部分交联的酯化纤维素醚

摘要

部分交联的酯化纤维素醚可用作药物剂型的肠溶性聚合物，该酯化纤维素醚具有A)式-C(O)-R-COOA基团、或脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOA基团的组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，A是氢或阳离子，和B)具有的分子量分布使得[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL为至少0.20，其中Wf(>100k)是超过100,000g/mol的酯化纤维素醚的总重量分数，Wf(>100k)XL是甲基化的酯化纤维素醚的超过100,000g/mol的重量分数。

说明书

技术领域

本发明涉及新的酯化纤维素醚、活性成分在所述酯化纤维素醚中的固体 分散体，以及包含所述酯化纤维素醚的液体组合物、涂布的剂型和胶囊。

背景技术

纤维素醚的酯、它们的使用和制备方法通常为本领域公知的。各种已知 的酯化纤维素醚可用作药物剂型的肠溶性聚合物，例如醋酸琥珀酸羟丙基甲 基纤维素(HPMCAS)。肠溶性聚合物为在胃的酸性环境中耐溶解的那些。涂 布有这种聚合物的剂型保护药物免于在酸性环境中失活或降解或防止药物 对胃的刺激。

美国专利4,365,060公开了肠溶性胶囊，据说具有优良的肠溶解性特性。 肠溶性胶囊用被酸性琥珀酰基和脂族一价酰基酯化的纤维素醚的酯成型。推 荐用于酯化的纤维素醚的分子量为约5000-200,000，以得到足够的塑性。

Wu等人(Wu S.H.W.，Wyatt D.M.和Adams M.W.1997；Chemistry and  applications of cellulosic polymers for enteric coatings of solid dosage forms(固 体剂型的肠包衣的纤维素聚合物的化学性和应用)；McGinity J.W.(编辑)， Aqueous Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型的含水涂层)， Marcel Dekker，纽约，第385-418页)公开了市售可得的不同级别的HPMCAS 的分子量。HPMCAS级别AS-L的M_w为93,000，M_n为46,000(均通过由聚 环氧乙烷校准的凝胶渗透色谱法测量)并且M_w/M_n为2.0；HPMCAS级别 AS-M的M_w为80,000，M_n为44,000并且M_w/M_n为1.8；和HPMCAS级别 AS-H的M_w为55,000，M_n为33,000并且M_w/M_n为1.7。

美国专利4,226,981公开了一种用于通过如下步骤制备纤维素醚的混合 酯例如醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)的方法，在碱性羧酸酯作为 酯化催化剂和乙酸作为反应介质存在下，通过用琥珀酸酐和乙酸酐酯化羟丙 基甲基纤维素。将作为基础材料的纤维素醚与约100-2,000重量份的羧酸作 为反应介质和约20-200重量份的碱性羧酸酯作为催化剂一起引入到反应容 器中，均以每100重量份的纤维素醚计，接着进一步引入预定量的琥珀酸酐 和脂族单羧酸的酸酐，将所得到的混合物在60-110℃加热2-25小时的时间 段。在工作实施例中，每50g羟丙基甲基纤维素使用250g乙酸和50g乙 酸钠。加入15-60g琥珀酸酐和25-80g乙酸酐，将反应混合物搅拌下在85℃ 加热3小时。

欧洲专利申请EP 0 219 426公开了一种用于生产纤维素醚的肠溶性酸 性二羧酸酯的方法，其中在(c)碱金属乙酸盐和乙酸的组合存在下，使(a)具 有羟基丙氧基作为成醚基团的纤维素醚(其2％重量水溶液在20℃的粘度为 至少5厘泊)与(b)二羧酸酸酐或其与脂族单羧酸的酸酐的混合物反应。EP 0 219 426显示由粘度为至少6厘泊的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯在对模仿 的胃液具有抗性的片剂上提供肠溶性膜-涂层材料。当由粘度仅为3厘泊的 纤维素醚生产对比酸性二羧酸酯时，显著量的片剂在模仿的胃液中崩解。当 施用用于生产该酸性二羧酸酯的可比方法和配制参数(recipe parameter)时， 由较高粘度的纤维素醚生产的酸性二羧酸酯比由较低粘度的纤维素醚生产 的那些具有更高的分子量。

