(芳氧基)(杂芳基)甲基哌啶衍生物在制备治疗抑郁症的药物中的应用

摘要

本发明公开了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗抑郁症的药物中的应用。具体涉及式I化合物对5‐HT，NE及DA再摄取具有三重抑制作用，其抗抑郁作用比目前临床上使用的单一作用靶点的抗抑郁药（如氟西汀）及双重作用靶点的抗抑郁药（如度洛西汀）可能具有更广的适应症及较小的神经毒副作用。

说明书

技术领域

本发明涉及[(芳氧基)(杂芳基)]甲基哌啶衍生物在制备治疗抑郁症的药物中的应用。

背景技术

本发明公开的通式化合物已在专利EP2390248公开，用于治疗淀粉样蛋白。淀粉样蛋白是 阿尔兹海默氏症发病机制的一种假说，淀粉样蛋白沉积可导致阿尔兹海默氏症的发病，降低淀 粉样蛋白在大脑内的蓄积量可延缓或者减轻阿尔兹海默氏症的症状。而淀粉样蛋白与抑郁的发 病机制以及治疗没有相关性。

抑郁症是当今危害人类身心健康最常见的精神疾病。目前全世界抑郁症患者已占世界人口 的3‐5%。预计到2020年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。

药物治疗是抑郁症治疗的主要手段。主要治疗药物包括：三环类抗抑郁药，如丙咪嗪等； 单胺氧化酶抑制剂，如吗氯贝胺等；选择性5‐HT再摄取抑制剂，如氟西汀等；选择性NE再摄 取抑制剂，如波瑞西汀等；5‐HT及NE双重再摄取抑制剂，如度洛西汀等。

尽管已有不少的抗抑郁药物用于临床，但因某些药物反应率低，起效时间长，并有潜在的 副作用，仍有相当的病人经各种治疗无效有的仍需求助于电惊厥治疗。因此，抗抑郁药的开发 仍是新药研究的热点，许多制药业投入大量的资金用于开发更好的治疗药物。

已有多方研究[Carlier P R,et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1998,8(5):487;Tamiz A P,et al,J. Med.Chem.,2000,43(6):1215;Skolnick P,et al,Eur.J.Pharmaco.,2003,461(2‐3):99]表示，在双 重再摄取抑制剂中加入对多巴胺再摄取的作用后，对治疗抑郁症可取得起效快，副作用小，作 用强的积极效果。

目前，在抗抑郁症新药研究方面，选择性三重再摄取抑制剂的研究越来越受到重视，有望 解决现有抗抑郁药的效应滞后问题，及提高有效性，增加安全性等问题。选择性三重再摄取抑 制剂，是指能够同时选择性抑制与抑郁症密切相关的三种单胺递质5‐HT，NE和DA的再摄取 的化合物。

三重再摄取抗抑郁药目前还处于临床研究阶段。如DOV Pharmaceutical公司开发的 DOV216303处于III期临床。葛兰素史克公司与NeuroSearch公司共同开发的NS‐2359目前处于 二期临床。这些三重再摄取抑制剂具备效率高，起效快等优势，正成为抗抑郁领域关注的重点。

发明内容

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供[(芳氧基)(杂芳基)]甲基哌啶衍生物作为神经递 质重摄取抑制剂在制备抗抑郁症的药物中的应用。

一方面，本发明公开的式I所示的化合物（[(芳氧基)(杂芳基)]甲基哌啶类衍生物）或其药学 上可接受的盐作为神经递质重摄取抑制剂在制备治疗抑郁症的药物中的应用：

其中：X代表S或O；

n为0或1；

Ar为取代或未取代的芳基，所述取代的芳基的取代基选自取代或未取代的C1‐C5烷基，硝 基，卤素，C1‐C5的烷氧基中的一种或几种。

其中，所述卤素为氟，氯，溴，碘。所述C1‐C5烷基为甲基、乙基、丙基、丁基、正戊基、 异戊基或新戊基。所述的取代的C_1‐5烷基的取代基为卤素、氨基和羟基，所述的取代的C_1‐5烷 基优选三氟甲基。

所述的C1‐C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。所述芳基为苯基，萘基。

本发明所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐最优选自以下任意一种化合物或药学上 可接受的盐：

化合物1：4‐[(4‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物2：4‐[(1‐萘氧甲基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物3：4‐[苄氧(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物4：4‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物5：4‐[(4‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物6：4‐[(1‐萘氧甲基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物7：4‐[苄氧(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物8：4‐[(4‐氟苄氧)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物9：3‐[(2‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物10：3‐[(3‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物11：3‐[(4‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物12：3‐[(4‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物13：3‐[(2‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物14：3‐[(2‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物15：3‐[苯氧基(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物16：3‐[(4‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物17：3‐[(2‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物18：3‐[(1‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物19：3‐[(2‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物20：3‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物21：3‐[(4‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物22：3‐[(1‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物23：3‐[(2‐乙基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物24：3‐[(4‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物25：3‐[苄氧基(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物26：3‐[(4‐氟苄氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物27：3‐[(2,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物28：3‐[(3,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物29：3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物30：3‐[(2,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物31：3‐[(3,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物32：3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物33：3‐[(3‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物34：3‐[(4‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶。

本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、 硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、 富马酸盐、甲磺酸盐、葡糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐。

另一方面，本发明提供具有神经递质重摄取抑制活性的化合物，包括以下任意一种化合物 或其药学上可接受的盐：

化合物1：4‐[(4‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物2：4‐[(1‐萘氧甲基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物3：4‐[苄氧(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物4：4‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物5：4‐[(4‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物6：4‐[(1‐萘氧甲基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物7：4‐[苄氧(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物8：4‐[(4‐氟苄氧)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶；

化合物9：3‐[(2‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物10：3‐[(3‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物11：3‐[(4‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物12：3‐[(4‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物13：3‐[(2‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物14：3‐[(2‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物15：3‐[苯氧基(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物16：3‐[(4‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物17：3‐[(2‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物18：3‐[(1‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物19：3‐[(2‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物20：3‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物21：3‐[(4‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物22：3‐[(1‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物23：3‐[(2‐乙基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物24：3‐[(4‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物25：3‐[苄氧基(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物26：3‐[(4‐氟苄氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物27：3‐[(2,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物28：3‐[(3,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物29：3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物30：3‐[(2,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物31：3‐[(3,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物32：3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物33：3‐[(3‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶；

