用于治疗σ受体相关疾病和病症的1,2,3-三唑-4-胺衍生物

摘要

本发明涉及化学式(I)的新的1,2,3-三唑-胺衍生物，其对于σ受体，尤其是σ-1受体，具有亲和力，以及涉及其制备方法，涉及包含它们的组合物，以及涉及它们用作治疗σ受体相关的疾病和病症的药剂的用途。

说明书

背景和现有技术

近年来，通过更好地理解与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的 结构，已很大地帮助了对于新的治疗剂的寻找。这些蛋白质的一种重要类 型是σ(σ，sigma)受体，中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能 与阿片样物质的焦虑、致幻觉和心脏刺激作用相关。依据σ受体的生物学 和功能的研究，证据已表明，σ受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍 如张力失常和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿舞蹈症或图雷特综合征相关 的和帕金森病的运动障碍(Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990, 42,355)。已经报道了，已知的σ受体配体林卡唑临床上显示治疗精神病 的作用(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry 1989,1,7)。σ结合位 点对于某些阿片苯并吗吩烷的右旋异构体，如SKF 10047、(+)-环佐辛、 和(+)-喷他佐辛，并且还对于一些发作性睡病试剂(narcoleptics)如氟哌 啶醇具有优先亲和力。

如在本申请中使用的，术语“(一种或多种)σ受体”是指蛋白质分子， 包含(a)(一个或多个)结合位点，这些分子功能上不同于阿片样物质、 NMDA、多巴胺能、和其它已知的神经递质或激素受体家族(G.Ronsisvalle  et al.Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。σ受体具有至少两种亚型， 其可以通过药理活性药物的立体选择性异构体加以区分。SKF 10047对于 σ1(σ-1)位点具有纳摩尔亲和力，以及对于σ2(σ-2)位点具有微摩尔亲和力。 氟哌啶醇对于两种亚型具有相似的亲和力。

σ-1受体是在许多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、 胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏、胃肠道)中以及在最早发育阶段的胚 胎中表达的非阿片型受体(non-opiaceous type receptor)，并且明显地参与 大量的生理功能。已描述了它对于各种药物的高亲和力，如对于 SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等等，已知的具有止痛、抗 焦虑、抗抑郁、抗遗忘(antiamnesic)、抗精神病和神经保护活性的配体。 鉴于它在涉及到痛觉缺失、焦虑症、成瘾性、遗忘症、抑郁症、精神分裂 症、应激、神经保护、精神病和心境障碍的过程中可能的生理作用，σ-1 受体在药理学方面吸引了极大兴趣(Kaiser et al(1991)Neurotransmissions 7 (1):1-5；Walker,J.M.et al,Pharmacological Reviews,1990,42,355；Bowen  W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218；and Hayashi,T.et  al,Drugs of the Future 2009,34(2),137)。

σ-2受体还表达在许多成年哺乳动物组织(例如神经系统、免疫系统、 内分泌系统、肝脏、肾脏)中。σ-2受体可以是在新的凋亡信号途径中的成 分，其可能在调节细胞增殖或在细胞发育中发挥重要作用。这种途径似乎 由这样的σ-2受体构成，其连接于细胞内膜，位于储存钙的细胞器中，如 内质网和线粒体，其还具有从这些细胞器释放钙的能力。钙信号可以用于 正常细胞的信号通路和/或用于细胞凋亡的诱导。

σ-2受体的激动剂诱导细胞形态学的变化、在几种类型的细胞系中的 凋亡，并调节p糖蛋白mRNA的表达，以致它们潜在地可用作用于治疗 癌症的抗肿瘤剂。事实上，已观测到，在耐常见抗肿瘤剂(其诱导DNA 损伤)的乳腺肿瘤(乳瘤)细胞系中，σ-2受体激动剂诱导凋亡。此外， 在激动剂不是细胞毒性的浓度下，σ-2受体的激动剂会增强这些抗肿瘤剂 的细胞毒性效应。因此，σ-2受体的激动剂可以在诱导凋亡的剂量下或在 亚毒性剂量下并连同其它抗肿瘤剂一起用作抗肿瘤剂以恢复对药物的抗 性，从而允许使用较低剂量的抗肿瘤剂并显著减小其不利影响。

σ-2受体的拮抗剂可以预防由典型的精神安定剂引起的不可逆的运动 副作用。事实上，已经发现，σ-2受体的拮抗剂可以用作药剂来改善由于 用典型的抗精神病药，如氟哌啶醇所进行的精神病的慢性治疗而出现在患 者中的延迟运动障碍的弱化效应。σ-2受体还似乎在其中阻断这些受体可 以是有用的某些变性疾病中发挥作用。

内源性σ配体是未知的，虽然黄体酮已被暗示是它们的一种。可能的 σ-位点介导的药物作用包括谷氨酸受体功能、神经递质反应、神经保护、 行为、和认知的调节(Quirion,R.et al.Trends Pharmacol.Sci.,1992, 13:85-86)。大多数研究已暗示，σ结合位点(受体)是信号传导级联的质膜 元件。报道为选择性σ配体的药物已被评估为抗精神病药(Hanner,M.et al. Proc.Natl.Acad.Sci.,1996,93:8072-8077)。在CNS、免疫和内分泌系统中 σ受体的存在已经建议了以下可能性：它可以用作这三个系统之间的连接 (联系，link)。

鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在的治疗应用，很大的努力已经针 对找到选择性配体。已经报道了不同的σ受体配体。

例如，国际专利申请WO2007/098961描述了对于σ受体具有药理活 性的4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物。

在EP1847542中还披露了对σ受体具有药理活性的螺[苯并吡喃]或螺 [苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍生物(EP1634873)。

WO2008055932描述(涉及，deal with)了对于σ受体具有良好活性 的1,2,4-三唑化合物。

WO2008/055933描述了对于σ受体具有良好活性的1,2,3-三唑化合 物。

WO2009071657还报道了对于σ受体具有良好活性的三环三唑化合 物。

虽然，在现有技术中，已经披露了具有治疗活性的一些三唑衍生物， 但这些参考文献均没有披露本发明的1,2,3-三唑-4-胺衍生物。此外，这些 参考文献均没有建议，对于σ受体，1,2,3-三唑-4-胺衍生物可以是活性的。

仍然需要找到这样的化合物，其对于σ受体具有药理活性，并且是有 效和选择性的，以及具有良好的"药物能力(可成药性，drugability)"性能， 即，涉及到给予、分布、代谢和排泄的良好的药物特性。

发明内容

出人意外地，本发明的作者已观测到，具有通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺 衍生物化合物显示对于σ受体非常良好的亲和力。因此，这些化合物特别 适合作为在用于预防和/或治疗涉及到σ受体的病症或疾病的药剂中的药 理活性剂。

本发明涉及新的1,2,3-三唑-胺衍生物，其对于σ受体，尤其是σ-1受 体，具有亲和力，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的组合物，以及涉 及它们用作用于治疗σ受体相关的疾病和病症的药剂的用途。

本发明的一个方面涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物：

其中：

G₁选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合 (condense)于其它取代或未取代的、单或多环体系；-(C＝O)-R₅基团； -(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团；

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的脂族基团组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地 缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于(与…缩合) 单环或多环体系；

R₅选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其 它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩 合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱 和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的 和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的 烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系； 支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可 以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₆选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或 未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单 环或多环体系；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例，的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

作为化学式(I)的化合物的前药的任何化合物是在本发明的范围之内。 术语"前药"是在其最广泛意义上使用并且涵盖那些衍生物，其在体内被转 化成本发明的化合物。本领域技术人员将容易想到这样的衍生物，并且， 取决于存在于分子中的官能团，包括但不限于本发明的化合物的以下衍生 物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯、和酰胺。用 于产生给定活性化合物的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术人 员已知的，并且可以见例如Krogsgaard-Larsen et al."Textbook of Drug  design and Discovery"Taylor and Francis(4,2002)。

在本发明的上下文中，烷基或烷基基团被理解为是指饱和的和不饱和 的、直链或支链烃，其可以是未取代的或单或多取代的。因此，不饱和烷 基应理解为包括链烯基(烯基)和炔基，如例如-CH＝CH-CH₃或-C＝C-CH₃， 而饱和烷基则涵盖例如-CH₃和-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2-烷基表示 C1-或C2-烷基，C_1-3-烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4-烷基表示C1-、 C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、或C5-烷基， C_1-6-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7-烷基表示C1-、 C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、 C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、 C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基以及C_1-18-烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、 C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、 C17-或C18-烷基。烷基优选是甲基、乙基、乙烯基(ethenyl)、丙基、烯 丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、 1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙 基、己基、1-甲基戊基，如果被取代，则还有CHF₂、CF₃或CH₂OH等。

在本发明的上下文中，脂族基团或脂族基包括烷基(饱和的)、链烯基 (不饱和烷基)和炔基(不饱和烷基)，因而同义于饱和或不饱和烷基(见上 文)。

在本发明的上下文中，烷氧基是单键合于氧的烷基(碳和氢链) (R—O)。优选的烷氧基是甲氧基(CH₃O—)、乙氧基(C₂H₅O—)、丙氧基 (C₃H₇O—)、或丁氧基(C₄H₉O—)。

