基于自旋锁定技术探测震荡磁场的磁共振成像方法及应用

摘要

本发明公开了基于自旋锁定技术探测震荡磁场的磁共振成像方法及应用，命名为自旋锁定下的震荡激发(Spin-Locked Oscillatory Excitation，SLOE)。SLOE包括对于主磁场和射频场非均匀性不敏感的自选锁定准备序列和自旋平面回波采集。本方法核心是在自旋锁定准备序列后不再施加任何额外的激发脉冲，所得到的信号全部是由震荡磁场激发偏转的磁化矢量信号。在数据的处理过程中，由于每一次扫描的震荡电流初始相位是随机的，因此统计上使用检验信号时间序列上的波动来探测激活信号。本发明解决传统探测神经元放电序列的缺陷，大大提高了探测微小震荡磁场的灵敏度，进而有望推动在活体上成功用磁共振探测到神经元放电并推动该领域的技术革新。

说明书

技术领域

本发明涉及磁共振成像领域，涉及基于自旋锁定技术探测震荡磁场的磁共振成像方法及 应用，尤其涉及神经元电流磁共振成像的磁共振方法应用。

背景技术

基于血氧水平依赖(Blood-Oxygen-Level-Dependence，BOLD)的功能磁共振成像 (functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)方法自1992年Ogawa等小组在人体上成功 后得到了空前的发展。BOLD fMRI现在已经成为认知神经科学中重要的研究手段。然而， BOLD原理主要基于血液动力学响应基础上的脱氧血红蛋白磁化性质的改变，而在活体中血 液动力响应本身是一个非常缓慢的过程(1s量级)，其速度远远低于神经系统的反应速度(10 ms量级)，所以BOLD fMRI探测神经活动在时间分辨上具有比较大的缺陷；同时，BOLD fMRI 成像的对比度产生于血管而非神经元本身兴奋的位置，在空间上也有一定的偏差。因此，尽 管BOLD fMRI能够反映神经系统变化导致的磁共振信号变化，但是其固有的时间分辨和空 间分辨上的缺陷限制了人类对神经系统功能的进一步认识。

神经元电流磁共振成像(neuronal currents MRI，ncMRI)是在磁共振成像上能够弥补 BOLD fMRI缺陷的非常具有潜力的技术。用磁共振对神经元电流进行成像的基本原理是，神 经系统兴奋时候的电活动会引起局部磁场的微小变化，这个微小变化的磁场会引起周围质子 自旋进动频率的改变，从而在兴奋的神经元周围的引起宏观磁化矢量的减小或偏转。

传统的ncMRI方法主要是用梯度自旋平面回波(Gradient Echo–Echo Planar Imaging， GE-EPI)为主的快成像技术探测回波时间(Echo Time，TE)内基于磁化率对比产生的磁化 矢量的减小以及相位的偏转或减小。但是，这样的探测方法一直没有得到一致的阳性结果。 其主要原因除了神经元放电引起的磁场对比与BOLD磁场变化更小外，还有：1)成像时间 内BOLD信号的干扰；2)成像的TE内神经元放电极性的改变带来时间上的信号相互抵消； 3)神经元的空间排布上造成不同的神经元集体放电相互抵消。而前两个原因是GE-EPI技术 本身无法克服的。

因此，需要一种新的探测神经元电流磁场的方法来提高探测的灵敏度，主要在排除BOLD 信号干扰和减小信号在时间上的抵消上针对传统的ncMRI方法有所突破。

发明内容

为了克服上述现有技术的问题，本发明提供了一种基于自旋锁定技术探测震荡磁场的磁 共振成像方法及应用，将在自旋锁定(Spin-lock，SL)期间产生的正弦式振荡微小磁场作为 激发脉冲，引起磁化矢量在旋转坐标系横平面上发生偏转，从而产生对比信号。由此原理， 我们将本项技术命名为自旋锁定下震荡激发(Spin-Locked Oscillator yExcitation，SLOE)。该 微小震荡磁场的大小可以接近于神经元放电产生的磁场量级(大约10^-10特斯拉)，因此本方 法尤其适用于探测神经元活动产生的微小震荡磁场。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