大量的目前已知的药物在水中具有低溶解度，因此需要复杂的技术来制 备剂型。一种已知的方法包括在任选与水共混的有机溶剂中溶解这样的药物 以及药学上可接受的水溶性聚合物，和喷雾干燥该溶液。另一种方法称为熔 体挤出法，其中将药物与药学上可接受的水溶性聚合物共混为粉末共混物， 将粉末共混物加热，以软化的或部分或完全熔融状态充分混合，和移至模头， 将熔体成型为线料、膜、粒料、片剂或胶囊。药学上可接受的水溶性聚合物 的目的是降低药物的结晶度，从而使得溶解药物所需的活化能最小化，以及 建立药物分子周围的亲水条件，从而改进药物本身的溶解度以提高其生物利 用度，即，在摄入后个体的体内吸收。

国际专利申请WO 2005/115330公开了具有特定的取代水平的组合的羟 丙基甲基醋酸纤维素(HPMCA)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS) 聚合物。HPMCAS聚合物的琥珀酰基的取代度(DOS_S)为至少0.02，乙酰基 的取代度(DOS_Ac)为至少0.65，并且DOS_Ac和DOS_S的总和为至少0.85。 HPMCA聚合物具有的在所述HPMCA上的乙酰基的取代度(DOS_Ac)为至少 0.15。WO 2005/115330公开了提高的乙酸酯取代使得活性剂在喷雾干燥的溶 液中的溶解度增加，而提高的琥珀酸酯取代增加聚合物在水溶液中的溶解 度。

国际专利申请WO 2011/159626公开了一种活性成分和HPMCAS，其甲 氧基的取代度(DS_M)≤1.45，并且乙酰基取代度(DS_Ac)和琥珀酰基取代度(DS_s) 之和(DS_Ac+DS_s)≥1.25。

然而，鉴于药物的多样性，不言而喻，具有高乙酰基和琥珀酰基取代度 的有限种类的酯化纤维素醚不能满足所有需求。Edgar等人，Cellulose(纤维 素)(2007)，14:49-64在“Cellulose esters in drug delivery(药物递送中的酯纤维 素)”中在他们的调查文章的结论中陈述：“纤维素酯的基本性质非常适于改 进药物递送。…近年来在充分研究的纤维素酯中已取得大的进展来改进药物 递送系统。存在更多改进空间，特别是当关于药物应用时通过结构性质关系 的深入研究。在该努力中完全成功需要相当高的眼光，因为新的药物赋形剂 的当前市场前景困难、漫长、充满不确定性并且昂贵”。

因此，本发明的一个目的是提供新的酯化纤维素醚。已知聚合物不具有 奇特的分子量但具有奇特的分子量分布。由于有较高粘度纤维素醚制备的具 有增加分子量的酸性二羧酸酯的优点(如EP 0 219 426讨论)，因此本发明的 优选目的是提供具有聚合物重量分布以及一部分高分子量的新型酯化纤维 素醚。另一方面，如果酯化纤维素醚具有较大重量分数的不可逆高分子量， 则酯化纤维素醚通常在有机溶剂中含有增加量的未溶解颗粒。当酯化纤维素 醚经历喷雾干燥时，有机溶剂中增加量的未溶解颗粒是不期望的，这是由于 这会增加堵塞用于喷雾干燥的装置例如喷嘴的趋势。此外，有机溶剂中增加 量的未溶解颗粒往往会增加有机溶液的浊度，当酯化纤维素醚用于透明膜或 涂层时这是不期望的。因此，本发明的另一个优选目的是提供不具有过大重 量分数的不可逆高分子量的新型酯化纤维素醚。

发明内容

本发明的一方面为酯化纤维素醚，其具有

A)式-C(O)-R-COOA基团、或脂族一价酰基和式-C(O)-R-COOA基团的 组合，其中R是二价脂族或芳族烃基，A是氢或阳离子，和

B)分子量分布，其使得

[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL为至少0.20，

其中Wf(>100k)是超过100,000g/mol的酯化纤维素醚的总重量分数， Wf(>100k)XL是甲基化的酯化纤维素醚的超过100,000g/mol的重量分数。