化合物34：3‐[(4‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶。

本发明还涉及所述的化合物的药学上可接受的光学异构体。

又一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药 学上可接受的盐以及药物学可接受的载体和/或赋形剂。

除非另有指明，否则在整个此说明书中以下术语将具有以下含义。

本文使用的术语“C1‐C5烷基”是指具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链的、饱和的 一价烃基。C1‐C5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基、 叔丁基、异戊基、2‐甲基丁基、1‐甲基丁基、1‐乙基丙基、1,2‐二甲基丙基、新戊基或1,1‐二甲 基丙基。优选地，C1‐C5烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或异戊基。

进一步地，本发明式I化合物中的C1‐C5烷基可选地被一个或多个选自卤素或羟基的基团 相同或不同地取代，例如C1‐C5卤代烷基和C1‐C5羟烷基。优选地，C1‐C5卤代烷基是三氟甲 基，且C1‐C5羟烷基是羟甲基。

本发明式I化合物中的C1‐C5的烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。所述芳基为 苯基或萘基。

本文使用的术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物的相对无毒的、无机酸或有机酸加 成盐。例如，参见S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1‐19。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可在全身和/或局部起作用。根据需要，本发明的 化合物或其药学上可接受的盐可通过适合的方法施用，其包括但不限于口服、注射、胃肠外施 用、局部施用、直肠施用、经皮施用等。

根据不用施用途径，可将本发明的化合物或其药学上可接受的盐配制为所需的施用形式， 包括但不限于片剂、散剂、胶囊剂、溶液、混悬液、栓剂、贴剂、颗粒剂、膏剂、洗液等。这 可以通过现有技术的方法完成。例如，可以通过将本发明的化合物或其药学上可接受的盐与药 学上适合的辅料混合来完成。可用于本发明的药学上适合的辅料的实例包括但不限于溶剂、乳 化剂、分散剂、润湿剂、粘结剂、稳定剂、着色剂和气味和/或味道掩蔽剂。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐还可与其它已知的治疗神经精神类疾病的药物组 合使用。本领域已知的治疗神经精神类疾病的药物包括例如利培酮、阿立哌唑、氨磺必利、氟 西汀、阿普唑仑、咪达唑仑、西酞普兰,、地西泮等。

因此，另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的本发明的化合物和 /或其药学上可接受的盐、和可选地其它已知的治疗神经精神类疾病的药物、以及药学上适合 的辅料。

在一个实施方式中，本发明的药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物和/或其药学 上可接受的盐以及药学上适合的辅料。

本发明的药物组合物每单位剂量可包含约0.01到1000mg，优选1.0到300mg，更优选 10到150mg，最优选100mg的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。或者，基于本发 明的药物组合物的总重量，本发明的药物组合物应包含至少0.5wt%，优选4wt%至70wt%， 更优选10wt%到50wt%，最优选30wt%的本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐。

本发明药物组合物中所含的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量取决于疾病或 病症的类型和严重性，以及对象的特征，例如一般健康、年龄、性别、体重和药物耐受性。本 领域技术人员能够根据这些或其它因素来确定适当的本发明的活性化合物剂量。通常所用的中 枢神经系统药物的有效剂量是技术人员熟知的，其每日总剂量通常在约0.05mg到2000mg之 间。

本发明的又一方面是提供一种本发明的化合物和/或其药学上可接受的盐在制备用于预防 或治疗神经精神类疾病的药物中的应用。

本文使用的术语“治疗”包括克服、缓解、减轻、解除或改善疾病或病症。在某些情况下， 术语“治疗”也包括“预防”。

本文使用的术语“对象”包括哺乳动物，优选人。

体外受体结合试验表明，相对于阳性药氟西汀(仅对5‐HT转运体有效)和度洛西汀(对5‐HT 和NA转运体具有双重效果)，本发明式I所示的化合物的衍生物对三种受体（5‐HT、NA,和DA） 均有效，因此可能具有好的抗抑郁活性及较小的神经毒副作用。

动物试验结果显示，本发明所涉及的若干化合物具有比阳性药度洛西汀更优的抗抑郁活 性。

本发明的化合物可采用如下的方法进行合成。

合成路线一：

具体来说，本合成路线以4‐哌啶甲酸乙酯为起始原料，首先和苯甲酰氯在三乙胺存在下， 冰浴反应5h，进行胺基保护得到中间体1‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酸乙酯（A）。

化合物（A）用氢氧化钠于乙醇中在室温下水解3h，得到中间体1‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酸（B）。

化合物（B）和过量氯化亚砜在室温下搅拌过夜制备哌啶甲酰氯(C)。

化合物（C）在无水三氯化铝存在下和噻吩(或呋喃)冰浴条件下发生傅克酰基化反应,得到 羰基物(D)。

化合物(D)用硼氢化钠在甲醇还原得羟基物(E)。

化合物（E）溶于DMSO，在碱（KOH或NaH）的作用下和卤代烃于90℃左右反应3‐12h， 发生亲核取代，经柱层析纯化得到醚化产物（F）。

或者通过Mitsunobu反应，用化合物（E）在偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦的存 在下与相应的取代酚冰浴下发生缩合，制备化合物（F）。

化合物（F）用NaOH的乙醇溶液回流处理12h脱除酰基保护，得目标物的游离碱（G）。

游离碱（G）用盐酸或草酸等有机或无机酸处理，得到盐（J）。

对于含有3‐哌啶环的化合物，则主要采用如下合成路线：

合成路线二

此合成路线以3‐哌啶甲酸乙酯为原料经胺基保护，氯代，傅克反应，羰基还原制备化合物 （12），合成方法与路线一相似。

由于化合物（Q）羟基酸性较弱，难以在碱性条件下和卤代烃发生亲核反应，故本路线采 用Mitsunobu反应，即化合物（Q）在偶氮二甲酸二乙酯（DEAD）和三苯基膦的存在下与取代 酚冰浴下发生缩合，制备化合物（W）。后者通过脱保护，成盐等反应得到目标物（Z）。