在本发明的上下文中，环烷基或环烷基团被理解为是指饱和和不饱和 (但不是芳族)环烃(在环中没有杂原子)，其可以是未取代的或单或多取代 的。此外，C_3-4-环烷基表示C3-或C4-环烷基，C_3-5-环烷基表示C3-、C4- 或C5-环烷基，C_3-6-环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7-环烷基 表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8-环烷基表示C3-、C4-、C5-、 C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5-环烷基表示C4-或C5-环烷基，C_4-6-环烷基表 示C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7-环烷基表示C4-、C5-、C6-或C7-环烷基， C_5-6-环烷基表示C5-或C6-环烷基以及C_5-7-环烷基表示C5-、C6-或C7-环 烷基。然而，单或多不饱和的，优选单不饱和的，环烷基还尤其是属于术 语环烷基，只要环烷基不是芳族体系。烷基和环烷基优选是甲基、乙基、 乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙 基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙 基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、环丙基、2-甲基环丙基、环丙基 甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基、以及金 刚烷基。特别优选的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、和叔丁基。

特别优选的环烷基是环丙烷、环己基、和金刚烷基。

在本发明的上下文中，烷基-环烷基被理解为是指通过烷基(见上文) 连接于另一个原子的环烷基(见上文)，而烷基总是饱和的以及直链或支链 的总是指烷基。

连同烷基或脂族基团，除非另有定义，在本发明的上下文中，术语取 代的被理解为是指由下述项来置换至少1个氢基：OH、SH、＝O、卤素(F、 Cl、Br、I)、CN、NO₂、COOH；NR_xR_y，其中R_x和R_y独立地是H或饱 和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和 的、直链或支链的、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或 支链的、取代或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和的、直链或 支链的、取代或未取代的-S-C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、 取代或未取代的-C(O)-C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、取代 或未取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取代或 未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环基；" 多取代的"基团被理解为是指在不同的和在相同的原子上用相同或不同的 取代基进行置换若干次，例如在相同C原子上的三次，如在CF₃的情况下， 或在不同的地方，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。

优选的取代基是卤素，取代或未取代的C_1-6-烷基，饱和或不饱和的、 直链或支链的、取代或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)。

非常优选的取代基是氟基、氯基、甲基、乙酮。

术语(CH₂)_3-6应理解为是指-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，(CH₂)_1-4应理解 为是指-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，(CH₂)_4-5应理解为是指-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-和-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-，等等。

芳基或芳基基团被理解为是指环体系，其具有至少1个芳族环，但没 有杂原子(即使在只有一个环中)。实例是苯基、萘基、荧蒽基、芴基、 四氢化萘基(tetralinyl)或二氢化茚基(茚满基)，其可以是未取代的或单 取代的或多取代的。

特别优选的芳基是苯基和萘基。

在本发明的上下文中，烷基-芳基被理解为是指通过烷基(见上文)连接 于另一个原子的芳基(见上文)，而烷基总是饱和的以及直链或支链的总是 指烷基。优选的烷基-芳基是苄基。

杂环基或杂环基团被理解为是指杂环体系，饱和或不饱和的环，其在 环中包含选自氮、氧和/或硫构成的组的一个或多个杂原子，并且还可以是 单或多取代的。可以提及的来自杂芳基的组的实例是呋喃、苯并呋喃、噻 吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、二氮杂萘 (phthalazine)、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二 氧戊环、苯并二氧杂环己烷(苯并二噁烷)、咔唑、喹唑啉，按照本发明 的进一步的杂环是吡喃、吡咯烷、哌嗪、哌啶、咪唑、噻唑、吗啉、氮杂 环庚烷(azepane)、和氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)。

特别优选的杂环基基团是吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、氮杂环庚烷、 和氧杂氮杂环庚烷。

在本发明的上下文中，烷基-杂环基被理解为是指通过烷基(见上文) 连接于另一个原子的杂环基(见上文)，而烷基总是饱和的以及直链或支链 的总是指烷基。

除非另有定义，连同芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基、杂环 基或烷基-杂环基一起，取代的是指，芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基- 环烷基、杂环基或烷基-杂环基的环体系被以下各项所取代：OH、SH、＝O、 卤素(F、Cl、Br、I)、CN、NO₂、COOH；NR_xR_y，其中R_x和R_y独立地是 H或饱和或不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和或 不饱和的、直链或支链的、取代或未取代的C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、 直链或支链的、取代或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)；饱和或不饱和的、 直链或支链的、取代或未取代的-S-C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支 链的、取代或未取代的-C(O)-C_1-6-烷基；饱和或不饱和的、直链或支链的、 取代或未取代的-C(O)-O-C_1-6-烷基；取代或未取代的芳基或烷基-芳基；取 代或未取代的环烷基或烷基-环烷基；取代或未取代的杂环基或烷基-杂环 基。

优选的取代基是卤素，取代或未取代的C_1-6-烷基，饱和或不饱和的、 直链或支链的、取代或未取代的-O-C_1-6-烷基(烷氧基)。

非常优选的取代基是氟基、氯基、甲基、乙酮。

按照本发明，术语"环体系"是指这样的环体系，包含饱和或不饱和的 或芳族碳环体系，其可选地包含选自N、O或S的至少一个杂原子作为环 成员以及其是取代或未取代的。所述环体系可以缩合于其它碳环体系如芳 基、杂环基、环烷基等。

按照本发明，术语"缩合的"是指，环或环体系连接于另一个环或环体 系，因此，本领域技术人员还使用术语"成环的(annulated)"或"增环的 (annelated)"来指定这种连接。

术语"盐"应理解为是指按照本发明使用的活性化合物的任何形式，其 中它呈现离子形式或是带电荷的并且偶联于抗衡离子(阳离子或阴离子)或 是在溶液中。它还指活性化合物与其它分子和离子的复合物，尤其是经由 离子相互作用加以复合的复合物。

在本发明的上下文中，术语"生理上可接受的盐"是指，如果适当地用 于治疗，尤其是如果用于或施加于人类和/或哺乳动物，是生理上耐受的(大 多数时候是指不是有毒的，特别是不是由抗衡离子所引起)任何盐。

可以与阳离子或碱来形成这些生理上可接受的盐，并且在本发明的上 下文中，它被理解为是指按照本发明使用的化合物的至少一种的盐，通常 (脱质子化的)酸，作为阴离子，与至少一种，优选生理上耐受的无机阳离 子，尤其是如果用于人类和/或哺乳动物。碱金属和碱土金属的盐是特别优 选的，以及包含NH₄的那些盐，但尤其是(单)或(二)钠盐、(单)或(二)钾、 镁或钙盐。

还可以与阴离子或酸形成这些生理上可接受的盐，并且在本发明的上 下文中被理解为是指按照本发明使用的化合物的至少一种的盐，通常，例 如在氮上，质子化，作为阳离子，与生理上耐受的至少一种阴离子，尤其 是如果用于人类和/或哺乳动物。在本发明的上下文中，它尤其是指，与生 理上耐受的酸形成的盐，也就是说，特定活性化合物与生理上耐受的无机 酸或有机酸的盐，尤其是如果用于人类和/或哺乳动物。特定酸的生理上耐 受的盐的实例是以下酸的盐：

盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、 酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物可以是晶型或作为游离化合物或作为溶剂化物，并且 意图是，那些形式是在本发明的范围内。溶剂化方法在本领域内通常是已 知的。适宜的溶剂化物是药用溶剂化物。按照本发明，术语"溶剂化物"应 理解为是指按照本发明的活性化合物的任何形式，其中，经由非共价结合， 上述化合物已连接于另一种分子(最可能是极性溶剂)，尤其包括水合物和 醇化物，例如甲醇合物。

作为化学式(I)的化合物的前药的任何化合物是在本发明的范围之内。 术语"前药"是在其最广泛意义上加以使用并且涵盖那些衍生物，其在体内 被转化成本发明的化合物。本领域技术人员将容易想到这样的衍生物，并 且，取决于存在于分子中的官能团，包括但不限于本发明的化合物的以下 衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐、磺酸酯、氨基甲酸酯、和酰胺。 用于产生给定活性化合物的前药的众所周知的方法的实例是本领域技术 人员已知的，并且可以见例如Krogsgaard-Larsen et al."Textbook of Drug  design and Discovery"Taylor and Francis(4,2002)。

除非另有说明，本发明的化合物还旨在包括这样的化合物，其不同之 处仅在于一种或多种同位素富集原子的存在。例如，除氢被氘或氚置换、 或碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳或¹⁵N-富集的氮置换之外，具有本结构的化合 物是在本发明的范围之内。

化学式(I)的化合物或它们的盐或溶剂化物优选具有药学上可接受的 或基本上纯的形式。药用形式尤其是指具有药学上可接受的纯度水平，其 中不包括正常的药物添加剂如稀释剂和载体，并且不包括在正常剂量水平 下认为是有毒的物质。药物物质的纯度水平优选是高于50％，更优选高于 70％，最优选高于90％。在一种优选的实施方式中，它是高于95％的化学 式(I)的化合物、或它的盐、溶剂化物或前药。

