仿制药冒充原研药的一种检测方法

摘要

一种仿制药冒充原研药的检测方法，包括以下步骤：步骤一：得到原研药标准光谱数据及待测样品光谱数据；步骤二：选出原研药特征峰和待测样品特征峰；步骤三：筛选出待测样品特征峰中符合匹配条件的匹配特征峰，并计算匹配特征峰的个数；步骤四：将原研药特征峰的个数和匹配特征峰的个数的差值与预定的标准阈值t进行比较，当差值小于或等于t时，判定为真药，当差值大于t时，判定为假药，其中，t为1～10之间的任意整数值。根据本发明所提供的方法，能够直观全面的显示出仿制药和原研药的差异，对于API含量较低且药品中的其他组分对API特征峰的干扰比较大的药品体系也能够进行有效检测。

说明书

技术领域

本发明涉及一种仿制药冒充原研药的检测方法，属于医药分析技术领域。

背景技术

一个原研药的研发通常需要大量人力、物力和财力的投入，而一旦该原研 药上市，通常能占据较大的市场份额并获得巨大的经济效益。当该原研药的专 利到期时，大量的仿制药就会出现。由于仿制药的售价通常会低于原研药的售 价，一些不法商家为了谋取高额利益，采用仿制药冒充原研药进行销售，扰乱 了医药市场，有时也会危害病患者的健康。因此，对药品进行检测，判断标示 为“原研药”的产品的真伪，是药监部门的一项重要工作。

一个原研药的仿制药可能有几个甚至几十个，由于仿制药的质量大都符合 法定的质量标准，且与原研药的有效成分（API）、规格、剂型及所用的辅料均 可能相同，这给仿制药冒充原研药的假药快速检测带来了很大的挑战。

拉曼光谱法具有极强的特征性，几乎所有物质都有其特征的拉曼光谱，且 无需样品预处理，检测速度较快，通常只需几秒至几分钟，即可对样品进行无 损、非破坏性的快速检测。便携式或手持式拉曼光谱仪的陆续问世，给药品的 现场快速检测提供了一种有效的分析手段。CN2010101924公开了一种假药判别 分析装置、系统以及方法，该专利采用拉曼光谱仪分别获得待检药品和待检药 品的API对照品的拉曼光谱数据，采用假药判别分析装置对所得的拉曼光谱数 据进行分析，将筛选出的待检药品的特征峰的个数与该待检药品的API对照品 的拉曼光谱特征峰的个数进行比较，若待检药品的特征峰个数小于其API对照 品的特征峰个数的一半，则认为该待检药品为假药。该方法的目的是判定待测 药品是否含有所标示的有效成分，对于API含量较高且药品中的其他组分对API 特征峰的干扰比较小的药品体系，上述假药判别方法具有较好的检测判别效果， 然而，对于仿制药冒充原研药这类假药，由于仿制药与原研药的API、规格、剂 型及所用的辅料均相同，上述基于API光谱的假药判别方法则不能进行有效检 测和判别。

发明内容

本发明的目的是提供一种仿制药冒充原研药的检测方法。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：

一种仿制药冒充原研药的检测方法，在假药判别分析装置中施行，相关的 拉曼光谱数据由拉曼光谱仪检测得到，其特征在于，包括以下四个步骤：

步骤一：获得原研药的k组原始拉曼光谱数据及待测样品的原始拉曼光谱 数据，并分别对二者进行处理，得到原研药标准拉曼光谱数据及待测样品拉曼 光谱数据各一组，所述k为3-20之间的任意整数，

原研药的k组原始拉曼光谱数据的处理方法为：

a.对所述k组原始拉曼光谱数据分别进行预处理，得到预处理后的k组拉 曼光谱数据，

b.计算该预处理后的k组拉曼光谱数据的平均值，得到一组原研药拉曼光 谱数据，以及

c.将所述原研药拉曼光谱数据进行插值运算，并将计算后的函数值插入至 所述原研药拉曼光谱数据原有的数据点之间，再将所有的数据点重新拟合，形 成一组所述原研药标准拉曼光谱数据，

待测样品的原始拉曼光谱数据的处理方法为：

a.对待测样品的原始拉曼光谱数据进行预处理，得到预处理后的拉曼光谱 数据，

b.将该预处理后的拉曼光谱数据进行插值运算，并将计算后的函数值插入 至预处理后的拉曼光谱数据中原有数据点之间，再将所有的数据点重新拟合， 形成一组所述待测样品拉曼光谱数据，