本发明的另一方面为一种组合物，所述组合物包含液体稀释剂和至少一 种上述酯化纤维素醚。

本发明的又一方面为一种固体分散体，所述分散体在至少一种上述酯化 纤维素醚中包含至少一种活性成分。

本发明的又一方面为一种用于生产固体分散体的方法，所述方法包括以 下步骤：将a)至少一种上述酯化纤维素醚、b)一种或多种活性成分和c)一种 或多种任选的添加剂共混，和挤出所述共混物。

本发明的又一方面为一种用于生产固体分散体的方法，所述方法包括以 下步骤：将a)至少一种上述酯化纤维素醚、b)一种或多种活性成分、c)一种 或多种任选的添加剂，和d)液体稀释剂共混来制备液体组合物，和除去所 述液体稀释剂。

本发明的又一方面为一种剂型，所述剂型涂布有上述酯化纤维素醚。

本发明的又一方面为一种胶囊壳，所述壳包含上述酯化纤维素醚。

具体实施方式

酯化纤维素醚具有纤维素骨架，该骨架具有β-1,4糖苷结合的D-吡喃葡 糖重复单元，在本发明的上下文中指定为脱水葡萄糖单元。酯化纤维素醚优 选为酯化烷基纤维素，羟基烷基纤维素或羟基烷基烷基纤维素。这表示，在 本发明的酯化纤维素醚中，脱水葡萄糖单元的至少一部分羟基被烷氧基或羟 基烷氧基或烷氧基和羟基烷氧基的组合取代。羟基烷氧基通常为羟基甲氧 基、羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。优选羟基乙氧基和/或羟基丙氧基。通常 在酯化纤维素醚中存在一种或两种类型的羟基烷氧基。优选存在单一种类的 羟基烷氧基，更优选羟基丙氧基。烷氧基通常为甲氧基，乙氧基和/或丙氧 基。优选甲氧基。说明性的上述酯化纤维素醚是酯化烷基纤维素，例如酯化 的甲基纤维素、乙基纤维素、和丙基纤维素；酯化羟基烷基纤维素，例如酯 化的羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、和羟基丁基纤维素；和酯化羟基烷 基烷基纤维素，例如酯化的羟基乙基甲基纤维素、羟基甲基乙基纤维素、乙 基羟基乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基乙基纤维素、羟基丁基 甲基纤维素、羟基丁基乙基纤维素；和具有两个或更多个羟基烷基的那些， 例如酯化羟基乙基羟基丙基甲基纤维素。最优选地，酯化纤维素醚是酯化羟 基烷基甲基纤维素，例如羟基丙基甲基纤维素。

脱水葡萄糖单元的羟基被羟基烷氧基取代的程度用羟基烷氧基的摩尔 取代MS(羟基烷氧基)表述。MS(羟基烷氧基)为在酯化的纤维素醚中对于每 个脱水葡萄糖单元，羟基烷氧基的平均摩尔数。应理解的是，在羟基烷基化 反应期间，与纤维素骨架结合的羟基烷氧基的羟基可被烷基化剂例如甲基化 剂和/或羟基烷基化剂进一步醚化。对于脱水葡萄糖单元的相同的碳原子位 置，多个随后的羟基烷基化醚化反应得到侧链，其中多个羟基烷氧基通过醚 键彼此共价结合，每一个侧链作为整体形成纤维素骨架的羟基烷氧基取代 基。

在MS(羟基烷氧基)的情境下，术语“羟基烷氧基”因此必须解释为指作 为羟基烷氧基取代基的组成单元的羟基烷氧基，其包含单一羟基烷氧基或如 上所述的链侧，其中两个或更多个羟基烷氧基单元通过醚键彼此共价结合。 在该定义内，羟基烷氧基取代基的末端羟基是否被进一步烷基化(例如，甲 基化)不重要；对于MS(羟基烷氧基)的测定，包括烷基化的和非烷基化的羟 基烷氧基取代基二者。本发明的酯化纤维素醚通常羟基烷氧基的摩尔取代为 0.05-1.00，优选为0.08-0.90，更优选为0.12-0.70，最优选为0.15-0.60，特别 是0.20-0.50。