术语"药理学工具"是指本发明的化合物的性能，通过其，它们是用于 σ受体的特别选择性配体，其意味着，在本发明中描述的化学式(I)的化合 物可以用作模型来测试作为σ配体的其它化合物，不包括被取代的放射性 配体，并且还可以用于模拟涉及到σ受体的生理作用。

本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物， 其中G₁选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代 的C_1-4烷基；取代或未取代的、至少六元芳基；-(C＝O)-R₅基团；-(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团组成的组；

以及其中R₅、R₆、Z和R₈是如在本文中所定义。

本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物， 其中

R₅选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的、C₃-C₆环烷基；取代或未取代的、至少六元芳基组成的 组；

R₆选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的、至少六元芳基组成的组；

Z选自S或O；

其中R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷 基。

本发明的一种甚至更优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍 生物，其中G₁选自由氢原子；取代或未取代的乙基；取代或未取代的丙 基；取代或未取代的苄基；-(C＝O)-R₅基团；-(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团组成的组；以及

R₅选自由取代或未取代的甲基；取代或未取代的叔丁基；取代或未取 代的环丙基；取代或未取代的环己基；取代或未取代的苯基组成的组；其 中取代基选自卤素；

R₆选自由取代或未取代的甲基；取代或未取代的苯基组成的组；其中 取代基选自卤素；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基。

本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物， 其中R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系，其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的，其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

优选地

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的,取代或未取 代的乙基组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基，其选自由吡咯烷基团(pyrrolidine group)、哌嗪基团、哌啶基团、吗 啉基团、氮杂环庚烷基团或氧杂氮杂环庚烷基团组成的组，杂环基是未取 代的或取代的，其中取代基选自由甲基、乙酮基团、氟基、氯基或环己基 组成的组。

本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物， 其中R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可 选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六 元芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无 支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基是 至少六元并且可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或 无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/ 或缩合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代 的；其中取代基选自卤素。

本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物， 其中R₄选自由取代或未取代的环己基；取代或未取代的金刚烷基；取代 或未取代的苯基；取代或未取代的苄基；取代或未取代的萘基团组成的组； 其中取代基选自氟基和氯基。

本发明的另一种非常优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍 生物，其中n是1或2。

本发明的一种甚至更优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍 生物，其中G₁选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或 未取代的C_1-4烷基；取代或未取代的、至少六元芳基；-(C＝O)-R₅基团； -(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团组成的组；

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系，其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的；其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六元 芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支 链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基是至 少六元并且可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无 支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/或 缩合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代的； 其中取代基选自卤素；

R₅选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的、C₃-C₆环烷基；取代或未取代的、至少六元芳基组成的 组；

R₆选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的、至少六元芳基组成的组；

Z选自S或O；

其中R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷 基。

本发明的一种甚至更优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍 生物，其中G₁选自由氢原子；取代或未取代的乙基；取代或未取代的丙 基；取代或未取代的苄基；-(C＝O)-R₅基团；-(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团组成的组；其中取代基选自氯基；

R₁和R₂是取代或未取代的乙基；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成杂环基，其选自由吡 咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷基团、氧杂氮杂 环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的；其中取代基选自由甲 基、乙酮基团、氟基、氯基或环己基组成的组；

R₄选自由取代或未取代的环己基、取代或未取代的金刚烷基、取代或 未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基团组成的组； 其中取代基选自氟基和氯基；

R₅选自由甲基、叔丁基、环丙烷基团、环己基、苯基组成的组；

R₆选自由甲基、取代的苯基组成的组；其中取代基是氯基，

Z是S；

R₈是丙基；

n是1或2。

本发明的一种非常优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生 物，其中G₁选自由氢原子、乙基、丙基、取代或未取代的苄基、-(C＝O)-R₅基团、-(SO)₂-R₆基团、-C＝Z-NH-R₈基团组成的组；其中取代基选自氯基；

R₁和R₂是乙基；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成杂环基，其选自由吡 咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷基团、氧杂氮杂 环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的；其中取代基选自由甲 基、乙酮基团、氟基、氯基或环己基组成的组；

R₄选自由环己基、金刚烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的 苄基、萘基团组成的组；其中取代基选自氟基和氯基；

R₅选自由甲基、叔丁基、环丙烷基团、环己基、苯基组成的组；

R₆选自由甲基、取代的苯基组成的组；其中取代基是氯基；

Z是S；

R₈是丙基；

n是1或2。

以下各项也形成本发明的一部分。

项1)本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍生物，其 中化合物具有通式(Ia)的结构：

其中

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的脂族基团组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地 缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体 系；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项2)本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ia)的结构：

按照项1)，

其中

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的，其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

优选地

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、取代或未 取代的乙基组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基，其选自由吡咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷 基团或氧杂氮杂环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的，其中 取代基选自由甲基、乙酮基团、氟基、氯基或环己基组成的组。

项3)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ia)的结构：

按照1)或2)中任一项，

其中

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六元 芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支 链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基是至 少六元并且可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无 支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/或 缩合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代的； 其中取代基选自卤素。

项4)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ia)的结构：

按照1)至3)中任一项，

其中

R₄选自由取代或未取代的环己基、取代或未取代的金刚烷基、取代或 未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基团组成的组； 其中取代基选自氟基和氯基。

项5)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ia)的结构：

按照1)至4)中任一项，

其中

n是1或2。

项6)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ia)的结构：

按照1)至3)和5)中任一项，

其中

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的；其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的、至少六 元芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无 支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基是 至少六元并且可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或 无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/ 或缩合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代 的；其中取代基选自卤素。

项7)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ia)的结构：

按照1)至6)中任一项，

其中

R₁和R₂是乙基；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成杂环基，其选自由吡 咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷基团、氧杂氮杂 环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的；其中取代基选自由甲 基、乙酮基团、氟基、氯基或环己基组成的组；

R₄选自由环己基、金刚烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的 苄基、萘基团组成的组；其中取代基选自氟基和氯基，

n是1或2。

项8)本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍生物，其 中化合物具有通式(Ib)的结构：

其中

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的脂族基团组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地 缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体 系；

R₅选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其 它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩 合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱 和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的 和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的 烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系； 支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可 以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项9)本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍 生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照项8)，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的环烷基，其可选地缩合 于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和的、 取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于 单环或多环体系；

R₅选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其 它取代或未取代的、单或多环体系；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项10)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照项8)或9)，

其中

R₅选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的C₃-C₆环烷基；取代或未取代的至少六元芳基组成的组。

项11)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照8)至10)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的，其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

优选地

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基，其选自由吡咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷 基团或氧杂氮杂环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的，其中 取代基选自由氟基、氯基组成的组。

项12)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照8)至11)中任一项，

其中

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六元 芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支 链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/或缩 合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代的；其 中取代基选自卤素。

项13)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照8)至12)中任一项，

其中

R₄选自由取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的苯基、取代或未 取代的苄基组成的组；其中取代基选自氟基和氯基。

项14)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照8)至13)中任一项，

其中

n是1或2。

项15)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照8)至12)和14)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的；其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六元 芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支 链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/或缩 合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代的；其 中取代基选自卤素；

R₅选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的C₃-C₆环烷基；取代或未取代的至少六元芳基组成的组。

项16)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ib)的结构：

按照8)至15)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成吗啉基团；

R₄选自由金刚烷基、取代的苯基、取代的苄基、萘基团组成的组；其 中取代基选自氯基；

R₅选自由甲基、叔丁基、环丙烷基团、环己基、苯基组成的组；

n是1。

项17)本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍生物，其 中化合物具有通式(Ic)的结构：

其中：

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的脂族基团组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地 缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体 系；

R₆选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或 未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单 环或多环体系；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项18)本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍生物，其 中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照项17)，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：取代的或未取代的芳基，其可选地缩合 于其它取代或未取代的、单或多环体系；

R₆选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项19)本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照项17)或18)，

其中

R₆选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的至少六元芳基组成的组；

优选地

R₆选自由取代或未取代的甲基、取代或未取代的苯基组成的组；其中 取代基选自卤素。

项20)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照项17)至19)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的，其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

优选地

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基，其选自由吡咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷 基团或氧杂氮杂环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的，其中 取代基选自由氟基或氯基组成的组。

项21)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照17)至20)中任一项，

其中

R₄选自取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代 的、单或多环体系；其中取代基选自卤素。

项22)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照17)至21)中任一项，

其中

R₄是取代或未取代的苯基；其中取代基是氯基。

项23)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照17)至22)中任一项，

其中

n是1或2。

项24)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照17)至21)和23)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的；其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

R₄是取代或未取代的、至少六元芳基，其可选地缩合于其它取代或未 取代的、单或多环体系；其中取代基选自卤素；

R₆选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的、至少六元芳基组成的组。

项25)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ic)的结构：

按照17)至24)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成吗啉基团；

R₄是取代的苯基，其中取代基是氯基；

R₆选自由甲基、取代的苯基组成的组；其中取代基是氯基；

n是1。

项26)本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍生物，其 中化合物具有通式(Id)的结构：

其中

R₇选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的脂族基团组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地 缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体 系；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项27)本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照项26)，

其中：

R₇选自由直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基； 取代或未取代的、至少六元芳基组成的组；

优选地

R₇选自由取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代 的苄基组成的组。

项28)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照项26)或27)，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的，其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

