用于制备(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并d咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮的方法

摘要

本发明涉及用于制备具有作为蛋白酶激活受体-2(PAR-2)抑制剂活性的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮及其中间体的方法。当使用根据本发明的胺化合物作为新中间体化合物来制备由化学式1表示的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮(其具有作为PAR-2抑制剂的活性并可用于治疗和预防炎性疾病)时，由于不需要引入保护基和去保护基反应，所以整体上减少了反应步骤，节约了成本，结晶有效并且提高了总产率。此外，关于为最终产物的由化学式1表示的化合物的分离和纯化，可使用适用于工业规模合成的结晶方法、萃取方法等，从而将是非常经济的。

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备由以下化学式1表示的(2-甲基-1-(3-甲基苄 基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮(其已知为具有作为蛋白酶激活 受体-2(protease activated receptor-2，PAR-2)抑制剂之活性的化合物) 及其中间体的方法：

[化学式1]

背景技术

由以下化学式1表示的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 基)(哌啶-5-基)甲酮可用作具有作为蛋白酶激活受体-2(PAR-2)抑制剂的 活性并在包括特应性皮炎等的炎性皮肤病中具有抗炎功能的组合物。

[化学式1]

Neopharm Co.，Ltd.和本发明人提交的国际专利申请No. WO12/026766公开了作为PAR-2抑制剂的化合物的效力及其制备方法。 相应专利中所公开的化合物的制备方法如以下反应式1所示：

[反应式1]

所述制备方法包括引入保护基、通过亲核取代反应引入苄基胺基、硝 基的还原反应、苯并咪唑的环化反应、去保护反应和脱水缩合反应，其中 4-氟-硝基苯甲酸用作原料。然而，该方法的缺点在于该过程由多个反应 步骤组成，总产率不高而且每个步骤中均需要进行柱色谱，从而不适合于 大批量生产。

发明内容

技术问题

本发明人已进行了努力来克服上述的制备方法存在的问题，并因此发 现了与现有制备方法相比能够减少反应步骤、降低成本并且通过除去保护 基之引入和去保护反应而进行有效结晶的新中间体，从而完成了本发明。

本发明的一个目的是提供用于制备(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并 [d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮的方法，与相关领域技术相比，所述方法不 但能够减少反应步骤的总数量并提高总产率，而且能够通过在分离和纯化 方法中使用适用于工业规模合成的结晶方法、萃取方法等而更为简单和经 济并具有高纯度。

本发明的另一个目的是提供用于制备(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯 并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮的中间体以及制备所述中间体的方法。

技术方案

在一个一般方面中，提供了用于制备由化学式1表示的(2-甲基-1-(3- 甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮及其中间体的方法，所述 (2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮可用作具有 作为蛋白酶激活受体-2(PAR-2)抑制剂的活性并且在包括特应性皮炎等 的炎性皮肤病中具有抗炎功能的组合物。

此外，各种形式的盐能够从由以下化学式1表示的化合物来制备，并 且本发明还包括其可药用盐。根据本发明的方法可以以工业规模应用。特 别地，根据本发明，使用新中间体使得不需要现有制备方法中必须进行的 引入保护基和去保护反应，可减少反应步骤的总数量，可降低成本并且可 进行有效结晶。此外，本发明包括可用作中间体的新的胺化合物、其加成 盐和其制备方法，所述胺化合物能够降低成本并进行有效结晶，以便进行 工业规模的化学制备方法。

[化学式1]

下文中，将更详细地描述本发明。

如反应式2所示，本发明提供了用于制备由化学式1表示的(2-甲基 -1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮或其可药用盐的方 法，所述方法包括：

使由以下化学式4表示的4-氯-3-硝基苯甲酸与哌啶进行脱水缩合反 应以制备由以下化学式3表示的化合物；以及

使由以下化学式3表示的化合物与3-甲基苄胺反应以制备由以下化 学式2-1表示的化合物；

还原由以下化学式2-1表示的化合物的硝基以制备由以下化学式2-2 表示的胺化合物；以及

使由以下化学式2-2表示的胺化合物进行环化反应以制备(2-甲基 -1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮：

[反应式2]

下文中，将更详细地描述所述方法中的每个步骤。

[步骤a]制备由化学式3表示的化合物

由化学式3表示的化合物通过由化学式4表示的4-氯-3-硝基苯甲酸 作为原料与哌啶的脱水缩合反应来获得。脱水缩合反应在有机合成领域中 是众所周知的，并且可通过多种方法来进行。原料4-氯-3-硝基苯甲酸可 以是市售的或者可根据本领域已知的简单方法(例如，美国专利No. 4,036,838)通过4-氯-苯甲酸的硝化反应容易地获得。