对于每个脱水葡萄糖单元，被烷氧基(例如，甲氧基)取代的羟基的平均 数指定为烷氧基的取代度DS(烷氧基)。在以上给出的DS的定义中，在本发 明内，术语“被烷氧基取代的羟基”解释为不仅包括与纤维素骨架的碳原子直 接结合的烷基化的羟基，而且包括与纤维素骨架结合的羟基烷氧基取代基的 烷基化的羟基。本发明的酯化的纤维素醚优选DS(烷氧基)为1.0-2.5，更优 选为1.1-2.4，最优选为1.2-2.2，特别是1.6-2.05。

最优选地，酯化纤维素醚是下述酯化羟基丙基甲基纤维素，其DS(甲氧 基)在以上针对DS(烷氧基)所指定的范围内以及MS(羟基丙氧基)在以上针对 MS(羟基烷氧基)所指定的范围内。

本发明的酯化纤维素醚含有具有下式的基团或脂族一价酰基和具有下 式的基团的组合

-C(O)-R-COOA，其中R是二价脂族或芳族烃基，A是氢或阳离子。阳 离子优选为铵阳离子，例如NH₄⁺或碱金属离子，例如钠离子或钾离子，更 优选为钠离子。最优选地，A是氢。

脂族一价酰基优选地选自乙酰基，丙酰基，和丁酰基，例如正丁酰基或 异丁酰基。

优选的具有式-C(O)-R-COOA的基团为

-C(O)-CH₂-CH₂-COOA，例如-C(O)-CH₂-CH₂-COOH或 -C(O)-CH₂-CH₂-COO^-Na⁺，

-C(O)-CH＝CH-COOA，例如-C(O)-CH＝CH-COOH或 -C(O)-CH＝CH-COO^-Na⁺，或

-C(O)-C₆H₄-COOA，例如-C(O)-C₆H₄-COOH或-C(O)-C₆H₄-COO^-Na⁺。

在式-C(O)-C₆H₄-COOA的基团中，羰基和羧基优选以邻位排列。

优选的酯化纤维素醚是

i)HPMCXY，其中HPMC是羟基丙基甲基纤维素，X是A(醋酸酯)，或 X是B(丁酸酯)或X是Pr(丙酸酯)，且Y是S(琥珀酸酯)，或Y是P(邻苯 二甲酸酯)或Y是M(马来酸酯)，例如醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素 (HPMCAP)，醋酸马来酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAM)，或醋酸琥珀酸羟丙 基甲基纤维素(HPMCAS)；或

ii)邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)，醋酸琥珀酸羟丙基纤维素 (HPCAS)，丙酸琥珀酸羟丁基甲基纤维素(HBMCPrS)，丙酸琥珀酸羟乙基羟 丙基纤维素(HEHPCPrS)；和醋酸琥珀酸甲基纤维素(MCAS)。

醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)是最优选的酯化纤维素醚。

酯化纤维素醚具有的脂族一价酰基(例如乙酰基，丙酰基，或丁酰基)的 取代度通常为0至1.75，优选为0.05至1.50，更优选为0.10至1.25，最优 选为0.20至1.00。

酯化纤维素醚具有的式-C(O)-R-COOA基团(例如琥珀酰基)的取代度通 常为0.05至1.6，优选为0.05至1.30，更优选为0.05至1.00，最优选为0.10 至0.70或甚至0.10至0.60。

i)脂族一价酰基的取代度和ii)式-C(O)-R-COOA基团的取代度的总和通 常为0.05至2.0，优选为0.10至1.4，更优选为0.20至1.15，最优选为0.30 至1.10，特别为0.40至1.00。

乙酸酯和琥珀酸酯基的含量根据“醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素酯”， United States Pharmacopia and National Formulary，NF 29，第1548-1550页测 定。对于挥发物校正报告的值(如在以上HPMCAS专题论文中的部分“干燥 时的损失”中描述的来测定)。该方法可采用类似的方式来测定丙酰基、丁酰 基、邻苯二甲酰基和其它酯基的含量。

酯化纤维素醚中醚基团的含量采用如对于“羟丙甲纤维素”所描述的相 同的方式测定，United States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35， 第3467-3469页。