优选地

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基，其选自由吡咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷 (azepane)基团或氧杂氮杂环庚烷(oxazepane)基团组成的组；杂环基 是未取代的或取代的，其中取代基选自由氟基或氯基组成的组。

项29)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照26)至28)中任一项，

其中

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六元 芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支 链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/或缩 合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代的；其 中取代基选自卤素。

项30)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照26)至29)中任一项，

其中

R₄选自由取代或未取代的环己基、取代或未取代的金刚烷基、取代或 未取代的苯基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的萘基团组成的组； 其中取代基选自氟基和氯基。

项31)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照26)至30)中任一项，

其中

n是1或2。

项32)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照26)至29)和31)中任一项，

其中

R₇选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的 C_1-4烷基；取代或未取代的、至少六元芳基组成的组；

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的；其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的C₆-C₁₀环烷基，其可选 地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的至少六元 芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支 链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基是至少六元和/或缩 合于单环或多环体系；杂环基和/或单或多环体系是未取代的或取代的；其 中取代基选自卤素。

项33)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Id)的结构：

按照26)至32)中任一项，

其中

R₇选自由乙基、丙基、取代的苄基组成的组；其中取代基选自氯基；

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成杂环基，其选自由哌 啶基团、吗啉基团组成的组；

R₄选自由金刚烷基、取代的苯基、取代或未取代的苄基组成的组，其 中取代基选自氯基；

n是1或2。

项34)本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺衍生物，其 中化合物具有通式(Ie)的结构：

其中

R₁和R₂，相同或不同的，选自由氢原子；直链或支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的脂族基团组成的组；

或

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地 缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不 饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体 系；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项35)本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照项34)，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成至少单环的、取代或 未取代的、包含至少一个杂原子的杂环基，其可选地缩合于取代或未取代 的单或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂化物。

项36)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照项34)或35)，

其中

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基；

更优选地

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基。

项37)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照34)至36)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的，其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

优选地

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成取代或未取代的杂环 基，其选自由吡咯烷基团、哌嗪基团、哌啶基团、吗啉基团、氮杂环庚烷 基团或氧杂氮杂环庚烷基团组成的组；杂环基是未取代的或取代的，其中 取代基选自由甲基、乙酮基团、氟基、氯基或环己基组成的组。

项38)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照34)至37)中任一项，

其中

R₄选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系。

项39)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照34)至38)中任一项，

其中

R₄选自由取代的或未取代的芳基组成的组；其中取代基选自卤素。

项40)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照34)至39)中任一项，

其中

n是1或2。

项41)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照34)至40)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成单环的、取代或未取 代的、包含至少一个杂原子的C₅-C₇杂环基，其可选地缩合于取代或未取 代的单或多环体系；其中杂原子选自由N、S、O组成的组；杂环基和/或 单或多环体系是未取代的或取代的；其中取代基选自由C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、C₃-C₆环烷基组成的组；

R₄选自由以下各项组成的组：取代或未取代的、至少六元芳基，其可 选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；其中取代基选自卤素；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的C_1-4烷基。

项42)本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3,-三唑-4-胺 衍生物，其中化合物具有通式(Ie)的结构：

按照34)至41)中任一项，

其中

R₁和R₂连同它们所连接的桥接氮原子一起形成吗啉基团；

R₄是取代的苯基；其中取代基是氯基；

Z是S；

R₈是丙基；

n是1。

如从上面可以看出，按照通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物是 这样的化合物，其属于按照如在本文中所定义的通式(I)的化合物的组。因 此，涉及通式(I)的化合物的本发明的任何教导和/或提及和/或方面和/或实 施方式也同样适用于按照通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物。

本发明的最优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物，其 中衍生物选自由以下化合物组成的组：

[1]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)乙基)哌嗪-1-基) 乙酮盐酸盐

[2]1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[3]1-(2,4-二氯苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[4]1-苄基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[5]1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[6]1-(1-金刚烷基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[7]1-(3,4-二氯苄基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[8]1-苄基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[9]1-(3,4-二氯苄基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[10]1-(3,4-二氯苄基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸 盐

[11]1-(3-氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[12]N-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4- 胺盐酸盐

[13]N-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐 酸盐

[14]N-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺 盐酸盐

[15]N-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[16]1-苄基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[17]1-(4-氟苄基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[18]1-(3-氟苄基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[19]1-苄基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[20]1-(3-氟苯基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[21]N1-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N2,N2-二乙基乙烷-1,2-二胺盐酸 盐

[22]N-(2-吗啉代乙基)-1-(萘-1-基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[23]1-(3,4-二氯苯基)-N-(3-吗啉代丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[24]1-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[25]1-(4-氟苄基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[26]1-(3,4-二氯苄基)-N-(3-吗啉代丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[27]1-(4-氟苄基)-N-(3-吗啉代丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[28]1-环己基-N-(3-吗啉代丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[29]1-环己基-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[30]1-环己基-N-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸 盐

[31]N-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺 盐酸盐

[32]N-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)-1-(3-氟苯基)-1H-1,2,3-三唑 -4-胺盐酸盐

[33]N-(2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)乙基)-1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3- 三唑-4-胺盐酸盐

[34]N-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)乙基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[35]1-(4-氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[36]1-(3,4-二氟苄基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[37]1-(3,4-二氟苄基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸 盐

[38]1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[39]1-(4-氯苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[40]1-(3,4-二氟苄基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 胺盐酸盐

[41]N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺 盐酸盐

[42]1-(3,4-二氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[43]1-(3,4-二氟苯基)-N-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 胺盐酸盐

[44]1-(4-氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[45]1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[46]1-(3-氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[47]1-(3,4-二氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸 盐

[48]1-(4-氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐酸盐

[49]N-(2-((2RS*,6SR*)-2,6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-1-(4-氟苄 基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[50]1-(2,4-二氟苯基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[51]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)乙基)哌嗪-1-基) 乙酮盐酸盐

[52]N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)环丙 烷)-甲酰胺盐酸盐

[53]N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)环己烷 甲酰胺盐酸盐

[54]N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰 胺盐酸盐

[55]N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)新戊酰 胺盐酸盐

[56]N-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰 胺盐酸盐

[57]N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺 盐酸盐

[58]N-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰 胺盐酸盐

[59]N-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷 磺酰氨盐酸盐

[60]4-氯-N-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基) 苯磺酰氨盐酸盐

[61]1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-N-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐 酸盐

[62]1-苄基-N-(2-氯苄基)-N-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺

[63]1-(3,4-二氯苄基)-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)-N-丙基-1H-1,2,3-三唑-4- 胺

[64]1-(1-金刚烷基)-N-乙基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐 酸盐

[65]1-(3,4-二氯苯基)-N-乙基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐 酸盐

[66]1-(1-金刚烷基)-N-(2-吗啉代乙基)-N-丙基-1H-1,2,3-三唑-4-胺盐 酸盐

[67]N-(4-氯苄基)-1-(1-金刚烷基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 胺盐酸盐

[68]1-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3-丙基 硫脲盐酸盐

或其药用盐、前药或溶剂化物。

本发明的另一个方面涉及用于生产通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物的 方法。

在一种优选的实施方式中，可以通过以下方法来获得通式(I)的1,2,3- 三唑-4-胺衍生物：

方法A

描述了用于制备化学式(I)的化合物的方法：

其中R₁、R₂、R₄和G₁是如在本文中所定义，

包括生产化学式(Ia)的化合物：

包括通式(IX)的化合物的N-脱保护：

通常通过本领域技术人员已知的常规方法来进行化学式(IX)的化合物 的PG₁-脱保护(例如Greene,T.W.,Wutz P.M.“Protective Groups in Organic  Synthesis”Wiley,1999)。

化学式(IX)的化合物制备自化学式(VII)的化合物

其中通过PG₂-脱保护和与化学式(VIII)的有机叠氮化物的随后反应 (ulterior reaction)：

通常在非质子溶剂如THF中并借助于适当的试剂如TBAF来进行化 学式(VII)的化合物的PG₂-脱保护。在环境温度下，通过添加有机叠氮化物 (VIII)、催化量的Cu(I)盐如CuI、和过量的碱，优选叔胺如DIPEA，优选 原位进行随后的环加成反应(cycloaddition reaction)，以产生化学式(IX) 的1,4-二取代的1,2,3-三唑(调整自B.K.Sharpless et al.,Angew.Chem.Int. Ed.2002,41,2596-2599)。化学式(VIII)的有机叠氮化物是市售的或可以通 过常规方法加以制备。

化学式(VII)的化合物制备自化学式(III)的化合物：

其中通过与化学式(VI)的化合物的反应：

通过在文献(Hsung.et al.,Org Lett.2004,6,1151-1154)中描述的方法 并通过铜催化的炔基化，来进行化学式(III)的化合物和化学式(VI)的化合 物的反应。在化学式(VI)中的PG₂是指保护基团如TMS或TIPS。可以通 过在文献(M.X.Jiang et al.J.Am.Chem.Soc.2004,126,5970-5971)中描述 的方法来制备化学式(VI)的化合物。

