基丙二酸酯的不对称[2+2]环加成反应，并且能够取得非常较好 的产率和对映选择性。

实施例23

室温下，Cu(ClO₄)₂(0.04mmol)、环己基双噁唑啉L9(0.048mmol)和活化了的分子筛，加入四氢呋喃2mL，N₂氛围下搅拌2小时，降温至-50℃下后先后加入分别用 1mL四氢呋喃溶解并且预冷至-50℃的亚烷基丙二酸酯(23a,0.4mmol)和烯烃(PMP为 4-甲氧基苯基)(23b,0.4mmol)，反应液在该温度下搅拌至烯烃完全消失后，低温下淬灭反 应，过硅胶短柱，二氯甲烷淋洗，溶剂浓缩后柱层析(PE:EA＝25:1～15:1),得产物无色液 体23c(产率：87％，dr:>99:1,ee:99％)NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.27-7.23(m,2H), 7.19-7.12(m,5H),6.81-6.78(m,2H),3.97(d,J＝10.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.75(s,3H),3.27 (s,3H),3.16-3.10(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.70-2.64(m,1H),1.95-1.90 (m,1H)；Anal.Calcd.for C₂₂H₂₄O₅:C,71.72；H,6.57；Found:C,71.76；H,6.55.

23c的HPLC谱图如附图6和7所示。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引 用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。