具体实施方式

实施例14‐[(4‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶的制备

1.11‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酸乙酯的制备

将4‐哌啶甲酸乙酯（70.8g,0.45mol）溶于二氯甲烷(500mL)中，加入三乙胺（68.4g， 0.657mol），冰浴下滴加苯甲酰氯（63.3g,0.45mol）。滴加完毕后撤掉冰浴，室温搅拌5h后， 反应液中加水（200mL），搅拌0.5h，分出有机层。有机层分别用稀盐酸（0.6mol·L^‐1），饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，得浅黄色液体130g，收率97%。

1.21‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酸的制备

1‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酸乙酯（132.0g,0.45mol）溶于乙醇（300mL）中，冰浴降温。分批 加入固体氢氧化钠（45.0g,1.13mol），加料完毕，升至室温。TLC上检不出原料(约3‐4h)后，反 应液加入醋酸，调pH值为中性。反应液减压浓缩，加水（300mL），二氯甲烷提取，水洗，干 燥，浓缩，得白色固体产物98g，收率93.4%，mp：138‐140℃。

1.31‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酰氯的制备

1‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酸（23.3g,0.1mol）溶于二氯甲烷（150mL）中，分批加入氯化亚砜 （14.3g,0.12mol），隔绝潮气下室温搅拌12h。减压蒸除溶剂和其他挥发物。得无色液体25g， 收率100%。

1.4(1‐苯甲酰基‐4‐哌啶)(噻吩‐2‐基)甲酮的制备

1‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酰氯（20g,0.12mol），溶于二氯甲烷（200mL）中，氮气保护下室温 加入无水三氯化铝（24.0g,0.18mol），搅拌溶解。冰浴下滴加噻吩（10.0g,0.12mol），0.5h内 滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌，TLC检测反应完全（约3h）后，反应液倾入剧烈搅拌的 冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离产品（洗 脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:2），得橙黄色固体产物20.0g，收率80%，mp：106‐107℃

1.4.1(1‐苯甲酰基‐4‐哌啶)(呋喃‐2‐基)甲酮的制备

按照1.4中方法，用1‐苯甲酰基‐4‐哌啶甲酰氯在无水三氯化铝的存在下和呋喃反应，制得 白色固体产物，收率25%，mp：126‐127℃。

1.5{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)]哌啶‐1‐基}苯基甲酮的制备

(1‐苯甲酰基‐4‐哌啶)(噻吩‐2‐基)甲酮（15g,50mmol），溶于甲醇（100mL）中，冰浴下分批 加入硼氢化钠（2.8g,75mmol），加料完毕后升至室温搅拌2h，TLC检测反应完全，反应液减压 浓缩，加水（200mL），二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，得黄色固体产物12g，收率80%， mp：171‐172℃。

1.5.1{4‐[羟基(呋喃‐2‐基)]哌啶‐1‐基}苯基甲酮的制备

按照1.5中方法，用(1‐苯甲酰基‐4‐哌啶)(呋喃‐2‐基)甲酮和硼氢化钠反应，制得白色固体产 物，收率92%，mp：139‐140℃。

1.6苯基{4‐(噻吩‐2‐基)[4‐(三氟甲基)苯氧基]甲基哌啶‐1‐基}甲酮的制备

{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮(4.6g,15.3mmol)，4‐三氟甲基溴苯（5.1g, 22.9mmol）和KOH（1.3g,22.9mmol）溶于干燥DMSO（30mL）中，加热至90℃反应12h，TLC 检测反应完全，反应液冷至室温，加水（100mL），二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，柱层 析分离产品（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=5:2），得浅黄色液体产物3.6g，收率53%。

1.74‐[(4‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

苯基{4‐(噻吩‐2‐基)[4‐(三氟甲基)苯氧基]甲基哌啶‐1‐基}甲酮（3.6g,8.1mmol）溶于乙醇 （50mL）中加入氢氧化钠（5.0g）搅拌加热，反应液回流12h后，减压浓缩，加水二氯甲烷提 取，水洗，干燥，浓缩，得褐色液体产物，此粗产品用草酸（1.0g,8.1mmol）处理，得类白色 固体产物2.2g，收率53%，mp：146‐147℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.35‐1.39(4H,m,piperidine),1.82‐2.06(2H,m, piperidine),2.76‐2.83(3H,m,piperidine),4.31‐4.34(1H,m,OCH),7.02‐7.03(5H,m,thiophene and  Ar‐H),7.50‐7.51(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：342(M+H)⁺

实施例24‐[(1‐萘氧甲基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

按实施例1中1.6方法操作，用{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和1‐氟萘在KOH 存在下反应，得浅红色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例1中1.7方法水解，成盐，得白色固体产物，收率48%，mp： 240℃（dec）。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.61‐1.67(2H,m,piperidine),2.10‐2.14(2H,m,piperidine), 2.90‐2.97(2H,m,piperidine),3.28‐3.35(2H,m,piperidine),5.44‐5.46(1H,m,OCH),6.41‐6.52(2H,m, Ar‐H),7.01‐8.26(8H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：324(M+H)⁺

实施例34‐[苄氧(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

按实施例1中1.6方法操作，用{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和溴化苄在KOH 存在下反应，得无色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例1中1.7方法水解，成盐，得白色固体产物，收率54%，mp： 127‐128℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.38‐1.39(3H,m,piperidine),1.91‐1.92(1H,m,piperidine), 2.08‐2.12(1H,m,piperidine),2.80‐2.83(2H,m,piperidine),3.19‐3.28(2H,m,piperidine), 4.30‐4.45(3H,m,OCH and Ar‐CH₂‐O),7.06‐7.58(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：288(M+H)⁺

实施例44‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

按实施例1中1.6方法操作，用{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和3‐氯硝基苯 在在KOH存在下反应，得浅黄色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例1中1.7方法水解，成盐，得黄色固体产物，收率46%，mp： 86‐89℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.19‐1.83(6H,m,piperidine),2.93‐3.13(3H,m,piperidine), 4.19‐4.35(1H,m,OCH),7.29‐7.41(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：319(M+H)⁺

