制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法

摘要

本发明涉及一种在碱的存在下通过使式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯和式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应而制备通式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方法。

说明书

本发明涉及制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物的方 法及其作为合成精细化学品和活性农用化学成分的中间体的用途。

式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物构成了众多 农艺学活性物质的重要结构单元，例如，如在US 2011/0045980 A1和US  2011/0053779 A1中所公开的。

然而，这些文献给出的用于制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯 甲酸衍生物的方法仅限于以实验室规模进行，因为它们具有许多缺点并 因此无法用于工业生产：原料昂贵、反应步骤多、在极低的温度下反应。

本发明的一个目的是提供一种制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基 苯甲酸衍生物的方法，其克服了现有技术已知方法的缺点。

现已发现，在≥-30℃的温度下，在碱和溶剂的存在下，通过使4-硫 基取代的β-酮基酯和烷氧基乙烯基卤代烷基酮反应，可廉价地并以高产 率制备4-卤代烷基-3-巯基取代的2-羟基苯甲酸衍生物。

因此，本发明提供一种制备通式(I)的4-卤代烷基-3-巯基取代的2- 羟基苯甲酸衍生物的方法，其特征在于，在≥-30℃的温度下，在叔胺和 溶剂的存在下，使式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯和式(III)的烷氧 基乙烯基卤代烷基酮反应，其中基团、符号和指数各自定义如下：

R¹、R²和R³各自独立地为

被p个选自氟、氯、(C₁-C₄)-烷氧基和(C₃-C₇)-环烷基的基团取代的 (C₁-C₆)-烷基，

被p个选自氟、氯、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基和(C₃-C₇)-环烷基 的基团取代的(C₃-C₇)-环烷基，

各自被p个选自氟、氯、溴、碘、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、(C₃-C₇)- 环烷基和(C₁-C₄)-烷硫基的基团取代的苯基、1-萘基、2-萘基或五元或六 元杂芳基，其中所述杂芳基包含一个或两个选自氧和氮的杂原子，

X为卤代-(C₁-C₄)-烷基，

p为0、1、2、3或4。

在式(I)和所有下式中，具有大于两个碳原子的烷基基团可为直链 或支链的。烷基基团为，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基、正丁基、 异丁基、叔丁基或2-正丁基、戊基、己基如正己基、异己基和1，3-二甲基 丁基。(C₃-C₇)-环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

卤素为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

杂芳基代表例如，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、 吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基和吡唑基。

当基团被基团多取代时，其意指该基团被一个以上的相同或不同的选 自上述提及的那些基团的基团取代。

在本发明的方法中，基团、符号和指数各自优选定义如下：

R¹、R²和R³各自独立地为

被p个选自氟、氯、(C₁-C₂)-烷氧基和(C₃-C₇)-环烷基的基团取代的 (C₁-C₄)-烷基，

被p个选自氟、氯、(C₁-C₂)-烷基和(C₁-C₂)-烷氧基的基团取代的 (C₃-C₇)-环烷基，

被p个选自氟、氯、溴、碘、(C₁-C₂)-烷基、(C₁-C₂)-烷氧基、(C₃-C₇)- 环烷基和(C₁-C₂)-烷硫基的基团取代的苯基，

X为氟代-(C₁-C₃)-烷基或氯代-(C₁-C₃)-烷基，

p为0、1、2、3或4。

在一个特别优选的实施方案中，X为CF₃、CF₂H、CFH₂、CFClH、 CF₂CH₃、CF(CH₃)₂、CF₂CF₃或CH₂CF₃。

式(II)和式(III)的化合物通常以等摩尔量使用。合适的叔胺为， 例如三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二乙基苄胺或二甲基 苄胺；取代或未取代的N-烷基哌啶类、N-烷基吗啉类或N-烷基吡咯烷类。 叔胺或者作为单一化合物或者作为两种以上的胺的混合物以催化量或等 摩尔量或过量(0.05至5个当量、优选0.1至3个当量，更优选0.5至1.5 当量)使用，基于式(II)和式(III)的化合物计。

合适的溶剂为非质子性溶剂，如醚类(优选四氢呋喃)、腈类(优选 乙腈和丁腈)、卤代烷类(优选二氯甲烷)、酯类(优选乙酸乙酯、乙 酸丁酯和乙酸异丙酯)和芳族化合物(优选甲苯、二甲苯、氯苯、苯甲 腈、苯甲醚和三氟甲苯)，以及这些所述溶剂的混合物。特别优选乙腈。

式(II)的4-硫基取代的β-酮基酯的制备记载于，例如，WO  2010/59241 A1和US 4,521,613中。

式(III)的烷氧基乙烯基卤代烷基酮的制备记载于，例如，US  2008/269059 A1中。

本发明的方法通常通过如下步骤进行：首先将式(II)和式(III)的 化合物加入有机溶剂中，然后在冷却的同时滴加胺。本发明的方法还可 通过如下步骤进行：首先在将式(II)的化合物和胺加入有机溶剂中，然 后在冷却的同时滴加式(III)的化合物。优选后者的变化形式。