化学式(III)的化合物可以制备自化学式(II)的化合物：

其中通过，例如用Boc基团的N-保护来进行。化学式(II)的化合物是 市售的或可以通过常规方法加以制备。

除此之外，化学式(III)的化合物可以制备自化学式(V)的化合物：

其中通过与化学式(IV)的烷基化剂的反应：

其中X可以是Br、Cl...。

在非质子溶剂如二氯甲烷中，在存在有机碱如DIPEA的情况下，借 助于烷基化剂(IV)，来优选地进行化学式(V)的化合物的N-烷基化。

描述方法A的一般合成路线示于方案1：

方案1

方法B

描述了用于制备化学式(I)的化合物的另一种方法

其中R₁、R₂、R₄和G₁是如在本文中所定义，

包括生产化学式(Ib)的化合物：

包括在化学式(Ia)的化合物和化学式(X)的酰化剂之间的反应：

其中R₅是如上所定义。化学式(X)的化合物是市售的。

优选在非质子溶剂如二氯甲烷中，在存在有机碱如DIPEA的情况下， 并借助于化学式(X)的酰氯，或可替换地，在纯乙酸酐中，进行化学式(Ia) 的化合物的酰化。

方法C

描述了用于制备化学式(I)的化合物的另一种方法

其中R₁、R₂、R₄和G₁是如在本文中所定义，

包括生产化学式(Ic)的化合物：

通常通过化学式(Ia)的化合物与化学式(XI)的化合物的反应来制备：

其中R₆是如上所定义。化学式(XI)的化合物是市售的。

优选在室温或溶剂回流下，在非质子溶剂如二氯甲烷中，在存在有机 碱如DIPEA的情况下，进行化学式(Ia)和(XI)的化合物的反应。

方法D

描述了用于制备化学式(I)的化合物的另一种方法

其中R₁、R₂、R₄和G₁是如在本文中所定义，

包括生产化学式(Id)的化合物：

其中R₇是如在本文中所定义的；

以及其包括化学式(Ia)的化合物与醛(XII)的反应。化学式(XII)的化合 物是市售的。

通常在存在还原剂如NaBH(OAc)₃或NaBH₃CN的情况下，在溶剂如 甲醇或二氯乙烷中，在回流温度下或在加热微波条件下，进行还原性胺化。

方法E

描述了用于制备化学式(I)的化合物的另一种方法

其中R₁、R₂、R₄和G₁是如在本文中所定义，

包括生产化学式(Ie)的化合物：

其通常是通过化学式(Ia)的化合物与化学式(XIII)的化合物的反应来 制备：

R₈NCZ

(XIII)

其中R₈是如上所定义。化学式(XIII)的化合物是市售的。

优选在非质子溶剂如二氯甲烷中，在存在有机碱如TEA或DIPEA的 情况下，优选在回流温度下，进行化学式(Ia)的化合物和化学式(XIII)的化 合物的反应。

描述方法B至E的一般合成路线示于方案2：

方案2

本发明的另一个方面涉及用于生产通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物的 方法

其中R₁、R₂、R₄和G₁是如在本文中所定义，

包括生产化学式(Ia)的化合物：

包括通式(IX)的化合物的N-脱保护：

以及其中化学式(IX)的化合物制备自化学式(VII)的化合物

其中通过PG₂-脱保护以及与化学式(VIII)的有机叠氮化物的随后反 应：

其中，可以可选地在非质子溶剂如THF中，并借助于适当的试剂如 TBAF，进行化学式(VII)的化合物的PG₂-脱保护，以及

其中可选地通过添加催化量的Cu(I)盐，和过量的碱，优选叔胺如 DIPEA，原位进行随后的环加成反应，

其中化学式(VII)的化合物可以制备自化学式(III)的化合物：

其中通过与化学式(VI)的化合物的反应：

其中反应包括铜催化的炔基化。

在上述方法中，敏感基团或试剂的保护可能是必要的和/或期望的。可 以通过本领域技术人员众所周知的方法来进行常规保护基团的引入以及 它们的除去。

如果获得通式(I)的化合物本身作为立体异构体(尤其是对映体或非对 映体)的混合物，则可以通过本领域技术人员已知的标准程序，例如层析 法或分级结晶(借助于手性试剂)，来分离所述混合物。如果存在手性中 心，则可以以外消旋形式来制备化合物，或可以通过对映体特异性合成或 通过拆分来制备单一对映体。

通过本领域技术人员已知的标准程序，还可以获得通式(I)的化合物、 其相应的立体异构体或相应的盐的溶剂化物，优选水合物。

如果需要的话，可以通过本领域技术人员已知的常规方法，例如层析 法或再结晶，来进行本发明的通式(I)的化合物、其相应的立体异构体或盐 或溶剂化物或任何中间体的纯化和分离。

如果获得通式(I)的化合物本身作为立体异构体(特别是对映体或非对 映体)的混合物，则可以通过本领域技术人员已知的标准程序，例如层析 法或分级结晶(借助于手性试剂)，来分离所述混合物。如果存在手性中 心，则可以以外消旋形式来制备化合物，或可以通过对映体特异性合成或 通过拆分来制备单一对映体。还可以通过本领域技术人员已知的标准程 序，获得通式(I)的化合物、其相应的立体异构体或相应的盐的溶剂化物， 优选水合物。

已经发现，通式(I)的化合物和以下给出的其立体异构体、相应的盐和 相应的溶剂化物对于σ受体具有高亲和力，即它们是σ受体的选择性配体 并且作为这些受体的调节剂，例如拮抗剂、反向激动剂(inverse agonist) 或激动剂。

因此，本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物：

其中：

G₁选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的羰基；取代的或未 取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代 或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中 环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多 环体系；-(C＝O)-R₅基团；-(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团；

R₁和R₂，相同或不同的，选自由以下各项组成的组：氢原子；直链 或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的 环烷基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未 取代的羰基；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代 的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或 未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未 取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环 或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其 中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未 取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的羰基；取代的或未 取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代 或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中 环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多 环体系；

R₅选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其 它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩 合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱 和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的 和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的 烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系； 支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可 以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₆选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或 未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单 环或多环体系；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其相应的溶剂化物或前药；

用作药剂。

本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物：

其中：

G₁选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的羰基；取代的或未 取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代 或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中 环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多 环体系；-(C＝O)-R₅基团；-(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团；

R₁和R₂，相同或不同的，选自由以下各项组成的组：氢原子；直链 或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的 环烷基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未 取代的羰基；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代 的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或 未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未 取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环 或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其 中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未 取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的羰基；取代的或未 取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代 或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中 环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多 环体系；

R₅选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其 它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩 合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱 和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的 和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的 烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系； 支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可 以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₆选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或 未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单 环或多环体系；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其相应的溶剂化物或前药；

用于治疗或预防σ受体介导的疾病或病症。

如本文中所描述的通式(I)的化合物、它们的立体异构体、其相应的盐 和相应的溶剂化物或前药是毒理学上可接受的，因而可适合作为用于制备 药剂的药物活性物质。

本发明的另一种优选实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物：

其中：

G₁选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的羰基；取代的或未 取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代 或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中 环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多 环体系；-(C＝O)-R₅基团；-(SO)₂-R₆基团；-C＝Z-NH-R₈基团；

R₁和R₂，相同或不同的，选自由以下各项组成的组：氢原子；直链 或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的 环烷基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未 取代的羰基；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代 的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或 未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未 取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环 或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其 中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未 取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₄选自由以下各项组成的组：氢原子；直链或支链的、饱和或不饱和 的、取代或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于 其它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的羰基；取代的或未 取代的芳基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系；取代 或未取代的杂环基，其可选地缩合于其它取代或未取代的、单或多环体系； 支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中 环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链 的、饱和的、取代或未取代的烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代 的和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代 的烷基-杂环基，其中杂环基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多 环体系；

R₅选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代或未取代的环烷基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其 它取代或未取代的、单或多环体系；取代或未取代的杂环基，其可选地缩 合于其它取代或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱 和的、取代或未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的 和/或缩合于单环或多环体系；支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的 烷基-芳基，其中芳基可以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系； 支链或无支链的、饱和的、取代或未取代的烷基-杂环基，其中杂环基可 以是取代或未取代的和/或缩合于单环或多环体系；

R₆选自由以下各项组成的组：直链或支链的、饱和或不饱和的、取代 或未取代的脂族基团；取代的或未取代的芳基，其可选地缩合于其它取代 或未取代的、单或多环体系；支链或无支链的、饱和或不饱和的、取代或 未取代的烷基-环烷基，其中环烷基可以是取代或未取代的和/或缩合于单 环或多环体系；

Z选自S或O；

R₈是直链或支链的、饱和或不饱和的、取代或未取代的脂族基团；

n是1、2、3、或4；

可选地作为立体异构体的一种，优选对映体或非对映体、外消旋体， 或作为立体异构体的至少两种，优选对映体和/或非对映体，以任何混合比 例的混合物，或其对应的盐，或其相应的溶剂化物或前药；

用于药剂的制备，其用于σ受体的调节，优选用于治疗或预防σ受体 介导的疾病或病症。

如从上面可以看出，按照通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)的化合物是 这样的化合物，其属于按照如在本文中所定义的通式(I)的化合物的组。因 此，本发明的涉及通式(I)的化合物的上述医疗用途、预防和/或治疗的方法、 在药剂的制备中的应用也同样适用于按照通式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie) 的化合物。