实施例54‐[(4‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

按实施例1中1.6方法操作，用{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和4‐氯硝基苯 在在KOH存在下反应，得浅黄色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例1中1.7方法水解，成盐，得黄色固体产物，收率13%，mp： 126‐128℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.20‐1.29(3H,m,piperidine),1.85‐1.93(2H,m,piperidine), 2.43‐2.44(2H,m,piperidine),2.94‐2.99(2H,m,piperidine),5.44‐5.46(1H,m,OCH),6.94‐7.47(7H,m, thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：319(M+H)⁺

实施例64‐[(1‐萘氧甲基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

6.1(1‐苯甲酰基‐4‐哌啶)(呋喃‐2‐基)甲酮的制备

无水三氯化铝(25.7g,193.2mmol)混悬于二氯甲烷(200mL)中，隔绝潮气室温下分批加入1‐ 苯甲酰基‐4‐哌啶甲酰氯（19.4g,77.3mmol），三氯化铝逐渐溶清后反应液冰浴降温，滴加呋喃 （15.8g,237mmol）的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕维持冰浴下搅拌0.5h后，反应液升至室 温，TLC检测反应完全（约2h），反应液倾入剧烈搅拌的冰水中，分出有机层，水层用二氯甲 烷提取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离产品（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=2:1），得 无色液体产物10.5g，收率36%。

6.2{4‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮的制备

(1‐苯甲酰基‐4‐哌啶)(呋喃‐2‐基)甲酮（8.5g,30mmol），溶于甲醇（100mL）中，冰浴下分批 加入硼氢化钠（1.7g,475mmol），加料完毕后升至室温搅拌2h，TLC检测反应完全，反应液减 压浓缩，加水（200mL），二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，得无色液体产物7.9g，收率93%。

6.3苯基[(4‐呋喃‐2‐基)(1‐萘氧基)甲基哌啶‐1‐基]甲酮的制备

{4‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮(1.0g,3.5mmol)，1‐氟萘（1.5g,10.5mmol）和 KOH（0.6g,10.5mmol）溶于干燥DMSO（30mL）中，加热至90℃反应6h，TLC检测反应完全， 反应液冷至室温，加水（100mL），二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，柱层析分离产品（洗 脱剂为石油醚：乙酸乙酯=5:2），得浅黄色液体产物1.2g，收率85.7%。

6.44‐[(1‐萘氧甲基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

苯基[(4‐呋喃‐2‐基)(1‐萘氧基)甲基哌啶‐1‐基]甲酮（1.2g,2.9mmol）溶于乙醇（50mL）中加 入氢氧化钠（3.0g）搅拌加热，反应液回流12h后，减压浓缩，加水二氯甲烷提取，水洗，干 燥，浓缩，得褐色液体产物，此粗产品用草酸（0.3g,2.9mmol）处理，得类白色固体产物0.6g， 收率51%，mp：125‐147℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.62‐1.64(3H,m,piperidine),2.10‐2.13(1H,m,piperidine), 2.43‐2.45(1H,m,piperidine),2.90‐2.94(2H,m,piperidine),3.28‐3.35(2H,m,piperidine), 5.45‐5.46(1H,m,OCH),6.41‐6.53(2H,m,t Ar‐H),6.99‐8.25(8H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：308(M+H)⁺

实施例74‐[苄氧(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

按实施例6中6.3方法操作，用{4‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和溴化苄在KOH 存在下反应，得浅黄色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例6中6.4方法水解，成盐，得白色固体产物，收率51%，mp： 135‐138℃

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.37‐1.39(3H,m,piperidine),1.90‐1.92(1H,m,piperidine), 2.08‐2.12(1H,m,piperidine),2.80‐2.84(2H,m,piperidine),3.19‐3.28(2H,m,piperidine), 4.30‐4.45(3H,m,OCH and Ar‐CH₂‐O),7.06‐7.58(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：272(M+H)⁺

实施例84‐[(4‐氟苄氧)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶草酸盐的制备

按实施例6中6.3方法操作，用{4‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和对氟溴化苄 在KOH存在下反应，得无色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例6中6.4方法水解，成盐，得类白色固体产物，收率49%， mp：103‐104℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.37‐1.42(3H,m,piperidine),1.90‐2.09(2H,m,piperidine), 2.75‐2.92(2H,m,piperidine),3.18‐3.25(2H,m,piperidine),4.38‐4.48(3H,m,OCH and Ar‐CH₂‐O), 7.06‐7.58(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：306(M+H)⁺

实施例93‐[(2‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

9.11‐苯甲酰基‐3‐哌啶甲酸的制备

3‐哌啶甲酸(64.5g,0.5mol)溶于纯水（400mL）中，加入碳酸钠（63.6g,0.6mol），室温搅拌 溶清。冰浴下缓慢滴加苯甲酰氯（70.2g,0.5mol），滴加完毕室温搅拌4h，用浓盐酸中和反应 液至pH=4‐5。过滤收集洗出的固体，得白色固体产物110g，收率94%，mp：182‐184℃

9.21‐苯甲酰基‐3‐哌啶甲酰氯的制备

1‐苯甲酰基‐3‐哌啶甲酸（46.6g,0.2mmol）溶于二氯甲烷（300mL）中，分批加入氯化亚砜 （28.5g,0.24mol），隔绝潮气下室温搅拌12h。减压蒸除溶剂和其他挥发物。得无色液体50g， 收率100%。

9.3(1‐苯甲酰基‐3‐哌啶)(噻吩‐2‐基)甲酮的制备

1‐苯甲酰基‐3‐哌啶甲酰氯（50g,0.2mmol），溶于二氯甲烷（300mL）中，氮气保护下室温 加入无水三氯化铝（40.0g,0.3mmol），搅拌溶解。冰浴下滴加噻吩（16.8g,0.2mmmol），0.5h 内滴加完毕，反应液升至室温继续搅拌，TLC检测反应完全（约3h）后，反应液倾入剧烈搅拌 的冰水中，分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析分离产品（洗 脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:2），得橙黄色液体产物28.0g，收率46.80%。