通常，本发明的方法在-30℃至50℃下，优选在-10℃至30℃下进行。

本发明的方法通常在环境压力或在最高达2巴的压力下进行。优选在 环境压力下进行。

在本发明的方法中，式(II)的化合物还可以盐的形式使用，如钠盐 或钾盐。

通常，在加入所有共反应物之后，使混合物再搅拌最多96小时，优 选0.05至24小时。

可有利的是，在反应结束后，通过用碱水(如氢氧化钠水溶液或氢氧 化钾水溶液)处理来纯化反应混合物。

在这种情况下，对式(I)的化合物进行后处理并通过本领域技术人 员已知的常规方法将其分离。

在本发明的上下文中，已发现，式(II)和式(III)的化合物首先反 应得到式(Ia)的加成产物，其与其互变异构体以平衡状态存在，然后进 一步反应得到式(I)化合物。

式(Ia)的加成产物是新的并且同样构成本发明主题的一部分。

如果式(II)的化合物以其盐的形式使用，则式(Ia)的化合物也相 应地以其盐的形式存在。

以下实施例阐明本发明的方法

1. 4-三氟甲基-3-甲硫基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备

首先，将100g的4-(甲硫基)-3-氧代丁酸乙酯(ethyl 4-(methylsulphanyl)-3-oxobutanoate)和27.8g的三乙胺加入至260ml 的甲苯中并在氮气下将其冷却至0℃。然后，在30分钟内，在0至7℃下 滴加102.8g的4-乙氧基-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-酮，并使混合物再搅拌5小 时。16小时之后，将反应升温至18℃。将反应混合物浓缩，再与150ml 的乙腈混合并在5毫巴下浓缩。在搅拌并用冰水冷却的同时将粗产品和2 当量的10％的氢氧化钠溶液混合并搅拌1小时，然后抽滤出固体，用50ml 的3.5％氢氧化钠溶液洗涤三次并抽干。然后将固体与150ml的水和150 ml的甲苯混合，并用约150ml的10％的HCl将其调至pH＝1，然后在持 续搅拌下进一步计量加入HCl直至pH维持在3以下。然后将过滤相分 离并再次用甲苯萃取水相。将合并的甲苯相干燥并浓缩：产量122.3g(理 论的78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝11.77ppm(1H，s)，7.93 ppm(1H，d)，7.23ppm(1H，d)，4.47ppm(2H，q)，2.44ppm(3H，s)， 1.45ppm(3H，t)。

2. 4-二氟甲基-3-甲硫基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备

首先，将60g的4-(甲硫基)-3-氧代丁酸乙酯和61.3g的4-乙氧基 -1，1，1-三氟丁-3-烯-2-酮加入至312g的乙腈中并在氮气下将其冷却至0 ℃。在30分钟内，在0℃下滴加17.2g的三乙胺，然后在0℃下使混合物 持续搅拌2小时。反应在20℃下搅拌过夜，浓缩并与265g的10％氢氧化 钠溶液混合，使混合物搅拌1小时，然后抽滤出固体，用50ml的 3.5％NaOH洗涤三次并抽干。然后将固体和250ml的水以及250ml的甲 苯混合，并用10％的HCl将其调至pH＝1，然后在持续搅拌下进一步计 量加入HCl直至pH维持在3以下。最后，将过滤相分离并再次用甲苯 萃取水相。将合并的甲苯相干燥并浓缩：产量53.7g(理论的60.1％)。 ¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝11.73ppm(1H，s)，7.95ppm(1H，d)， 7.22ppm(1H，d)，7.11-7.25-7.39ppm(1H，t，CHF2)，4.46ppm(2H， q)，2.41ppm(3H，s)，1.44ppm(3H，t)。

3. 4-(氯二氟甲基)-3-甲硫基-2-羟基苯甲酸乙酯的制备

首先，在氩气下将1.1g的4-(甲硫基)-3-氧代丁酸乙酯和0.294g的三 乙胺加入至3.3ml的甲苯中并将其冷却至0℃。在15分钟内，在0-7℃下 滴加1.385g的4-乙氧基-1，1，1-三氟丁-3-烯2-酮。将反应体系升温至20℃ 并搅拌过夜。将溶剂浓缩并在用冰冷却的同时将残留物和4.64g的NaOH (10％浓度)混合，并搅拌6小时。使用POR3玻璃粉抽滤出沉淀物， 用少量的冰水洗涤固体然后用正己烷洗涤。向仍然潮湿的固体中加入 10％的HCl，然后用甲苯将混合物覆盖并搅拌(2小时)直至形成两个澄 清的层。将相分离并再次用甲苯萃取水相。将合并的有机相干燥并浓缩。 产量1.25g(理论的70.5％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)：δ＝11.79 (1H，s)，7.91(1H，d)，7.20(d，1H)，4.47(2H，q)，2.45(3H，s)，1.44ppm (3H，t)。

4.4-(氯二氟甲基)-3-(4-氟苯硫基)-2-羟基苯甲酸乙酯的制备

按照类似于以上实施例3的方式制备4-(氯二氟甲基)-3-(4-氟苯硫 基)-2-羟基苯甲酸乙酯，收率为(理论的)56.7％。¹H NMR(CDCl₃，400 MHz)：δ＝11.64ppm(1H，s)，8.01ppm(1H，d)，7.32ppm(1H，d)， 7.23-7.28ppm(2H，m)，6.90-6.99ppm(2H，m)，4.44ppm(2H，q)，1.43 ppm(3H，t)。