在本发明的一种优选的实施方式中，疾病和/或病症选自腹泻、脂蛋白 障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关 节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认 知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘病(demyelinating disease)、对药物和化 学物质的成瘾性，包括可卡因、苯丙胺(安非他明，amphetamine)、乙醇 和尼古丁；迟发性运动障碍(tardive diskinesia)、缺血性卒中、癫痫、卒 中、应激、癌症、精神病(psychotic condition)，尤其是抑郁症、焦虑症 或精神分裂症；炎症或自身免疫病，用于治疗和预防疼痛，尤其是神经性 疼痛、炎性痛或涉及异常性疼痛(触诱发痛，allodynia)和/或痛觉过敏 (hyperalgesia)的其它疼痛病症。

在本发明的一种优选的实施方式中，疾病和/或病症选自由疼痛、优选 神经性疼痛、炎性痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛病症组成 的组。

在本发明的一种甚至更优选的实施方式中，疾病和/或病症是异常性疼 痛和/或痛觉过敏。

在本发明的一种最优选的实施方式中，疾病和/或病症是机械或热异常 性疼痛，优选机械异常性疼痛。

本发明的另一个方面涉及药物组合物，其包含通式(I)的一种或多种化 合物、或它们的异构体、溶剂化物或前药，以及至少一种药用赋形剂。

本发明的化合物的一种优选的药用形式是晶型，包括在药物组合物中 的这样的形式。在盐和溶剂化物的情况下，另外的离子和溶剂部分也必须 是无毒的。本发明的化合物可以呈现不同的多晶型物形式，意图是，本发 明涵盖所有这样的形式。

本发明的另一个方面涉及药剂，该药剂包含以上给出的通式(I)的至少 一种化合物，所述化合物可选地具有以下形式：立体异构体的一种，优选 对映体或非对映体、外消旋体；或立体异构体的至少两种，优选对映体和 /或非对映体，以任何混合比例的混合物，或其对应的盐，或其对应的溶剂 化物；或其前药。

本发明的另一个方面是药剂，该药剂包含按照本发明的化合物和可选 的一种或多种药用赋形剂的至少一种组合。

所述药剂还可以包含以上给出的通式(I)的一种或多种化合物、其立体 异构体、其生理上可接受的盐或其生理上可接受的溶剂化物或前药的任何 组合。

本发明的化合物，即，通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物，被设想用于 医疗用途(如本文中所描述的)，它可以具有如本文中所描述的药物组合 物的形式、如本文中所描述的药剂或适于给予患者的任何其它药学上可接 受的施用形式(给药形式，administration form)。

在本发明的上下文中，术语“患者”是指哺乳动物，优选人。

本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物，用于本文 描述的用途和/或医疗用途，通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物可选地具有以 下形式：所述药物组合物、所述药剂、或所述药物施用形式，其中疾病或 病症是σ-1介导的疾病或病症。

本发明的另一个方面涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物，用于本文 描述的医疗用途，通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物可选地具有以下形式： 所述药物组合物、所述药剂、或所述药物施用形式，其中疾病和/或病症选 自腹泻、脂蛋白障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖 症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和 注意力缺陷、认知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘病、对药物和化学物质的 成瘾性，包括可卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁；迟发性运动障碍、缺血性 卒中、癫痫、卒中、应激、癌症、精神病，尤其是抑郁症、焦虑症或精神 分裂症；炎症或自身免疫病，用于治疗和预防疼痛，尤其是神经性疼痛、 炎性痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛病症。

本发明的一种优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物， 用于本文描述的医疗用途，通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物可选地具有以 下形式：所述药物组合物、所述药剂、或所述药物施用形式，其中疾病和 /或病症选自由疼痛、优选神经性疼痛、炎性痛或涉及异常性疼痛和/或痛 觉过敏的其它疼痛病症组成的组。

本发明的一种甚至更优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍 生物，用于本文描述的医疗用途，通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物可选地 具有以下形式：所述药物组合物、所述药剂、或所述药物施用形式，其中 疾病和/或病症是异常性疼痛和/或痛觉过敏。

本发明的一种最优选的实施方式涉及通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生 物，用于本文描述的医疗用途，上述通式(I)的1,2,3-三唑-4-胺衍生物可选 地具有以下形式：所述药物组合物、所述药剂、或所述药物施用形式，其 中疾病和/或病症是机械或热异常性疼痛，优选机械异常性疼痛。

本发明的另一个方面涉及一种方法，用于预防和/或治疗腹泻、脂蛋白 障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关 节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认 知障碍、神经变性疾病、脱髓鞘病、对药物和化学物质的成瘾性，包括可 卡因、苯丙胺、乙醇和尼古丁；迟发性运动障碍、缺血性卒中、癫痫、卒 中、应激、癌症、精神病，尤其是抑郁症、焦虑症或精神分裂症；炎症或 自身免疫病，用于治疗和预防疼痛，尤其是神经性疼痛、炎性痛或涉及异 常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼痛病症，上述方法包括给予主体(受试者， subject)如上所述的通式(I)的至少一种化合物和可选的至少一种另外的活 性物质和/或可选的至少一种辅助物质(auxiliary substance)。

本发明的一种优选的实施方式涉及一种方法，用于预防和/或治疗疼 痛，尤其是神经性疼痛、炎性痛或涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的其它疼 痛病症，上述方法包括给予主体如上所述的通式(I)的至少一种化合物和可 选的至少一种另外的活性物质和/或可选的至少一种辅助物质。

本发明的最优选的实施方式涉及方法，用于预防和/或治疗机械或热异 常性疼痛(allodynia)，优选机械异常性疼痛，上述方法包括给予主体如上 所述的通式(I)的至少一种化合物和可选的至少一种另外的活性物质和/或 可选的至少一种辅助物质。

按照本发明的药剂还可以被配制成可口服给予的组合物，其包含一种 或多种生理上相容的载体或赋形剂，并具有固体或液体形式。这些组合物 可以含有常规成分如粘合剂、填料、润滑剂、和可接受的湿润剂。组合物 可以采用任何方便的形式，如片剂、球粒(pellet)、胶囊剂、锭剂、水性 或油性溶液、混悬剂、乳剂、或在使用前适合用水或其它适宜的液体介质 重构的干粉形式，用于立即或延迟释放。

可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备固体口服组合物(其优 选于液体口服组合物)。重复混合操作可以用来在采用大量填料的那些组 合物中分布活性剂。这样的操作在本领域中是常规的。可以例如通过湿法 或干法制粒来制备片剂并可选地加以涂布(按照在通常药物实践中众所周 知的方法)，尤其借助于肠溶衣。将利用标准方法如在Spanish和US  Pharmacopeias以及类似的参考文件中描述或提及的那些标准方法来制备 提及的剂型。

用于给予的液体口服形式还可以含有某些添加剂如甜味剂、增香剂、 防腐剂、和乳化剂。还可以配制用于口服的含有食用油的非水性液体组合 物。可以方便地以单位剂量将这样的液体组合物包封在例如明胶胶囊中。

还可以局部地或经由栓剂来给予本发明的组合物。

按照本发明的药剂可以具有适合应用于人类和/或动物的任何形式，优 选人类，包括婴儿、儿童和成人，并且可以通过本领域技术人员已知的标 准程序来产生。药剂的组成可能会有所不同，其取决于给予途径。

可以例如胃肠道外并连同常规可注射的液体载体如水或适宜的醇一 起来给予本发明的药剂。在这样的可注射组合物中可以包括用于注射的常 规药物赋形剂，如稳定剂、增溶剂、和缓冲剂。可以例如肌内、腹腔内、 或静脉内注射这些药剂。可以通过共混、填充或压片的常规方法来制备固 体口服组合物(其优选于液体口服组合物)。重复混合操作可以用来在采用 大量填料的那些组合物中分布活性剂。这样的操作在本领域中是常规的。 可以例如通过湿法或干法制粒来制备片剂，并可选地加以涂布(按照在通 常药物实践中众所周知的方法)，尤其借助于肠溶衣。将利用标准方法如 在Spanish和US Pharmacopeias以及类似的参考文件中描述或提及的那些 标准方法来制备提及的剂型。

按照本发明的药剂还可以被配制成可口服给予的组合物，其包含一种 或多种生理上相容的载体或赋形剂，并具有固体或液体形式。这些组合物 可以含有常规成分如粘合剂、填料、润滑剂、和可接受的湿润剂。组合物 可以采用任何方便的形式，如片剂、球粒(pellet)、胶囊剂、锭剂、水性 或油性溶液、混悬剂、乳剂、或在使用前适合用水或其它适宜的液体介质 重构的干粉形式，用于立即或延迟释放。用于给予的液体口服形式还可以 含有某些添加剂如甜味剂、增香剂、防腐剂、和乳化剂。还可以配制用于 口服的含有食用油的非水性液体组合物。可以方便地以单位剂量将这样的 液体组合物包封在例如明胶胶囊中。还可以局部地或经由栓剂来给予本发 明的组合物。

用于人类和动物的日剂量可能会有所不同，其取决于基于它们的相应 物种的因素或其它因素，如年龄、性别、体重或疾病程度等等。在每天一 次或几次摄入中，用于人类的日剂量可以优选是1至2000，优选1至1500， 更优选1至1000毫克的待给予的活性物质。