基于自旋锁定技术探测震荡磁场的磁共振成像方法，基于自旋锁定下的震荡激发序列实 现，所述自旋锁定下的震荡激发序列包括自旋锁定准备脉冲序列和平面回波采集脉冲序列， 所述自旋锁定准备脉冲序列包括两个90°硬脉冲、一个180°硬脉冲和两个自旋锁定硬脉冲， 该方法具体包括以下步骤：

(1)在旋转坐标系中，用一个90°硬脉冲将全空间的磁化矢量激发到横平面，随后沿着 磁化矢量方向施加一个自旋锁定硬脉冲，保持在旋转坐标系中静止。

(2)在自旋锁定时间的一半处施加一个180°硬脉冲，紧接着施加另外一半自旋锁定时 间长度的、沿相反相位方向的、相同幅度的自旋锁定硬脉冲，自旋锁定后沿磁化矢量方向施 加一个90°硬脉冲将磁化矢量翻转到纵轴主磁场方向。

(3)自旋锁定准备脉冲完成后，不施加任何其他激发脉冲，直接通过平面回波序列采集 磁共振信号。

优选地，所述90°硬脉冲、180°硬脉冲和自旋锁定硬脉冲都使用矩形硬脉冲，其中两 个90°硬脉冲和一个180°硬脉冲保证作用时间尽量地短；两个自旋锁定硬脉冲(B_SL)的作 用时间各自为自旋锁定时间(Spin-Lock Time，TSL)的一半。

进一步地，自旋锁定硬脉冲的幅度由公式B_SL＝f/γ确定，其中f为预期锁定的震荡磁场 的频率，单位为Hz；γ为氢核的旋磁比常数。

进一步地，为了获得最佳的对比度，最优化TSL的选择依赖于成像物体在旋转坐标系中 的弛豫常数，该弛豫常数可以由计算机数值模拟得到。

优选地，平面回波采集序列使用自旋回波平面回波(Spin Echo–Echo Planar Imaging， SE-EPI)采集序列，通过SE-EPI的180°翻转脉冲进行选层操作，采用一个“三明治”形式 的选层梯度将非选定层面的信号全部散相，从而得到感兴趣层面的信号，进而重建出感兴趣 层面图像。

优选地，本发明采用区块设计(Block Design)模式实现磁共振成像，通过检验待测量物 体在通电流的区块(block)与不通电流的block之间信号时间序列上的变化实现。

进一步地，如果能精准地控制每次扫描的自旋锁定开始时正弦振荡的初始相位且电流只 在TSL期间处于打开状态，通电状态相对于不通电的控制状态信号幅度会增强，通过检验统 计方法检验信号增强的激活区域。

进一步地，对于每次扫描震荡电流的相位无法准确控制的且通电block下电流处于一直 打开的情况，则根据震荡电流的频率选择与锁定的震荡磁场周期错开的重复时间(repetition  time，TR)，检验统计磁共振信号由于每次扫描的震荡电流相位的不同而产生的信号时间序列 上的波动性。

进一步地，对于上述情况本发明采用以下统计方法检验信号时间序列上的波动性：将原 始数据每一个体素的时间序列去线性漂移(或高通滤波)后，求得每一个block时间段信号 的平均值，然后将每一个时间点上的信号减去均值后取绝对值，然后将两种状态的时间点信 号各自归类，对两种状态上述步骤相减后的绝对值信号做双样本t检验得到显著激活的体素。

本发明还提供了上述方法在探测神经元放电磁场中的应用。

本发明的有益效果如下：

本发明提供了一种基于自旋锁定技术产生震荡磁场的新序列，命名为SLOE。通过一种优 化的自选锁定方法降低主磁场非均匀性和射频场激发不均匀带来的图像质量恶化，通过自旋 锁定期间震荡磁场的直接激发信号获得因电流磁场引起的对比信号。在SLOE序列中，通过 改变锁定场(B_SL)的大小，能够针对振荡磁场的频率进行相应的选频操作。