原研药的k组原始拉曼光谱数据和待测样品的原始拉曼光谱数据的所述预 处理的方法均为：选取拉曼光谱数据中200cm^-1～1800cm^-1的波段作为特征波段； 对特征波段采用Savitzky-Golay算法9点平滑，并用Rubberband算法对拉曼光谱 数据进行基线校正；将校正后的拉曼光谱数据进行矢量归一化处理；

步骤二：选出所述原研药标准拉曼光谱数据中强度大于最强峰强度的m% 的散射峰作为原研药特征峰，选出所述待测样品拉曼光谱数据中强度大于最强 峰强度的m%的散射峰作为待测样品特征峰，所述m为1～10之间的任意数值；

步骤三：对所述待测样品特征峰和所述原研药特征峰进行匹配处理，筛选 出所述待测样品特征峰中符合匹配条件的匹配特征峰，并计算所述匹配特征峰 的个数，所述匹配条件为所述待测样品特征峰的峰位和所述原研药特征峰的峰 位相差的波数范围为-w～w，所述w为2cm^-1～4cm^-1之间的任意数值；

步骤四：计算所述原研药特征峰的个数和所述匹配特征峰的个数的差值， 将该差值与预定的标准阈值t进行比较，当所述差值小于或等于所述标准阈值t 时，判定为真药，当所述差值大于所述标准阈值t时，判定为假药，所述标准阈 值t为1～10之间的任意整数值。

本发明的技术方案的进一步特征在于，k为3～6之间的任意整数值。

本发明的技术方案的进一步特征在于，k为3。

本发明的技术方案的进一步特征在于，m为3。

本发明的技术方案的进一步特征在于，所述w为3cm^-1。

本发明的技术方案的进一步特征在于，所述标准阈值t为3。

本发明的技术方案的进一步特征在于，所述标准阈值t、k和m均为3，所述 w为3cm^-1。

本发明的技术方案的进一步特征在于，所述插值运算为三次样条插值运算。

与背景技术相比，本发明所涉及的仿制药冒充原研药的检测方法从原研药 本身的光谱特征出发，并借鉴“特征峰”的想法，通过将筛选出的待检药品特 征峰的与原药药品特征峰进行匹配，将符合匹配要求的特征峰个数与原研药品 特征峰的个数进行比较，从而能快速准确地鉴定出仿制药冒充原研药的假药。

本发明的优点和积极效果如下：

1.能够直观全面的显示出仿制药和原研药的差异

由于是将原研药特征峰的个数和匹配特征峰的个数的差值与预定的标准阈 值t进行比较，当差值小于或等于t时，判定为真药，当差值大于t时，判定为 假药。而仿制药和原研药的原辅料来源和制备工艺存在差异，会导致二者的原 辅料纯度不同、所含杂质不同，从而二者的拉曼光谱特征峰的个数存在差异。 因此，与背景技术采用的将仿制药与API标准品的特征峰的个数相比，本发明 的方法将匹配结果进行量化，能够直观全面的显示出仿制药和原研药的差异， 对API含量较低且药品中的其他组分对API特征峰的干扰比较大的药品体系也 能够进行检测。

2.检测结果较为准确可靠

由于拉曼光谱法具有极强的特征性，因此根据本发明所提供的检测方法得 出的检测结果较为准确可靠，能够为药监部门的工作人员提供科学的依据和指 导。

并且，本发明根据原研药品的实际情况，采集原研药品的多组拉曼光谱数 据，通过求其平均光谱的方法获得原研药标准拉曼光谱数据，进一步提高了判 别结果的准确性。

3.成本低，操作方便

本发明所提供的检测方法所需的拉曼光谱数据用便携式或手持式拉曼光谱 仪检测即可得到，设备要求简单，成本低，操作方便，且能够快速获得结果， 可以在基层一线实现对仿制药冒充原研药的现场检测。