9.3.1(1‐苯甲酰基‐3‐哌啶)(呋喃‐2‐基)甲酮的制备

按照9.3中的方法，用1‐苯甲酰基‐3‐哌啶甲酰氯在无水三氯化铝的存在下和呋喃反应，制 得白色固体产物，收率92%。

9.4{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮的制备

(1‐苯甲酰基‐3‐哌啶)(噻吩‐2‐基)甲酮（28.0g,93.6mmol），溶于甲醇（200mL）中，冰浴下 分批加入硼氢化钠（5.3g,140mmol），加料完毕后升至室温搅拌2h，TLC检测反应完全，反应 液减压浓缩，加水（200mL），二氯甲烷提取，水洗，干燥，浓缩，得无色液体产物27g，收率 96%。

9.4.1{3‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮的制备

按照9.4中的方法，用{3‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和硼氢化钠反应，制得 浅黄色液体产物，收率90%。

9.5{3‐[(2‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮的制备

氮气保护下将{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮(2.4g,8.0mmol)，邻甲氧基苯酚 （1.0g,8.0mmol）和三苯基膦（2.5g,9.6mmol）溶于无水四氢呋喃(80mL)中，冰浴下滴加偶氮 二甲酸二乙酯（2.8g,12mmol），滴加完毕，反应液升至室温，搅拌12h后，反应液减压浓缩， 剩余物用二氯甲烷溶解，有机相分别用5%氢氧化钠和水洗涤，干燥，浓缩，经柱层析分离产 品（洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=3:1），得浅黄色液体产物1.4g，收率43%。

9.63‐[(2‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

{3‐[(2‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮（1.4g,3.4mmol）溶于乙醇（50mL） 中加入氢氧化钠（3.0g）搅拌加热，反应液回流12h后，减压浓缩，加水二氯甲烷提取，水洗， 干燥，浓缩，得褐色液体产物，此粗产品用草酸（0.4g,3.4mmol）处理，得类白色固体产物0.8g， 收率61%，mp：123‐124℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.17‐1.54(3H,m,piperidine),1.70‐1.73(2H,m,piperidine), 1.97‐2.00(2H,m,piperidine),2.64‐2.69(2H,m,piperidine),3.31(3H,s,OCH₃),4.39‐4.41(1H,m, OCH),6.98‐7.03(5H,m,thiophene and Ar‐H),7.44‐7.53(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：304(M+H)⁺

实施例103‐[(3‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和3‐氟苯酚反应，制得{3‐[(3‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基} 苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率50%， mp：104‐108℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.49‐1.56(4H,m,piperidine),2.07‐2.11(3H,m,piperidine), 2.82‐2.90(2H,m,piperidine),5.55‐5.56(1H,m,OCH),6.72‐6.86(5H,m,thiophene and Ar‐H), 7.00‐7.51(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：292(M+H)⁺

实施例113‐[(4‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和4‐氯苯酚反应，制得{3‐[(4‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基} 苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率44%， mp：152‐154℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.49‐1.56(4H,m,piperidine),2.07‐2.11(3H,m,piperidine), 2.82‐2.89(2H,m,piperidine),5.54‐5.56(1H,m,OCH),6.72‐6.86(5H,m,thiophene and Ar‐H), 7.00‐7.50(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：308(M+H)⁺

实施例123‐[(4‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和4‐甲基苯酚反应，制得{3‐[(4‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐ 基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率36%， mp：137‐140℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.22‐1.63(4H,m,piperidine),1.73‐2.00(3H,m,piperidine), 2.33(2H,s,CH₃),2.81‐2.97(2H,m,piperidine),4.33‐4.39(1H,m,OCH),6.99‐7.00(5H,m,thiophene  and Ar‐H),7.47‐7.50(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：288(M+H)⁺

实施例133‐[(2‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2‐氯苯酚反应，制得{3‐[(2‐氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基} 苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率52%， mp：128‐131℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.50‐1.51(4H,m,piperidine),2.07‐2.10(3H,m,piperidine), 2.82‐2.90(2H,m,piperidine),5.54‐5.55(1H,m,OCH),6.72‐7.00(5H,m,thiophene and Ar‐H), 7.20‐7.50(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：308(M+H)⁺

实施例143‐[(2‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2‐甲基苯酚反应，制得{3‐[(2‐甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐ 基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率28%， mp：113‐117℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.28‐1.75(5H,m,piperidine),2.57‐2.69(12H,m,piperidine  and Ar‐CH₃),,4.33‐4.35(1H,m,OCH),6.99‐7.01(5H,m,thiophene and Ar‐H),7.48‐7.51(2H,m, Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：288(M+H)⁺

实施例153‐[苯氧基(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和苯酚反应，制得{3‐[苯氧基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮， 后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率42%，mp：112‐115℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.32‐1.75(4H,m,piperidine),2.00‐2.03(3H,m,piperidine), 2.66‐2.68(2H,m,piperidine),4.33‐4.38(1H,m,OCH),6.98‐7.02(5H,m,thiophene and Ar‐H), 7.47‐7.54(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：274(M+H)⁺

实施例163‐[(4‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和4‐甲氧基苯酚反应，制得{3‐[(4‐甲氧基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基] 哌啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物， 收率47%，mp：104‐108℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.28‐1.99(7H,m,piperidine),2.67‐2.70(2H,m,piperidine), 3.32(3H,s,OCH₃),4.39‐4.41(1H,m,OCH),7.03‐7.54(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：304(M+H)⁺

实施例173‐[(2‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2‐萘酚反应，制得{3‐[(2‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基 甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率65%，mp： 175‐178℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.28‐1.81(7H,m,piperidine),2.97‐3.00(2H,m,piperidine), 4.32‐4.35(1H,m,OCH),6.99‐7.51(9H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：324(M+H)⁺

实施例183‐[(1‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和1‐萘酚反应，制得{3‐[(1‐萘氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基 甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率39%，mp： 170℃(dec)。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.61‐1.66(2H,m,piperidine),2.10‐2.15(2H,m,piperidine), 2.90‐2.97(2H,m,piperidine),3.28‐3.35(2H,m,piperidine),5.44‐5.46(1H,m,OCH),6.41‐6.52(2H,m, Ar‐H),7.01‐8.28(8H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：324(M+H)⁺