该反应可通过将亚硫酰氯添加至二氯甲烷溶剂中以获得作为中间体 的4-氯-3-硝基-苯甲酰氯并添加哌啶，随后在室温下搅拌来进行；或者更 优选地，通过与激活剂如1，1’-羰基二咪唑(CDI)或1-[3-(二甲基氨基) 丙基]-3-乙基-碳二亚胺(EDC)反应，并添加哌啶，随后在室温下搅拌来 进行。

在本发明的一个特定实施方案中，化合物通过以下过程来制备：根据 已知方法(美国专利No.6,313,115B1)使由化学式4表示的4-氯-3-硝基 苯甲酸与1，1′-羰基二咪唑在乙酸乙酯溶剂中反应，添加哌啶，随后在室温 下搅拌。后处理时，添加蒸馏水以萃取有机层，并移除溶剂以获得黄色固 体。如果需要的话，则可通过从乙醇中重结晶进行纯化而获得高纯度的期 望的由化学式3表示的化合物。

[步骤b]制备由化学式2-1表示的化合物

由化学式2-1表示的化合物通过在回流下搅拌有机溶剂中由化学式3 表示的化合物和3-甲基苄胺的混合物以进行亲核取代反应来获得。

这里，可用的溶剂包括：腈类，如乙腈；醇类，如乙醇、异丙醇等； 醚类，如四氢呋喃、二异丙醚、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃 类，如苯、甲苯等；以及酰胺类，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、n- 甲基吡咯烷酮等。然而，本发明不限于这些惰性溶剂，并且这些溶剂可单 独使用或组合使用。优选地，所述溶剂可为二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷 酮等，更优选地为n-甲基吡咯烷酮。反应温度的范围可为60℃至130℃， 优选100℃至120℃。

根据所使用的3-甲基苄胺的量，该反应可在碱存在或碱不存在两种情 况下进行，即，当基于由化学式3表示的化合物使用2.5当量或更多的过 量3-甲基苄胺时，可不使用碱；但是优选使用1.2当量的3-甲基苄胺和 0.6当量至1.2当量的碱。适当的碱的实例可包括：碱金属碳酸盐和碱土 金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾和碳酸钙；碱金属氢氧化物和碱土金属氢 氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙；乙酸盐，如乙酸钠、乙酸钾 和乙酸铵；有机碱，如三乙胺、二乙基异丙胺、甲基吡啶或吡啶；以及磷 酸盐，如磷酸钾。

用于进行重结晶的溶剂的实例可包括：C1-C4醇类，如甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇；C4-C8酯类，如乙酸乙酯；C4-C8 醚类，如甲基叔丁基醚和异丙醚；或者上述溶剂混合物；或者上述溶剂和 水的混合物。用于进一步纯化由化学式2-1表示的化合物的重结晶的最适 当实例是从乙醇中重结晶。

在本发明的一个特定实施方案中，所述反应通过在120℃下使作为溶 剂的n-甲基吡咯烷酮中由化学式3表示的化合物与1.2当量的3-甲基苄基 胺和1.2当量的碳酸氢钠的混合物搅拌2小时来进行。后处理时，将反应 混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠水溶液和蒸馏水洗涤。 然后，除去有机溶剂以获得固体残留物，随后从乙醇中进行重结晶。

[步骤c]制备由化学式2-2表示的化合物

由化学式2-2表示的胺化合物通过在惰性溶剂中还原获得自上述反应 的由化学式2-1表示的化合物的硝基来获得。

本发明中可使用任何溶剂而无限制，只要其不显著抑制本反应的进展 即可。溶剂的实例可包括：醇类，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚类，如四氢 呋喃、二异丙醚、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷等；有机酸，如乙酸等； 无机酸，如盐酸等；水；等等。硝基的还原可通过使用还原剂或通过氢化 方法来进行。可用于本反应的还原剂的实例可包括金属还原剂，如硼烷络 合物、二硼烷、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钠-氯化锂、氢化铝锂或二 异丁基氢化铝，并且在酸性条件下可使用金属如锌、铁、锡、氯化锡等， 并且只有锌还可用于中性或碱性条件下。此外，氢化方法可在标准压力或 大气压下进行。过渡金属如雷尼镍、钯-碳、钯氧化物、铂、铂黑、铂氧 化物、硫化碳载铂、铑、钌、氧化铝等用作催化剂。当进行催化还原时， 甲酸铵、磷酸二氢钠或肼可用作氢源。当在酸性条件下进行还原时，可使 用化学计算量或过量的还原剂。一般来说，使用过量的还原剂。在氢化方 法中，雷尼镍可以以基于由化学式2-1表示的化合物的5重量％至30重 量％来使用，并且贵金属催化剂如铂、钯等可以以基于由化学式2-1表示 的化合物的0.02重量％至30重量％来使用。

