一种注射用胸腺肽的冻干方法

摘要

本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技术相比，本发明得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，实施例1中平均复溶时间为3s，摇匀条件下平均复溶时间为2s。

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种注射用胸腺肽的冻干方法。

背景技术

胸腺肽又名胸腺素或胸腺因子，是由健康猪或小牛胸腺组织中提取的分 子量小于5000道尔顿的具有生理活性的多肽，胸腺肽主要活性成分是由28 个氨基酸组成的胸腺肽α1(Tα1)。

临床上胸腺肽用于治疗各种原发性或继发性T细胞缺陷病，某些自身免 疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗，具体包括各型 重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化等；带状疱疹、生殖 器疱疹、尖锐湿疣等；3.支气管炎、支气管哮喘、肺结核、预防上呼吸道感染 等；各种恶性肿瘤前期及化疗，放疗合用并用；红斑狼疮、风湿性及类风湿 性疾病、强直性脊柱炎、格林巴利综合征等；再生障碍性贫血、白血病、血 小板减少症等；7.病毒性角膜炎、病毒性结膜炎、过敏性鼻炎等；老年性早衰、 妇女更年期综合征等；多发性疖肿及面部皮肤痤疮等，银屑病、扁平苔癣、 鳞状细胞癌及上皮角化症等；儿童先天性免疫缺陷症等。

现有的胸腺肽给药方式包括皮下或肌内注射以及口服。注射用胸腺肽通 常由冻干胸腺肽溶液得到，现有技术中注射用胸腺肽冻干工艺包括：将盛装 有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内；将制品温度降至-40℃以下开始抽真空， 预冻约240min；待真空度低于150ubar，以3℃/h的速度从-40℃以下升至40 ℃，周期约1800min；在40℃保温约400min；关闭真空泵，停止真空，压塞、 岀箱。这种冻干工艺得到的注射用胸腺肽成品复溶性差，20mg的冻干样品加 入2mL注射用水的平均复溶时间为72s，摇匀条件下的复溶时间为48s。

发明内容

本发明的目的在于提供一种注射用胸腺肽的冻干方法，本发明提供的方 法冻干得到的注射用胸腺肽成品复溶性能好。

本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：

将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；

在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；

待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度， 所述第二温度高于-15℃；

再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温 度不高于-40℃；

再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条 件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。

优选的，所述预冻的时间为120min～180min。

优选的，所述预冻的真空度为50～150ubar。

优选的，所述升温至第二温度的升温速率为3℃/h～7℃/h。

优选的，所述第二温度为-15℃～0℃。

优选的，所述第二温度降至第三温度的时间优选为300min～600min。

优选的，所述第三温度为-50℃～-40℃。

优选的，所述第三温度升温至第四温度的时间为800～1000min。

优选的，所述第四温度为40℃～50℃。

优选的，所述保温的时间为120℃～180℃。

本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽 溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在所述第一温度的 条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后， 将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；再将 胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于 -40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的 条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技 术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，本 发明实施例的实验结果表明，本发明得到的注射用胸腺肽样品的在不摇动的 条件下平均复溶时间为3s，摇匀条件下平均复溶时间为2s。

而且，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品无样品萎缩现象和蜂 窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用 胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。

具体实施方式

本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：

将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；

在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；

待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度， 所述第二温度高于-15℃；

再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温 度不高于-40℃；

再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的条 件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。

与现有技术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好 的复溶性。而且，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品无样品萎缩现 象和蜂窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得 注射用胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。

本发明将胸腺肽溶液样品的温度降至第一温度，所述第一温度≤-35℃。 在本发明的实施例中，可具体在真空冷冻干燥机中对胸腺肽溶液样品进行冻 干，制备注射用胸腺肽成品。在本发明中，所述第一温度优选为-50℃～-35℃， 更优选为-45℃～-40℃。在本发明中，所述胸腺肽溶液的质量浓度优选为5 mg/mL～20mg/mL，更优选为8mg/mL～15mg/mL，最优选为10mg/mL～15 mg/mL。本发明对所述胸腺肽溶液的来源没有特殊的限制，采用本领域技术 人员熟知的胸腺肽溶液即可。在本发明中，所述降温至第一温度的降温速率 优选为13～17℃/h。

降温至第一温度后，本发明在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样 品在真空条件下预冻。在本发明的实施例中，在降温至第一温度后，具体可 开启真空泵开始抽真空，进行预冻。在本发明中，所述预冻的真空度优选为 800ubar；所述预冻的时间优选为120min～180min，更优选为135min～165min， 最优选为145min～155min。在本发明的实施例中，在预冻的过程中，优选以 上述降温速率继续降温，直至预冻过程结束。

待真空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度， 所述第二温度高于-15℃。本发明优选在真空度降至200ubar～500ubar时，将 预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，更优选为300ubar～450ubar，更优 选为350ubar～400ubar。在本发明中，所述第二温度优选为-15℃～0℃，更优 选为-10℃～-5℃；所述升温至第二温度的升温速率优选为3℃/h～7℃/h，更优 选为4℃/h～6℃/h，最优选为5℃/h。在本发明中，所述升温至第二温度的时间 优选为500min～700min，更优选为550min～650min，最优选为600min。