实施例193‐[(2‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和1‐硝基苯酚反应，制得{3‐[(1‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐ 基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率31%， mp：125‐127℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.19‐1.25(3H,m,piperidine),1.84‐1.93(2H,m,piperidine), 2.40‐2.43(2H,m,piperidine),2.93‐3.01(2H,m,piperidine),5.44‐5.45(1H,m,OCH),6.91‐7.47(7H,m, thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：319(M+H)⁺

实施例203‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2‐硝基苯酚反应，制得{3‐[(2‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐ 基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率43%， mp：158‐161℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.15‐1.25(3H,m,piperidine),1.84‐1.93(2H,m,piperidine), 2.42‐2.46(2H,m,piperidine),2.93‐2.98(2H,m,piperidine),5.43‐5.45(1H,m,OCH),6.94‐7.46(7H,m, thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：319(M+H)⁺

实施例213‐[(4‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和3‐硝基苯酚反应，制得{3‐[(3‐硝基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐ 基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率15%， mp：135‐138℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.18‐1.25(3H,m,piperidine),1.84‐1.93(2H,m,piperidine), 2.42‐2.43(2H,m,piperidine),2.96‐2.98(2H,m,piperidine),5.43‐5.45(1H,m,OCH),6.93‐7.46(7H,m, thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：319(M+H)⁺

实施例223‐[(1‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和1‐三氟甲基苯酚反应，制得{3‐[(1‐三氟甲基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲 基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物， 收率36%，mp：105‐108℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.36‐1.37(3H,m,piperidine),1.97‐2.22(2H,m,piperidine), 2.74‐2.77(2H,m,piperidine),3.13‐3.18(2H,m,piperidine),5.22‐5.24(1H,m,OCH),6.41‐7.64(7H,m, thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：342(M+H)⁺

实施例233‐[(2‐乙基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2‐乙基苯酚反应，制得{3‐[(2‐乙基苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐ 基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率46%， mp：110‐114℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.06(3H,t,J=6.8Hz,CH₂CH₃),1.22‐1.31(3H,m,piperidine), 1.64‐1.95(4H,m,piperidine),2.50(2H,q,J=6.8Hz,CH₂CH₃),2.60‐2.62(2H,m,piperidine), 4.36‐4.38(1H,m,OCH),7.01‐7.02(5H,m,thiophene and Ar‐H),7.47‐7.52(Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：302(M+H)⁺

实施例243‐[(4‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和4‐氟苯酚反应，制得{3‐[(4‐氟苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基} 苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率42%， mp：123‐125℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.50‐1.51(3H,m,piperidine),2.07‐2.10(2H,m,piperidine), 2.83‐2.92(2H,m,piperidine),3.23‐3.27(2H,m,piperidine),5.54‐5.56(1H,m,OCH),6.70‐7.50(7H,m, thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：292(M+H)⁺

实施例253‐[苄氧基(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按实施例6中6.3方法操作，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和对氟溴化苄 在KOH存在下反应，得无色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例1中6.4方法水解，成盐，得类白色固体产物，收率62%， mp：112‐115℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.38‐1.40(3H,m,piperidine),1.90‐2.08(2H,m,piperidine), 2.80‐2.83(2H,m,piperidine),2.94‐2.99(2H,m,piperidine),4.31(2H,s,Ar‐CH₂‐O),4.41‐4.45(1H,m, OCH),7.05‐7.57(8H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：288(M+H)⁺

实施例263‐[(4‐氟苄氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按实施例6中6.3方法操作，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮和对氟溴化苄 在KOH存在下反应，得无色液体产物。

该产物再经氢氧化钠按实施例1中6.4方法水解，成盐，得白色固体产物，收率32%，mp： 126‐128℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.34‐1.39(3H,m,piperidine),1.97‐2.22(2H,m,piperidine), 2.73‐3.17(2H,m,piperidine),3.17‐3.18(2H,m,piperidine),4.08(2H,s,Ar‐CH₂‐O),5.21‐5.23(1H,m, OCH),6.41‐7.28(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：306(M+H)⁺

实施例273‐[(2,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2,4‐二氯苯酚反应，制得{3‐[(2,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌 啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收 率31%，mp：65‐67℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.32‐1.98(7H,m,piperidine),2.69‐2.72(2H,m,piperidine), 4.39‐4.41(1H,m,OCH),7.02‐7.03(5H,m,thiophene and Ar‐H),7.52‐7.54(2H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：342(M+H)⁺

实施例283‐[(3,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和3,4‐二氯苯酚反应，制得{3‐[(3,4‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌 啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收 率49%，mp：119‐121℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.23‐1.85（4H,m,piperidine）,2.22‐3.38(5H,m,piperidine), 5.25‐5.35(1H,m,OCH),6.19‐6.25(2H,m,thiophene),6.75‐7.19(4H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：342(M+H)⁺

实施例293‐[(2,3‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2,3‐二氯苯酚反应，制得{3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌 啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收 率57%，mp：152‐154℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.45‐2.07(5H,m,piperidine),2.40‐2.41(2H,m,piperidine), 2.67‐2.72(2H,m,piperidine),5.86‐5.88(1H,m,OCH),7.02‐7.55(7H,m,thiophene and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：342(M+H)⁺

实施例303‐[(2,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(噻吩‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2,3‐二氯苯酚反应，制得{3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(噻吩‐2‐基)甲基]哌 啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收 率49%，mp：114‐117℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.25‐1.40(3H,m,piperidine),1.78‐2.24(2H,m,piperidine), 2.79‐2.84(2H,m,piperidine),3.06‐3.10(2H,m,piperidine),5.21‐5.23(1H,m,OCH),6.41‐7.84(6H,m, furan and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：326(M+H)⁺

实施例313‐[(3,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和3,4‐二氯苯酚反应，制得{3‐[(3,4‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌 啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收 率60%，mp：147‐150℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.39‐1.40(3H,m,piperidine),1.98‐2.24(2H,m,piperidine), 2.79‐2.81(2H,m,piperidine),3.16‐3.17(2H,m,piperidine),5.23‐5.24(1H,m,OCH),6.41‐7.64(6H,m, furan and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：326(M+H)⁺