同时，对于活体神经元震荡放电的情况，提出一套针对实际采集数据下的统计分析方法， 采用检验信号在时序上波动性增强的检验策略，解决了传统ncMRI方法探测神经元电流信号 时间上信号正负抵消和BOLD效应干扰等问题，大大提高了探测微小磁场引起的信号变化的 灵敏度。该方法在模体的实验上被证明取得了显著探测到0.1纳特斯拉(0.1nT)量级震荡磁 场的灵敏度，已经达到了前人研究中理论估计的脑部活动神经元放电磁场在MRI探测的体素 单元的强度范围(0.1nT～1nT)。因此，该方法有希望在活体上成功探测到震荡的神经元电 流产生的磁场，从而推进神经元电流磁共振成像这一新的功能磁共振成像技术领域的革命。

附图说明

图1为本发明的SLOE磁共振序列时序示意图；

图2为在磁共振仪器上验证本发明灵敏度的模体系统搭建示意图，其中：1—信号源，2 —触发信号，3—示波器，4—屏蔽板，5—低通滤波器，6—铜漆包线，7—NiCl₂溶液，8—50mL 离心管；

图3为根据发明在模体上得到一个典型体素中的信号强度变化的时序图，分别有两个通 电流和两个不通电流的区块；

图4为根据发明在模体上得到一个典型体素中的信号强度因电流引起波动变大的时序图， 分别有两个通电流和两个不通电流的区块；

图5为根据发明在模体上得到的本发明灵敏度的结果图。

具体实施方式

在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便于本领域技术人员对本发明更为彻底的理 解。应该明白的是，本文公开的仅是具有代表性的一种较佳实施例。显然，本发明并不局限 于本文所描述的任何具体结构、功能、器件和方法，也可以具有其他实施方式，或者是其他 实施方式的组合。本发明中所描述的元素数目也可以设想为多个，除非明确限制为单数。此 外，为避免其他例与本发明发生混淆，对于本领域中众所周知的一些技术特征和细节未进行 描述。

图1为本发明的SLOE序列的示意图。如图1所示，SLOE序列由自旋锁定准备脉冲序列 和平面回波采集脉冲序列组成，自旋锁定准备脉冲序列又由五个硬脉冲组成。在旋转坐标系 中，假设一个初始90°硬脉冲施加在+x'轴方向将磁化矢量翻转到+y'轴上，随后紧接着施加 一个沿+y'轴自旋锁定硬脉冲，并保持在旋转坐标系中静止，在TSL/2的时刻施加一个沿+y' 轴方向时间尽量短的180°硬脉冲，紧接着跟随另外一半TSL时间长度的、沿-y'轴方向的相 同幅度的硬脉冲，自旋锁定后沿+x'轴方向施加一个90°硬脉冲将磁化矢量翻转回+z'轴。整 个自旋锁定准备阶段完成后，不施加任何其他激发脉冲，直接对信号进行自旋平面回波序列 (Spin Echo–Echo Planar Imaging，SE-EPI)采集，通过SE-EPI的180°翻转脉冲进行选层， 有效的回波时间TE从自旋锁定结束后(即图中标注的第二个90°硬脉冲结束后)开始计算， 到数据采集k空间的中心时刻结束。

进一步地，自旋锁定硬脉冲的幅度由公式B_SL＝f/γ确定，其中f为预期锁定的神经元震 荡磁场的频率，单位为Hz；γ为氢核的旋磁比常数。TSL的大小由自旋锁定下的弛豫常数模 拟决定，对于正常人的脑组织，TSL一般的选择范围在60ms至120ms之间。

需要进一步说明的是，在图1示出的序列中射频脉冲施加方向并没有特别的固定。如果 在自旋锁定准备阶段施加的第一个90°硬脉冲是沿着+y'方向的话，那么随后自旋锁定的前一 半和后一半相位分别是+x'轴和-x'轴，TSL中间180°翻转的硬脉冲则沿着+x'轴，最后一个90 °翻转硬脉冲将沿着+y'轴。其余的射频施加情况的相位依此类推，不再赘述。

进一步地，本发明的SLOE序列核心是利用自旋锁定期间的震荡磁场直接作为激发射频， 因此自旋锁定时磁化矢量的偏转，自旋锁定后不再施加任何激发脉冲，从而得到一个高灵敏 度的对比信号。在自旋锁定过程中是结合已有的、对主磁场和射频不均匀性不敏感的自旋锁 定技术，但是传统的自旋锁定的方法(90°硬脉冲-自旋锁定硬脉冲-90°硬脉冲)下也能产 生电流引起的对比信号，只要是自旋锁定后对信号采用非激发式的直接采集，都在本发明的 保护范围内。