附图说明

图1为本发明所涉及的仿制药冒充原研药的检测方法在实施例中的流程图；

图2为实施例中原研药的k组原始拉曼光谱数据的处理流程图；

图3为实施例中扫描得到的六个待测样品的原始拉曼光谱图；以及

图4为实施例中预处理后得到的六个待测样品的预处理拉曼光谱图。

具体实施方式

以下结合附图，对本发明所涉及的仿制药冒充原研药的检测方法做进一步 说明。

<实施例>

一、材料和设备：

1、样品选取：选取辉瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片为原研药。 选取辉瑞制药有限公司生产的其他批次的苯磺酸氨氯地平片和其他五个厂家生 产的苯磺酸氨氯地平仿制药作为待测样品，依次标记为待测样品A、待测样品B、 待测样品C、待测样品D、待测样品E以及待测样品F。

2、分析系统：计算机硬件系统采用Dual E2180＠2.00GHz 芯片，计算软件为matlab7.0（数据预处理软件为OPUS5.0），以及B&WTek i-Raman-785型拉曼光谱仪。

二、检测方法：

图1为本发明所涉及的仿制药冒充原研药的检测方法在实施例中的流程图。

本实施例所提供的检测方法如图1所示，包括以下步骤：

步骤一（S1）：原研药标准拉曼光谱数据及每个待测样品的光谱数据的获得。

图2为实施例中原研药的k组原始拉曼光谱数据的处理流程图。

原研药标准拉曼光谱数据的获得方法为：取原研药，刮除原研药表面的包 膜，采用拉曼光谱仪采集k次拉曼光谱，获得k组原始拉曼光谱数据，在本实施 例中k为3。将原始拉曼光谱数据进行如图2所示的以下处理：a（S1-1）、分别 对三组原始拉曼光谱数据进行预处理，截取拉曼光谱数据中200-1800cm^-1的波段 作为特征波段，采用Savitzky-Golay算法对特征波段进行9点平滑以去除噪音 与杂散光的干扰，并采用Rubberband算法进行基线校正，校正完毕后的谱图进行 矢量归一化的处理，得到三组预处理后的光谱数据；b（S1-2）、计算三组预处理 后的光谱数据的平均值，得到原研药光谱数据；c（S1-3）、将原研药光谱数据进 行三次样条的插值运算，并将计算后的函数值插入至原研药光谱数据中的原有 的数据点之间，再将所有的数据点重新拟合，形成原研药标准拉曼光谱数据。

图3为实施例中扫描得到的六个待测样品的原始拉曼光谱图。

图4为实施例中预处理后得到的六个待测样品的预处理拉曼光谱图。

每个待测样品的光谱数据的获得方法为：分别刮除待测样品表面的包膜， 采用拉曼光谱仪分别采集每个待测样品的拉曼光谱，获得如图3所示的每个待 测样品的原始拉曼光谱图数据，在图3中，自上往下，依次为待测样品A、待测 样品B、待测样品C、待测样品D、待测样品E以及待测样品F的原始拉曼光谱图。 将获得的每个原始拉曼光谱分别进行以下处理：a、对待测药品的拉曼光谱数据 进行预处理，截取拉曼光谱数据中200-1800cm^-1的波段作为特征波段，采用 Savitzky-Golay算法对特征波段进行9点平滑以去除噪音与杂散光的干扰，并采 用Rubberband算法进行基线校正，校正完毕后的谱图进行矢量归一化的处理，得 到如图4所示的每个待测样品的预处理后的光谱数据，在图4中，自上往下， 依次为待测样品A、待测样品B、待测样品C、待测样品D、待测样品E以及待测 样品F的预处理拉曼光谱图；b、将待测样品的预处理后的光谱数据进行插值运 算，并将计算后的函数值插入至预处理后的光谱数据中原有数据点之间，再将 所有的数据点重新拟合，形成每个待测样品的光谱数据。

步骤二（S2）：选出原研药标准拉曼光谱数据中强度大于最强峰m%的散射 峰作为原研药特征峰，在本实施例中，m为3，共筛选出31个原研药特征峰。 选出每个待测样品拉曼光谱数据中强度大于最强峰强度m%的散射峰作为该待 测样品的特征峰。

步骤三（S3）：将每个待测样品的特征峰和31个原研药特征峰进行匹配处 理，筛选出该待测样品的特征峰中符合匹配条件的特征峰作为匹配特征峰，该 匹配条件为待测样品的特征峰的峰位和原研药特征峰的峰位相差的波数在±w 之间，并计算匹配特征峰的个数，在本实施例中w为3cm^-1。