以下借助于实施例来说明本发明。这些说明是仅通举例的方式来给出 而并不限制本发明的一般精神。

实施例

对应于按照通式(I)的优选的实施方式的化合物可以如下制备：

化学式(Ia)的化合物的制备

实施例1：1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)乙基)哌 嗪-1-基)乙酮盐酸盐的合成

1. 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成

向2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(4.37g,19.5mmol)在无水CH₂Cl₂(40mL) 中的搅拌溶液添加1-(哌嗪-1-基)乙酮(5g,39.0mmol)，接着TEA(4.07mL, 29.2mmol)。在回流下加热反应混合物16小时。在冷却回到室温以后，用 H₂O骤冷反应并用CH₂Cl₂提取(萃取)两次。经硫酸钠干燥合并的有机 级分(organic fractions)并在减压下除去溶剂，以产生2-(4-乙酰基哌嗪-1- 基)乙基氨基甲酸叔丁酯5.39g(定量)，作为红色油。在没有进一步纯化的 情况下产物用于下一步骤。¹H NMR(CD₃OD)δppm:3.68–3.48(m,4H), 3.20(t,J＝6.6Hz,2H),2.56–2.37(m,6H),2.09(s,3H),1.44(s,9H)。

2. 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)氨基甲酸 叔丁酯的合成

在schlenk管(史莱克管、双排管，schlenk tube)中装入2-(4-乙酰基 哌嗪-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(5.39g,19.9mmol，1当量)、 CuSO₄·5H₂O(532mg,1.98mmol，0.1当量)、K₃PO₄(8.43g,40mmol，2当 量)和1,10-菲咯啉(715mg,4mmol，0.2当量)，用氩气抽空和回填(backfill)。 然后添加溶解在无水甲苯(80mL)中的(溴乙炔基)三异丙基硅烷(5.71g, 21.8mmol，1.1当量)溶液并在110℃下加热反应溶液2天。在减压下除去 溶剂并在AcOEt中吸收粗产物，然后在H₂O和AcOEt之间加以分配。用 AcOEt另外提取水相两次。经硫酸钠干燥合并的有机级分并在过滤以后在 减压下除去溶剂。通过combiflash层析(SiO₂，c-己烷/AcOEt，高达10％) 来纯化残留物，以产生2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基((三异丙基甲硅烷基)乙 炔基)氨基甲酸叔丁酯，作为黄色油(3.83g,43％)。¹H NMR(CDCl₃)δppm: 3.69–3.50(m,4H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),2.67(t,J＝6.5Hz,2H),2.60– 2.38(m,4H),2.07(s,3H),1.48(s,9H),1.23–0.92(m,21H)。

3. 2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨 基甲酸叔丁酯的合成

在氩气氛下，将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基(乙炔基)氨基甲酸叔丁酯 (261mg,0.884mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃，然后滴 加TBAF(1M，在THF中，0.884mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分 钟，然后在室温下另外搅拌10分钟，其后，已经完成TIPS脱保护，如通 过TLC判断的。此时，添加CuI(84.1mg 0.442mmol)和4-(叠氮基甲基)-1,2- 二氯苯(214mg,1.06mmol)，接着DIPEA(151μL,0.884mmol)，然后在室 温下搅拌反应混合物过夜。在减压下除去溶剂并在AcOEt中吸收粗产物。 添加NaHCO₃饱和水溶液并分离相。用AcOEt另外提取水相。经MgSO₄干燥合并的有机级分并在过滤以后在减压下除去溶剂。通过combiflash柱 层析(SiO₂，c-己烷/AcOEt，高达40％)来纯化残留物，以产生2-(4-乙酰基 哌嗪-1-基)乙基(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(323 mg,73％)，作为黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δppm:7.85(s,1H),7.44(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),7.12(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.39(s, 2H),4.28–4.10(m,2H),3.74–3.33(m,4H),2.88–2.41(m,4H),2.08(s, 3H),1.51(s,9H)。

4. 1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)乙基)哌嗪-1-基) 乙酮盐酸盐的合成

将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)氨 基甲酸叔丁酯(250mg,0.503mmol)溶解于CH₂Cl₂(10mL)并滴加TFA(1 mL,13.46mmol)。在室温下搅拌反应混合物直到脱保护过程已经完成，如 通过TLC判断的。用NaHCO₃饱和水溶液骤冷反应混合物并用CH₂Cl₂提 取产物两次。经硫酸钠干燥合并的有机级分并在减压下除去溶剂，以产生 1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，作 为黄色油(184mg,92％)。将此化合物(184mg,0.463mmol)溶解于丙酮(2 mL)并滴加HCl溶液(2M，在醚中，254μL，0.509mmol)。在搅拌30分 钟以后，在室温下，滤去形成的白色固体并真空干燥，以产生 1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基氨基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮盐 酸盐(119mg,59％)，作为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δppm:7.54(d,J＝ 8.3Hz,1H),7.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(s,1H),7.27(dd,J＝8.3,2.1Hz, 1H),5.48(s,2H),4.11–3.22(m,8H),3.59(t,J＝5.7Hz,2H),3.42(t,J＝5.7 Hz,2H),2.15(s,3H)。

按照和在实施例1中描述的相同的方法来制备实施例2-51：

化学式(Ib)的化合物的制备

实施例52：N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基) 环丙烷甲酰胺盐酸盐的合成

在氩气氛下，向1-(1-金刚烷基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺 (实施例6的碱)(100mg,0.302mmol)在无水CH₂Cl₂(8mL)中的搅拌溶液添 加DIPEA(77.5μL,0.453mmol)。在室温下搅拌10分钟以后，将反应混合 物冷却至0℃并添加环丙烷碳酰氯(30.1μL,0.332mmol)，其后允许反应溶 液达到室温并搅拌过夜。然后用CH₂Cl₂稀释反应混合物，用3％盐酸水溶 液(三次)、NaHCO₃饱和水溶液(三次)和最后用NaCl饱和水溶液加以洗涤。 经MgSO₄干燥合并的有机级分并在过滤以后在减压下除去溶剂，以提供 N-(1-(1-金刚烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)环丙烷甲酰胺 (101mg,83％)，作为无色油。按照在实施例1中描述的方法来制备上述化 合物，作为盐酸盐。¹H NMR(CD₃OD)δppm:8.33(s,1H),4.15–4.03(m, 4H),3.81(t,J＝12.5Hz,2H),3.66(d,J＝12.4Hz,2H),3.43(t,J＝6.0Hz, 2H),3.21(t,J＝11.0Hz,2H),2.37–2.23(m,9H),1.92–1.78(m,6H),1.54– 1.44(m,1H),1.04–0.96(m,2H),0.87–0.74(m,2H)。

按照上述方法来制备实施例(53-55)：

实施例56：N-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基) 乙酰胺盐酸盐的合成

在120℃下，利用微波加热来加热1-(3,4-二氯苄基)-N-(2-吗啉代乙 基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺(实施例7的碱)(70mg,0.196mmol)和乙酸酐(0.5 mL，过量)的混合物10分钟。在冷却回到室温以后，用H₂O骤冷反应混 合物并用AcOEt提取两次。经硫酸钠干燥合并的有机级分并在减压下除去 溶剂，以产生N-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基) 乙酰胺，作为无色油(60mg,76％)。按照在实施例1中描述的方法来制备 上述化合物，作为盐酸盐。¹H NMR(CD₃OD)δppm:8.26(s,1H),7.60(d,J ＝2.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.64(s, 2H),4.14–4.08(m,2H),4.07(t,J＝5.7Hz,2H),3.82(t,J＝12.5Hz,2H), 3.68(d,J＝12.4Hz,2H),3.43(t,J＝5.8Hz,2H),3.20(t,J＝12.1Hz,2H), 1.98(s,3H)。

按照实施例56的方法来制备实施例57-58：

化学式(Ic)的化合物的制备

实施例59：N-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基) 甲烷磺酰氨盐酸盐的合成

在氩气氛下，向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4- 胺(实施例5的碱)(100mg,0.292mmol)在无水CH₂Cl₂(10mL)中的搅拌溶 液添加DIPEA(110μL,0.643mmol)，然后在室温下搅拌反应混合物10分 钟。将混合物冷却至0℃并滴加甲磺酰氯(24.9μL,0.321mmol)。在室温下 搅拌反应混合物过夜，其后添加另外1当量的反应物。在室温下搅拌反应 直到达到完全转化，用CH₂Cl₂稀释得到的混合物，然后用3％HCl水溶液 (三次)和用NaHCO₃饱和水溶液(三次)，接着NaCl饱和水溶液加以洗涤。 经MgSO₄干燥合并的有机级分，然后在减压下除去溶剂，以产生N-(1-(3,4- 二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-N-(2-吗啉代乙基)甲烷磺酰胺(102mg, 83％)，作为黄色固体。¹H NMR(CD₃OD)δppm:8.51(s,1H),8.07(d,J＝2.1 Hz,1H),7.78(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),3.91(t,J＝ 6.2Hz,2H),3.65–3.50(m,4H),3.08(s,3H),2.67–2.54(m,2H),2.54– 2.39(m,4H)。

按照上述方法来制备实施例60

化学式(Id)的化合物的制备

实施例61：1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-N-丙基-1H-1,2,3-三唑 -4-胺盐酸盐的合成