升温至第二温度后，本发明再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度 降至第三温度，所述第三温度不高于-40℃。在本发明中，所述第三温度优选 为-50℃～-40℃，更优选为-48℃～-42℃，最优选为-45℃；所述第二温度降温至 第三温度的时间优选为300min～600min，更优选为320min～500min，最优选 为350min～400min。在本发明中，所述第二温度降温至第三温度的过程中， 真空度优选小于800ubar。

降温至第三温度后，本发明再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至 第四温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温 度不低于40℃。在本发明中，所述第三温度升温至第四温度的过程中，真空 度优选小于200ubar。在本发明中，所述第四温度优选为40℃～50℃，更优选 为42℃～48℃，最优选为45℃；所述第三温度升温至第四温度的时间优选为 600～800min。在本发明中，所述保温的时间优选为120min～180min，更优选 为135min～165min，最优选为140min～150min；所述保温的真空度优选为 50～150ubar。

本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法，包括以下步骤：将胸腺肽 溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35℃；在所述第一温度的 条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真空度低于500ubar后， 将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第二温度高于-15℃；再将 胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度，所述第三温度不高于 -40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四温度，在第四温度的 条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不低于40℃。与现有技 术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具有较好的复溶性，本 发明实施例的实验结果表明，本发明得到的注射用胸腺肽样品的在不摇动的 条件下平均复溶时间为3s，摇匀条件下平均复溶时间为2s。

而且，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品无样品萎缩现象和蜂 窝状样品出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用 胸腺肽用药更安全，适宜工业化大批量生产。

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的注射用胸腺肽 的冻干方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。

实施例1

将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL， 半压塞；

将盛有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-35℃，开始 抽真空的真空度小于800ubar，预冻120min；

待真空度低于500ubar后，以3℃/h的升温速度将制品温度从-35℃升至 -15℃，周期约350min；

再将制品温度降至-40℃，降温用时约350min；

最后将制品温度升温至40℃，在40℃的条件下保温120min；

保温完成后，关闭真空泵，停止真空压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成 品。

本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、 样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及 注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实 施例和比较例得到的实验结果。

实施例2

将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL， 半压塞；

将盛有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-35℃，开始 抽真空的真空度小于800ubar，预冻180min；

待真空度低于500ubar后，以7℃/h的升温速度将制品温度从-35℃升至 -15℃，周期约172min；

再将制品温度降至-40℃，降温用时约500min；

最后将制品温度升温至45℃，在45℃的条件下保温150min；

保温完成后，关闭真空泵，停止真空压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成 品。

本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、 样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及 注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实 施例和比较例得到的实验结果。

实施例3

将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL， 半压塞；

将盛有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-35℃，开始 抽真空小于800ubar，预冻150min；

待真空度低于500ubar后，以5℃/h的升温速度将制品温度从-35℃升至 -15℃，周期约240min；

再将制品温度降至-40℃，降温用时约600min；

最后将制品温度升温至42℃，在45℃的条件下保温180min；

保温完成后，关闭真空泵，停止真空压塞、岀箱，得到注射用胸腺肽成 品。

本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、 样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及 注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实 施例和比较例得到的实验结果。

比较例

将配制好的浓度为10mg/mL的胸腺肽溶液灌装1000支，装量为2.0mL， 半压塞；

将盛装有药液的玻瓶推入真空冷冻干燥机内，将制品温度降至-40℃以下， 开始抽真空，预冻约240min；

待真空度低于150ubar，以3℃/h的升温速度从-40℃以下升至40℃，周 期约1800min；

在40℃保温约400min，保温后关闭真空泵，停止真空，压塞、岀箱，得 到注射用胸腺肽成品。

本发明检测得到的注射用胸腺肽成品的质量，观察样品有萎缩的比例、 样品外观有蜂窝状的比例、向样品中加入2mL注射用水的平均复溶时间以及 注射2mL注射用水摇匀的平均复溶时间，结果如表1所示，表1为本发明实 施例和比较例得到的实验结果。

表1 本发明实施例和比较例得到的实验结果

检查项目 比较例 实施例1 实施例2 实施例3 冻干后样品数 1000 1000 1000 1000 有萎缩的样品数量 72 0 0 0 外观有蜂窝状的样品数量 421 0 0 0 平均复溶时间(秒) 72 3 8 5 摇匀条件下的平均复溶时间 48 2 5 3

由表1可以看出，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽成品无萎缩、 无蜂窝状样品，且平均复溶时间大大降低。

由以上实施例可以看出，本发明提供了一种注射用胸腺肽的冻干方法， 包括以下步骤：将胸腺肽溶液样品的温度降温至第一温度，所述第一温度≤-35 ℃；在所述第一温度的条件下，将胸腺肽溶液样品在真空条件下预冻；待真 空度低于500ubar后，将预冻后的胸腺肽溶液样品升温至第二温度，所述第 二温度高于-15℃；再将胸腺肽溶液样品的温度由所述第二温度降至第三温度， 所述第三温度不高于-40℃；再将胸腺肽溶液样品由所述第三温度升温至第四 温度，在第四温度的条件下保温，得到注射用胸腺肽样品，所述第四温度不 低于40℃。与现有技术相比，本发明提供的方法得到的注射用胸腺肽样品具 有较好的复溶性，得到的注射用胸腺肽成品中无样品萎缩现象和蜂窝状样品 出现，保证了有效期内产品的质量。本发明提供的方法使得注射用胸腺肽用 药更安全，适宜工业化大批量生产。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。