在本实施例中，待测样品A的匹配特征峰的个数为31个，待测样品B的匹 配特征峰的个数为11个，待测样品C的匹配特征峰的个数为27个，待测样品 D的匹配特征峰的个数为19个，待测样品E的匹配特征峰的个数为21个特征 峰，待测样品F的匹配特征峰的个数为26个。

步骤四（S4）：分别计算原研药特征峰的个数与每个待测样品的匹配特征峰 的个数的差值，将该差值与预定的标准阈值t进行比较，当差值小于或等于t时， 判定为真药，当差值大于t时，判定为假药，在本实施例中，预定的标准阈值t 为3。

表1待测样品的判别结果

样品名称 匹配特征峰个数 差值 判别结果 待测样品A 31 0 真 待测样品B 11 20 假 待测样品C 27 4 假 待测样品D 19 12 假 待测样品E 21 10 假 待测样品F 26 5 假

表1为待测样品的判别结果。结果显示，待测样品A筛选出31个匹配特征 峰，差值为0，与预定的标准阈值t相比，小于3，因此判定为真药，其余五个 待测样品的匹配特征峰的个数与原研药特征峰的个数的差值与预定的标准阈值t 相比，均大于3，因此判定为假药。该测试结果与实际相符。

根据本实施例所提供的仿制药冒充原研药的检测方法，具有以下作用和效 果：

1.能够直观全面的显示出仿制药和原研药的差异

由于是将原研药特征峰的个数和匹配特征峰的个数的差值与预定的标准阈 值t进行比较，当差值小于或等于t时，判定为真药，当差值大于t时，判定为 假药。而仿制药和原研药的原辅料来源和制备工艺存在差异，会导致二者的原 辅料纯度不同、所含杂质不同，从而二者的拉曼光谱特征峰的个数存在差异。 因此，与背景技术采用的将仿制药与API标准品的特征峰的个数相比，本发明 的方法能够更为直观全面的显示出仿制药和原研药的差异，对API含量较低且 药品中的其他组分对API特征峰的干扰比较大的药品体系也能够进行检测。

2.检测结果较为准确可靠

由于拉曼光谱法具有极强的特征性，因此根据本实施例所提供的检测方法 得出的检测结果较为准确可靠，能够为药监部门的工作人员提供科学的依据和 指导。并且，本实施例根据原研药品的实际情况，采集原研药品的三组拉曼光 谱数据，通过求其平均光谱的方法获得原研药标准拉曼光谱数据，进一步提高 了判别结果的准确性。

另外，本实施例中预定的标准阈值t为3，w设定为3cm^-1，m也为3，能够更 为精确的判别待测药品的真假。

3.成本低，操作方便

本实施例所提供的检测方法所需的拉曼光谱数据用B&WTek i-Raman-785 型拉曼光谱仪检测即可得到，设备要求简单，成本低，操作方便，且能够快速 获得结果，可以在基层一线实现对仿制药冒充原研药的现场检测。

当然，本发明所涉及的仿制药冒充原研药的检测方法并不仅仅限定于上述 实施例中的内容。以上内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技 术方案所作的任何等效变换，均属于本发明的保护范围。

另外，上述实施例中预定的标准阈值t为3，上述实施例中的预定的标准阈 值t可以为1～3之间的任意整数。

另外，本发明所涉及的预定的标准阈值t根据原研药的不同，可以选自1～10 之间的任意整数值。

另外，上述实施例中的m为3，本发明所涉及的m可以选自1-10之间的任 意数值，优选3。

另外，上述实施例中的w为3，本发明所涉及的w可以选自为2cm^-1～4cm^-1之 间的任意数值，优选3cm^-1。

另外，上述实施例中k为3，本发明所涉及的k可以选择3～20之间的任意 整数，优选3-6。

另外，上述实施例中预处理选择的特征波段为200-1800cm^-1，本发明所涉及 的特征波段根据仪器检测范围及原研药的光谱特点，还可以选择其他范围。

另外，上述实施例中采用B&WTek i-Raman-785型拉曼光谱仪获得相关的 拉曼光谱数据，本发明所涉及的检测方法还可以选择其他公司、其他型号的拉 曼光谱仪获得拉曼光谱数据。