在氩气氛下，在微波小瓶中，向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙 基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺(实施例5的碱)(85mg,0.248mmol)在DCE(2.5mL) 中的溶液添加丙醛(49μL,0.671mmol)，接着NaBH(OAc)₃(105.2mg, 0.487)。在微波辐射下并在120℃下，加热反应混合物10分钟。在冷却回 到室温以后，用NaHCO₃饱和水溶液骤冷反应混合物并用CH₂Cl₂提取两 次。用NaCl饱和水溶液洗涤合并的有机级分并经MgSO₄干燥。在过滤以 后在减压下除去溶剂。通过Combiflash层析(SiO₂，c-己烷/AcOEt，高达 100％)来纯化残留物，以产生1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-N-丙基 -1H-1,2,3-三唑-4-胺(60.8mg,63％)，作为红色油。按照在实施例1中描述 的方法来制备上述化合物，作为盐酸盐。¹H NMR(CD₃OD)δppm:8.11(d, J＝2.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.8Hz, 1H),4.09(d,J＝12.9Hz,2H),3.90–3.83(m,2H),3.81(t,J＝6.3Hz,2H), 3.67(d,J＝12.5Hz,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,2H),3.30–3.19(m,4H),1.68(h, J＝7.4Hz,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H)。

按照上述方法来制备实施例(62-67)：

化学式(Ie)的化合物的制备

实施例68：1-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-1-(2-吗啉代乙 基)-3-丙基硫脲盐酸盐的合成

向1-(3,4-二氯苯基)-N-(2-吗啉代乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-胺(实施例5的 碱)(100mg,0.292mmol，1当量)在CH₂Cl₂(8mL)中的搅拌溶液添加 TEA(130μL,0.936mmol，3.2当量)，然后在室温下搅拌得到的反应混合 物10分钟。将混合物冷却至0℃并添加1-异硫氰氧基丙烷 (1-isothiocyanatopropane)(79.8μL,0.760mmol，2.6当量)，其后它被允许达 到室温并缓慢加热至50℃，时间为16小时。在冷却回到室温以后，用 CH₂Cl₂稀释得到的混合物，用3％盐酸水溶液(三次)并用NaHCO₃饱和水 溶液(三次)，接着NaCl饱和水溶液加以洗涤。经MgSO₄干燥合并的有机 级分并在减压下除去溶剂，以产生1-(1-(3,4-二氯苯基)-1H-1,2,3-三唑-4- 基)-1-(2-吗啉代乙基)-3-丙基硫脲，作为橙红色油(83mg,64％)。按照在实 施例1中描述的方法来制备上述化合物，作为盐酸盐。¹H NMR(CD₃OD)δ ppm:8.81(s,1H),8.19(d,J＝2.6Hz,1H),7.91(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.81 (d,J＝8.7Hz,1H),4.72(t,J＝6.2Hz,2H),4.14–4.05(m,2H),3.88–3.76 (m,2H),3.73(d,J＝12.6Hz,2H),3.59–3.49(m,4H),3.32–3.23(m,2H), 1.62(h,J＝7.5Hz,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)。

生物活性

测试本发明的一些代表性化合物作为σ(σ-1和σ-2)抑制剂的活性。遵 循以下程序：

σ-1

如(DeHaven-Hudkins et al.,1992)所描述的并具有一些修改，来进行针 对σ1-受体的脑膜制备和结合测定。简言之，借助于Kinematica Polytron PT 3000，在15000r.p.m.下，在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖 (pH 7.4)中匀化豚鼠脑30秒。在4摄氏度下，在1000g下，离心均浆 10分钟，然后收集上清，并在4摄氏度下，在48000g下，再次离心15 分钟。将沉淀物再悬浮在10体积的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)中， 在37摄氏度下温育30分钟，然后在4摄氏度下并在48000g下离心20分 钟。在此之后，将沉淀物再悬浮在新鲜Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4) 中并储存在冰上直至使用。

每个测定管包含10μL的[³H](+)-喷他佐辛(最终浓度为0.5nM)，900 μL的组织悬液，至1mL的最终测定体积和大约30mg组织净重/mL的最 终组织浓度。通过添加最终浓度为1μM的氟哌啶醇(haloperidol)来限定 非特异性结合。在通过经Schleicher和Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器[先 前浸泡在0,5％聚乙烯亚胺(polyethylenimine)溶液中至少1小时]的快速 过滤来终止反应以前，在37摄氏度下温育所有管150分钟。然后用4mL 冷Tris-HCl缓冲液(50mM,pH 7.4)洗涤过滤器四次。在添加闪烁混合液 (scintillation cocktail)以后，允许样品平衡过夜。通过液体闪烁光谱法并 利用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器来确定结合放射性的量。通 过Lowry等(1951)的方法来确定蛋白质浓度。

σ-2

如(Radesca et al.,1991)描述的并具有一些修改来进行针对σ2-受体的 结合研究。简言之，借助于Potter-Elvehjem均化器(在500r.p.m.下10个动 程(stroke))，在10mUg组织净重的冰冷的10mM Tris-HCl(pH 7.4)的 体积中，其包含320mM蔗糖(Tris-蔗糖缓冲液)，匀化来自σ受体I型(σ1) knockout小鼠的脑。然后在4摄氏度下并在1000g下离心均浆10分钟， 并保存上清。通过在2mUg冰冷的Tris-蔗糖缓冲液中的涡流来再悬浮沉 淀物并在1000g下再次离心10分钟。在4摄氏度下并在31000g下离心合 并的1000g上清15分钟。通过在3mUg 10mM Tris-HCl(pH 7.4)中的涡 流来再悬浮沉淀物，并将悬浮液保持在25摄氏度下15分钟。在31000g 下离心15分钟以后，通过温和的Potter Elvehjem均化，再悬浮沉淀物至 1.53mUg在10mM Tris-HCl(pH 7.4)中的体积。

测定管包含10μL的[³H]-DTG(最终浓度为3nM)、400μL的组织悬液 (5.3mUg，在50mM Tris-HCl，pH 8.0中)，至0.5mL的最终测定容积。 通过添加最终浓度为1μM的氟哌啶醇来限定非特异性结合。在通过经 Schleicher和Schuell GF 3362玻璃纤维过滤器[先前浸泡在0,5％聚乙烯亚 胺溶液中至少1小时]的快速过滤来终止反应以前，在25摄氏度下温育所 有管120分钟。用5mL体积的冷Tris-HCl缓冲液(10mM,pH 8.0)洗涤过 滤器三次。在添加闪烁混合液以后，样品被允许平衡过夜。通过液体闪烁 光谱法并利用Wallac Winspectral 1414液体闪烁计数器来确定结合放射性 的量。通过Lowry等(1951)的方法来确定蛋白质浓度。

药理学研究

如(DeHaven-Hudkins,D.L.,L.C.Fleissner,and F.Y.Ford-Rice,1992, Characterization of the binding of[³H](+)pentazocine toσrecognition sites in  guigeapig brain,Eur.J.Pharmacol.227,371-378)并具有一些修改来进行针 对σ1-受体的脑膜制备和结合测定。借助于Kinematica Polytron PT 3000， 在15000r.p.m.下，在10体积(w/v)的Tris-HCl 50mM 0.32M蔗糖(pH 7.4) 中匀化豚鼠脑30秒。在4℃下并在1000g下离心均浆10分钟，然后收集 上清并在4℃和48000g下再次离心15分钟。将沉淀物再悬浮在10体积 的Tris-HCl缓冲液(50mM,pH 7.4)中，在37℃下温育30分钟，然后在4℃ 下并在48000g下离心20分钟。在此之后，将沉淀物再悬浮在新鲜Tris-HCl 缓冲液(50mM,pH 7.4)中并储存在冰上直至使用。

使用的放射性配体是[³H]-(+)-喷他佐辛(5.0nM)以及最终体积是200 μl。借助于添加100μl的膜(最终组织浓度为约5mg组织净重/mL)来开 始温育以及温育时间是150分钟(在37℃下)。在温育以后，借助于0.1％ 的聚乙烯亚胺，在预处理的玻璃纤维过滤板(MultiScreen-FC,Millipore)上 收集膜。用200μl的洗涤缓冲液(50mM Tris Cl,pH＝7.4)洗涤过滤器两次， 然后添加25μl的Ecoscint H液体闪烁混合液。允许放置微量板若干小时， 然后通过液体闪烁分光光度法(1450Microbeta,Wallac)加以量化。借助于1 μM氟哌啶醇来确定非特异性结合。

获得的一些结果示于表(I)。

表(I)

实施例 Ki(σ1)[nM] 2 4,8 3 31,1 4 48,5

5 45,8 6 97,4 7 61,1 9 10,3 10 34,8 12 8,7 13 11,7 14 10,8 15 23,3 17 51,7 18 35,4 19 214,4 20 34,6 23 194,0 29 68,7 30 62,5 31 56,4 32 36,3 33 13,4 34 132,6 37 32,7 39 61,5 40 45,5 41 105,1 43 70,2 46 57,7 47 31,4 48 143,8 49 99,4 50 273,4 51 274,9 57 71,5 63 42,5 64 110,7 65 216,2 68 240,6

        。