反应温度可选自0℃至150℃，优选10℃至110℃的范围。反应时间 根据反应规模、反应温度等可变；然而，其可选自数分钟至48小时的范 围。

[步骤d]制备由化学式1表示的化合物

由化学式1表示的化合物通过在乙酸中使由化学式2-2表示的胺化合 物与原乙酸酯反应以形成苯并咪唑环来获得。这里，优选地通过使用乙酸 作为溶剂，在回流下搅拌胺化合物和过量原甲酸三甲酯的混合物来进行环 化反应以获得苯并咪唑。

用于进行结晶的溶剂的实例包括：烃类，如甲苯和二甲苯；C4-C8 酯类，如乙酸乙酯；C4-C8醚类，如甲基叔丁基醚和异丙醚；或者如上所 述的溶剂的混合物。用于进一步纯化由化学式1表示的化合物的最适当的 方法是从乙酸乙酯中重结晶。

由化学式1表示的化合物可以以各种盐的形式来制备，其中所述盐包 括可用作药剂的所有可能的盐。根据本发明的可药用盐包括通过添加可药 用游离酸所形成的酸盐。有机酸和无机酸二者均可用作游离酸，其中待使 用的无机酸包括盐酸、溴酸、硫酸、磷酸等，并且待使用的有机酸包括柠 檬酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、葡萄糖酸、甲磺酸、葡萄糖酸、琥 珀酸、4-甲苯磺酸、三氟乙酸、葡萄糖醛酸、帕莫酸、谷氨酸、天冬氨酸 等。此外，本发明包括由化学式1表示的化合物的盐的水合物，并且特别 地，当所述盐具有吸湿性时，根据本发明的化合物可作为具有结晶度的水 合物使用。

本发明所使用的溶剂和试剂可用本领域已知的功能性替代物或其衍 生物来代替，并且可调整反应条件如反应时间、反应温度等以优化反应。 与本发明类似地，可从所述反应中分离产物，并且在一些情况中，其可通 过本领域的一般方法如萃取、结晶和研磨进行进一步纯化。

此外，本发明提供了由以下化学式2表示的新的胺化合物，其作为用 于制备由化学式1表示的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌 啶-5-基)甲酮的中间体：

[化学式2]

在化学式2中，R表示硝基(NO₂)或氨基(NH₂)。

有利效果

如上所述，当使用根据本发明的新中间体化合物来制备由化学式1 表示的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮(其 具有作为PAR-2抑制剂的活性并且可用于治疗和预防炎性疾病)时，不 需要引入保护基和去保护反应，使得可减少反应步骤的总数量，可降低成 本，可进行有效结晶并且可提高总产率。此外，与相关领域技术相比，通 过在分离和纯化方法中使用适用于工业规模合成的结晶方法、萃取方法 等，可以以工业规模经济地合成具有高纯度的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮。

最佳实施方式

下文中，将对本发明的优选实施方案和实验实施例进行描述以帮助理 解本发明。然而，提供以下实施方案和实验实施例仅为了更容易地理解本 发明，因此，本发明不限于此。

[实施例1]由化学式2-1表示的化合物的制备

制备由化学式3表示的化合物

将1，1’-羰基二咪唑(4.22g，26.04mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中， 并且在室温下向其中缓慢添加4-氯-3-硝基苯甲酸(式4，5.00g，24.80 mmol)并搅拌1小时。向其中缓慢添加哌啶(2.7mL，27.3mmol)并在 室温下搅拌1小时，然后，所得混合物依次用6N盐酸溶液(30mL，两 次)、碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)、蒸馏水(50mL)和盐水(50mL) 洗涤。有机层经无水硫酸钠(20g)干燥并在减压下浓缩以获得作为黄色 结晶固体的由化学式3表示的化合物(6.39g，95％)。

¹H NMR(600MHz，氯仿-d₁)δ＝7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.56(dd，J₁＝8.1Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，3.71(br，2H)，3.35(br，2H)，1.71-1.54(br， 6H).