实施例323‐[(2,3‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和2,3‐二氯苯酚反应，制得{3‐[(2,3‐二氯苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌 啶‐1‐基}苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收 率25%，mp：137‐141℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.25‐1.28(3H,m,piperidine),1.78‐2.22(2H,m,piperidine), 2.67‐2.84(2H,m,piperidine),3.13‐3.21(2H,m,piperidine),5.40‐5.41(1H,m,OCH),6.44‐6.54(2H,m, furan),7.14‐7.25(3H,m,Ar‐H),7.65‐7.70(1H,m,Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：326(M+H)⁺

实施例333‐[(3‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和3‐氟苯酚反应，制得{3‐[(3‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基} 苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率11%， mp：113‐116℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.37‐1.40(3H,m,piperidine),1.97‐2.21(2H,m,piperidine), 2.67‐2.79(2H,m,piperidine),3.13‐3.21(2H,m,piperidine),5.21‐5.23(1H,m,OCH),6.41‐7.64(7H,m, furan and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：276(M+H)⁺

实施例343‐[(4‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基)]哌啶草酸盐的制备

按照实施例9中9.5中的方法，用{3‐[羟基(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基}苯基甲酮在三苯基膦 和偶氮二甲酸二乙酯存在下和4‐氟苯酚反应，制得{3‐[(4‐氟苯氧基)(呋喃‐2‐基)甲基]哌啶‐1‐基} 苯基甲酮，后者再按照9.6中的方法通过氢氧化钠水解，成盐，得白色固体产物，收率14%， mp：145‐148℃。

¹H NMR(400MHz,DMSO‐d₆)δ_ppm：1.37‐1.40(3H,m,piperidine),1.98‐2.22(2H,m,piperidine), 2.76‐2.78(2H,m,piperidine),3.13‐3.21(2H,m,piperidine),5.21‐5.23(1H,m,OCH),6.41‐7.28(7H,m, furan and Ar‐H)

MS(ESI,m/z)：276(M+H)⁺

化合物结构列表(表1)

实施例35化合物抗抑郁症作用

本发明采用脑突触体对单胺类神经递质5‐HT、NA和DA再摄取的研究方法，以有效的5‐HT 再摄取抑制剂氟西汀和5‐HT、NA双重再摄取抑制剂度洛西汀作为阳性对照品，对所发明化合 物抑制脑突触体对5‐HT、NA及DA再摄取的作用进行研究.方法如下：

35.1化合物对脑突触体5‐羟色胺（5‐HT）的抑制作用。

35.1.1受体膜的制备：

大鼠断头，冰上操作，迅速取脑皮层，加入匀浆液（B0.05M的Tris-HCl NaCl120mM、 KCl5mM,PH7.4)，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心10min，弃上清液，加入匀浆液 匀浆于37℃孵化10min，离心后取沉淀，再加入0.05M的Tris-HCl缓冲液（PH7.4）洗涤，重 复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。

35.1.2SERT亲和实验：

第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液（B），用匀浆机分散均匀,备用。

第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。

第三步：总结合管（TB）加入100μL匀浆液(B)，非特异性结合管（NB）加入paroxetine100μL （终浓度10^‐5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10^‐5M）；

第四步：各反应管分别加入放射性配体³H‐paroxetine10μL（各反应管均设2个平行管，加样时 各管置于冰上）。

第五步：将各反应管23℃温孵60min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的 试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；

第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。

35.2化合物对脑突触体去甲肾上腺素（NA）的抑制作用。

35.2.1受体膜的制备：

大鼠断头，冰上操作，迅速取纹状体，加入匀浆液（0.05M Tris-HCl，120mM NaCl，5 mM KCl，pH7.4)，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心10min，弃上清液，加入匀浆液 匀浆于37℃孵化10min，离心后取沉淀，再加入0.05M的Tris-HCl缓冲液（PH7.4）洗涤，重 复三次离心，离心完毕，弃上清液，将沉淀于-80℃储存备用。

35.2.2NET亲和实验：

第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液（C），用匀浆机分散均匀,备用。

第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。

第三步：总结合管（TB）加入100μL匀浆液(C)，非特异性结合管（NB）加入desipramine100μL （终浓度10^‐5M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10^‐5M）； 第四步：各反应管分别加入放射性配体³H‐Nisoxetine10μL（各反应管均设2个平行管，加样时 各管置于冰上）。

第五步：将各反应管4℃温孵240min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的 试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；

第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。

35.3化合物对脑突触体5‐羟色胺（5‐HT）、去甲肾上腺素（NA）和多巴胺（DA）的抑制作用。

35.3.1受体膜的制备：

大鼠断头，冰上操作，迅速取纹状体，加入匀浆液（25mM Na₂HPO₄/NaH₂PO₄,48mM NaCl,pH7.7，320mM蔗糖)，用旋涡混合器混匀，在50000g，4℃离心10min，弃上清液， 取沉淀，再加入0.05M的Tris-HCl缓冲液（PH7.4）洗涤，重复三次离心，离心完毕，弃上清 液，将沉淀于-80℃储存备用。

35.3.2DAT亲和实验：

第一步：先将制备好的膜用适量的匀浆液，用匀浆机分散均匀,备用。

第二步：各反应管分别加入膜制备物100μL。

第三步：总结合管（TB）加入100μL匀浆液，非特异性结合管（NB）加入nomifensine100μL （终浓度10^‐6M），各受试化合物特异性结合管（SB）加入100μL受试化合物（终浓度10^‐5M）； 第四步：各反应管分别加入放射性配体³H‐WIN35,42810μL（各反应管均设2个平行管，加样 时各管置于冰上）。

第五步：将各反应管4℃温孵120min，反应完毕，结合的配基通过减压快速过滤，用冰冷的 试验缓冲液充分洗涤，将滤片取出放到2ml闪烁杯中，加入1ml的甲苯闪烁液并混匀；