图2为本发明在磁共振机器上验证的模体系统搭建示意图。实验模体为一个50mL离心 管8，内装有浓度为9mM的NiCl₂溶液7。在模体7外在包裹一圈铜漆包线6连接到信号发 生器上用来在该层面产生方向沿着离心管轴向的震荡磁场。在连接模体的线路中同时使用双 绞线、低通滤波器5等以避免磁体屏蔽间外的信号对磁共振的干扰。信号源1可以接收磁共 振扫描仪发出的触发信号2仅在在TSL期间发出相位固定的震荡电流。

图3示出了本发明在图2所示模体上施加一个微小震荡磁场(大约1nT)的一个典型体 素中得到的信号时序图。实验过程中信号源通过接收磁共振机器发出的触发信号仅在TSL期 间通相位固定为0的正弦电流。在通电流的block中，如果能够精准控制每一个扫描自旋锁 定开始时正弦振荡的初始相位并保证电流只在TSL期间处于打开状态时，可检验到通电引起 信号对于不通电的控制状态整体信号的增大(如图3所示)，通过双样本t检验统计激活的信 号。

进一步地，自旋锁定时候震荡电流的相位直接决定所得信号是增强还是减小，因此，若 固定不同的相位会得到不同的信号时序图，不再赘述。

进一步地，本发明采用一种检验信号在时间上波动性增强的统计策略。在实验设计时根 据震荡电流的频率选择与震荡周期错开一定时间的重复时间(repetition time，TR)，磁共振信 号会因为每次扫描的震荡电流相位的不同而产生信号时序上的波动增强(如图4所示)。图4 示出了信号源没有任何触发信号、在通电流的block一直有震荡电流的情况下，在图2所示 模体上施加一个微小震荡磁场(大约1nT)一个典型的体素中得到的信号时序图。从图4中 可以看出，在这样的情形下，信号因为每个扫描时间点的相位不断变化导致信号在通电流的 block阶段信号的波动变大。

进一步地，因为在实际生物活体上很难得到如图3结果中固定相位、仅在TSL期间通电 流的模型。因此，检验信号时序上波动性的方法在实际活体实验中可行性更高。需要特别指 出的是：在这样的情况下，需要人为地将TR与锁定的震荡磁场周期错开，以产生每次扫描 震荡电流相位变化的结果。如在锁定10Hz的情况下，需要把TR设置为1030ms、1050ms 等非100ms整数倍的数值。

进一步地，在统计检验中，本发明采用以下的数学方法：将原始数据每一个体素的时间 序列去线性漂移(或者做高通滤波)后，求得每一个block时间段信号的平均值，然后将每 一个时间点上的信号减去均值后取绝对值，然后将两种状态的时间点信号各自归类，对两种 状态上述步骤相减后的绝对值信号做双样本t检验得到显著激活的体素。

进一步地，使用检验信号时序上波动性的统计策略，避免了因血液动力学响应引起的其 他功能性信号对本发明检测信号的干扰。因此，本发明可以很大程度上避免BOLD等其他信 号的干扰。

图5示出了本发明在上述模体中得到的灵敏度结果图。从用脑磁图在人脑外探测到的磁 场信号反推到神经元兴奋区域在其周围体素的磁场可知，在神经元兴奋的区域引起附近体素 的磁场变化为0.1nT–1nT，而我们发明的技术在模体实验上均能成功探测到。

如上参照图1描述的磁共振以及图2-图5中描述的模体示例实验中获得的结果描述了一 种基于自旋锁定技术探测神经元放电的磁共振成像方法的具体序列内容、实验操作、使用范 围以及统计检验方法。在模体实验上已经证明本发明方法探测到的微小震荡磁场的灵敏度达 到了预估神经元放电磁场大小的量级(0.1nT～1nT)，同时，本发明能够很大程度上避免 BOLD等效应的干扰，因此有望在活体上探测到神经元的震荡放电引起的磁共振信号改变。