C₁₂H₁₃ClN₂O₃的LCMS测定值：269(M+H⁺)

制备由化学式2-1表示的化合物

将由化学式3表示的化合物(5.00g，18.61mmol)溶解在n-甲基吡 咯烷酮(15mL)中，向其中添加碳酸氢钠(1.88g，22.38mmol)，并且 在室温下缓慢地添加3-甲基苄胺(2.8mL，22.3mmol)。将反应混合物在 120℃下搅拌2小时，用60mL乙酸乙酯稀释并用蒸馏水(50mL)洗涤， 然后，依次用2N氢氧化钠水溶液(40mL，两次)、蒸馏水(40mL，两 次)和盐水(40mL)洗涤有机层。所得有机层经无水硫酸钠(20g)干 燥并在减压下过滤以获得橙色固体，随后在无水乙醇中重结晶以获得作为 橙色结晶固体的由化学式2-1表示的化合物(6.13g，93％)。

¹H NMR(600MHz，氯仿-d₁)δ＝8.55(t，J＝5.4Hz，1H)，8.30(d，J＝1.8Hz， 1H)，7.51(dd，J₁＝8.7Hz，J₂＝2.1Hz，1H)，7.14(m，3H)，6.85(d，J＝9.0Hz，1H)， 4.54(d，J＝5.4Hz，2H)，3.55(br，4H)，2.36(s，3H)，1.67-1.61(br m，6H)

C₂₀H₂₃N₃O₃的LCMS测定值：354(M+H⁺)

[实施例2]由化学式2-2表示的胺化合物的制备

将铁(2.85g，51.0mmol)和1.5mL乙酸添加至乙醇和水的混合溶 剂(5∶2，28mL)中并在120℃下搅拌2小时。冷却至室温之后，向其中 添加由化学式2-1表示的化合物(3.00g，8.49mmol)，并向其中再次添 加乙醇和水的混合溶剂(5∶2，14mL)。将反应混合物在110℃下搅拌1 小时，并在其仍然是热的时使用硅藻土在减压下进行过滤，并用热乙醇洗 涤。浓缩滤液并添加2N氢氧化钠水溶液直到pH为8或更大。然后，用 乙酸乙酯(50mL，两次)萃取所得反应混合物。收集有机层，用饱和碳 酸钠溶液(20mL，两次)、蒸馏水(30mL，两次)和盐水(30mL)洗 涤并且经无水硫酸钠干燥，随后在减压下浓缩以获得作为米黄色固体的由 化学式2-2表示的化合物(2.74g，99％)。由化学式2-2表示的胺化合物 可直接用于下一步合成而无需进行进一步的纯化过程。

¹H NMR(600MHz，氯仿-d₁)δ＝7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，6.87-6.84(m，2H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29(s，2H)， 3.54(br s，7H)，2.35(s，3H)，1.65(m，2H)，1.57(br，4H)

C₂₀H₂₅N₃O的LCMS测定值：324(M+H⁺)

[实施例3]由化学式1表示的化合物的制备

将通过实施例2获得的由化学式2-2表示的胺化合物(2.74g，8.48 mmol)添加至乙酸(16mL)和原乙酸三乙酯(4.6mL，25.1mol)中并 在回流下搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(50mL) 稀释。然后，向其中添加饱和碳酸钠溶液直到pH为8或更大，并通过分 液漏斗分离有机层。有机层用蒸馏水(40mL)和盐水(40mL)洗涤， 经无水硫酸钠干燥，随后过滤并在减压下浓缩以获得黄色固体(2.75g)。 用3mL乙酸乙酯对固体进行重结晶以获得作为白色固体的由化学式1表 示的化合物(2.23g，76％)。

¹H NMR(600MHz，氯仿-d₁)δ＝7.74(t，J＝0.6Hz，1H)，7.30(dd，J₁＝8.1 Hz，J₂＝0.5Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8 Hz，1H)，6.84-6.83(m，2H)，5.29(s，2H)，3.72(br s，2H)，3.54(br s，7H)，3.42(br s， 2H)，2.58(s，3H)，2.29(s，3H)，1.67(m，2H)，1.57(br，4H)

C₂₂H₂₅N₃O的LCMS测定值：347(M+H⁺)

工业适用性

如上所述，当使用根据本发明的新中间体化合物来制备由化学式1 表示的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮(其 具有作为PAR-2抑制剂的活性并且可用于治疗和预防炎性疾病)时，不 需要引入保护基和去保护反应，使得可减少反应步骤的总数量，可降低成 本，可进行有效结晶并且可提高总产率。此外，与相关领域技术相比，通 过在分离和纯化方法中使用适用于工业规模合成的结晶方法、萃取方法 等，可以以工业规模经济地合成具有高纯度的(2-甲基-1-(3-甲基苄基)-1H- 苯并[d]咪唑-5-基)(哌啶-5-基)甲酮。