第六步：将闪烁瓶放入液闪计数仪计数。

表2化合物对脑突触体5‐羟色胺（5‐HT）、去甲肾上腺素（NA）及多巴胺（DA）再摄取的抑制 作用

化合物 抑制5‐HT再摄取 抑制NA再摄取 抑制DA再摄取 1 96.9 99.5 83.4 2 116.0 85.3 119.8 3 95.5 26.6 100.6 4 84.2 13.9 84.9 5 74.9 59.4 95.5 6 78.7 10.8 37.3 7 55.5 31.7 76.3 8 74.7 99.5 123.5 9 93.3 100.3 70.6 10 75.1 45.5 107.3 11 86.9 36.9 92.5 12 91.5 34.5 96.3 13 76.7 5.1 119.2 14 75.0 68.4 95.2 15 ‐43.5 114.5 90.9 16 28.1 100.3 98.9 17 56.0 100.1 93.7 18 81.4 103.8 95.7 19 79.6 ‐7.3 126 20 25.8 60.7 72.3 21 80.4 100.8 108.1 22 45.0 144.6 92.5 23 50.0 105.8 89.6 24 73.3 55.1 97.4 25 53.3 66.2 117.0 26 74.7 99.5 123.5 27 88.8 41.7 92.4 28 97.4 ‐8.3 101.6 29 97.9 37.7 126.2 30 77.0 13.3 74.4 31 69.2 15.9 126.9 32 58.0 68.5 121.2

33 44.2 78.8 78.1 34 34.5 87.9 87.1 氟西汀 98.3 ‐ ‐ 度洛西汀 100.0 60.3 30.1

浓度为10μmol/L时，化合物1和2对5‐HT、NA和DA三种单胺递质再摄取具有较强的 抑制活性，化合物3、8、9、12、16、17、18、21、22、26、28和29等化合物对三种单胺递 质中的两种具有较强的再摄取抑制作用。

实施例36优选化合物动物体内抗抑郁活性研究

采用“获得性绝望实验”中的小鼠悬尾实验（tail suspetion test）和小鼠强迫游泳“不动” 实验（forced swimming test）以度洛西汀作为阳性对照药，对优选化合物进行体内抗抑郁作用 的初步研究。

36.1小鼠悬尾实验(TST)

各待测化合物的药物剂量先设定为3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg,上述药物剂量若产生明显 的效果（减少小鼠的不动时间），则将剂量适量下调，若未产生效果（没有减少小鼠不动时间） 则将剂量上调，或在以上3个剂量中根据受试剂量之间的比例插加受试药物剂量，根据具体情 况定。盐酸度洛西汀和各待测化合物溶于50%的PEG400中，然后超声30min。

实验前1‐2天筛选出体重合格的小鼠并随机分组，每组10只，设立溶媒对照组和受试药 各给药组。各给药组在实验前1h采用灌胃（ig）给药，实验时间是09:00‐1500，给药完毕后， 将小鼠用胶布粘贴距尾尖1cm处，然后悬挂距实验台50cm处6min，摄像头录像后，人工分 析并记录小鼠后4min内的不动时间。

实验数据用表示，采用EXCEL统计软件，先进行F‐test方差齐性检验，若方差齐（P>0.05） 则进行T‐test等方差检验；若方差不齐（P<0.05），则进行T‐test异方差检验，以P＜0.05为差 异有显著性。

36.2小鼠强迫游泳实验(FST)

各待测化合物的药物剂量先设定为10mg/kg及30mg/kg,上述药物剂量若产生明显的效果 （减少小鼠的不动时间），则将剂量适量下调，若未产生效果（没有减少小鼠不动时间）则将 剂量上调，或在以上2个剂量中根据受试剂量之间的比例插加受试药物剂量，根据具体情况定。 盐酸度洛西汀和各待测化合物溶于50%的PEG400中，然后超声30min。

实验前几天筛选出体重合格的小鼠并随机分组，每组10只，设立溶媒对照组、阳性对照 组和受试药各给药组。各给药组采用灌胃（ig）给药，每次实验前1h给药。给药完毕后，将 小鼠放入透明的强迫游泳圆筒（高25cm，直径10cm）中6min，水深15cm，水温23～25℃。 摄像头录像人工分析并记录小鼠后4min内的不动时间，视频分析者不知道动物的给药情况。

实验数据用表示，采用SPSS统计软件，先进行方差齐性检验，若方差齐则进行单因 素方差分析，两两比较采用Dunnet‐t检验，以P＜0.05为差异有显著性。

表3小鼠悬挂实验结果

化合物 剂量(mg/kg) 不动时间(s) CMC‐Na 30 69.7±43.4 度洛西汀 40 7.6±8.0** 1 30 31.8±42.5* 1 10 71.8±36.9 1 3 92.5±44.4 2 30 29.6±29.6* 2 10 93.5±43.8 2 3 114.3±69.7 6 30 20.0±31.1** 6 10 59.3±48.6 6 3 64.9±52.2 20 30 22.7±22.4** 20 10 35.9±36.6 29 30 5.5±8.5** 29 10 15.5±19.7** 29 3 66.1±55.8

表4小鼠强迫游泳“不动”实验结果

化合物 剂量(mg/kg) 不动时间(s) CMC‐Na 30 117.7±71.0 度洛西汀 40 27.1±34.1** 1 30 31.9±34.1 1 10 71.8±36.9 2 30 28.4±28.4** 2 10 58.9±44.2* 6 30 59.2±55.3* 6 10 120.1±61.3 20 30 14.9±23.9** 20 10 75.8±64.1 29 30 21.7±43.4** 29 10 70.2±41.6

*P<0.05，**P<0.01与空白对照组相比。

在小鼠悬挂实验和小鼠强迫游泳“不动”实验中，优选化合物能明显缩短因绝望而停止不 动的时间，化合物2,6,20,29在30mg/kg剂量下产生的药效与阳性药度洛西汀在40mg/kg时的 药效相似，与空白组相比有极显著差异，说明优选化合物具有较强的体内抗抑郁活性。

组合物实施例

实施例37片剂

原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、微晶纤维素、乳糖、聚维酮K30，加入到 高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒 60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片 机压片。

实施例38胶囊剂（230mg）

原辅料过80目筛备用，称取处方量活性成分、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混 合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃ 干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。