根据下式，将通过以上分析得到的醚和酯基的含量转化为单个取代基的 DS和MS值。该公式可采用类似的方式来测定其它纤维素醚酯的取代基的 DS和MS。

M(MeO)＝M(OCH₃)＝31.03Da    M(HPO)＝M(OCH₂CH(OH)CH₃)＝75.09Da

M(乙酰基)＝M(COCH₃)＝43.04Da    M(琥珀酰基)＝M(COC₂H₄COOH)＝101.08Da

M(AGU)＝162.14Da  M(OH)＝17.008Da  M(H)＝1.008Da

按照惯例，重量％为基于纤维素重复单元的总重量(包括所有取代基)的 平均重量百分数。甲氧基的含量基于甲氧基(即，-OCH₃)的质量报告。羟基 烷氧基的含量基于羟基烷氧基(即，-O-亚烷基-OH)的质量报告；例如羟基丙 氧基(即，-O-CH₂CH(CH₃)-OH)。脂族一价酰基的含量基于-C(O)-R₁的质量报 告，其中R₁是一价脂族基团，例如乙酰基(-C(O)-CH₃)。式-C(O)-R-COOH 基团的含量基于该基团的质量报告，例如琥珀酰基(即， -C(O)-CH₂-CH₂-COOH)的质量。

本发明的酯化纤维素醚在以下方面是独特的，它们的 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL为至少0.20， 其中Wf(>100k)是超过100,000g/mol的酯化纤维素醚的总重量分数， Wf(>100k)XL是甲基化的酯化纤维素醚的超过100,000g/mol的重量分数。

Wf(>100k)是超过100,000g/mol的酯化纤维素醚的总重量分数，其通过 尺寸排阻色谱法(SEC)使用四氢呋喃(THF)作为洗脱液和聚苯乙烯校准标准 物测定。超过100,000g/mol的甲基化酯化纤维素醚的重量分数，即 Wf(>100k)XL，经由甲基化的酯化纤维素醚的表征通过尺寸排阻色谱法(SEC) 使用四氢呋喃(THF)作为洗脱液和聚苯乙烯校准标准物和通过确定甲基化的 酯化纤维素醚超过100,000g/mol的重量分数来测定。本申请使用的术语“甲 基化的酯化纤维素”表示已经经历进一步的甲基化反应(即在生产了酯化纤 维素醚之后用于分析目的以确定Wf(>100k)XL)的酯化纤维素醚。为消除任 何疑问，术语“甲基化的”酯化纤维素醚和酯化纤维素醚的“甲基化”不表示为 制备酯化纤维素醚而进行的甲基化反应。术语“甲基化的”和“甲基化”表示在 给定酯化纤维素醚(例如本发明的酯化纤维素醚或另一种待分析的酯化纤维 素醚)上进行的进一步的甲基化反应。使酯化纤维素醚甲基化的方法以及确 定超过100,000g/mol的重量分数的方法更详细地描述于实施例部分。

在由通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定重均分子量为约100,000g/mol或更 大的纤维素醚制备酯化纤维素醚的情况中，酯化纤维素醚具有高分率的分子 量大于100,000g/mol的线型酯化纤维素醚链。在该情况下，Wf(>100k)；即， 超过100,000g/mol的酯化纤维素醚的总重量分数，和Wf(>100k)XL，即， 甲基化的酯化纤维素醚超过100,000g/mol的重量分数，这两者基本上相同， 并且[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]接近于0，这在以下会更详细地阐释。

本领域已知，酯化纤维素醚的分子量可能高于基于用作原料的纤维素醚 的分子量和通过酯化反应获得的重量增加而预测的分子量。例如，根据 ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2重量％水溶液在20℃测量的粘度分 别为3mPa·s、5mPa·s、和15mPa·s的纤维素醚的重均分子量分别为约20000 g/mol、约30000g/mol、和约60000g/mol[C.Keary，Carbohydrate Polymers 45 (2001)293-303]。

R.Chen的International Journal of Polymer Anal.Charact.14:617-630， 2009，“Characterization of Hypromellose Acetate Succinate by Size Exclusion  Chromatography(SEC)Using Viscotek Triple Detector”讨论了醋酸琥珀酸羟丙 基甲基纤维素(HPMCAS)聚合物的M_w值比相应水解的HPMCAS聚合物的该 值高至少几倍。Chen提出，乙酰基和琥珀酰基都不可能在酯化过程中沿 HPMC聚合物链均匀取代。不均匀取代的“混杂”HPMCAS聚合物链性质类 似于共聚物。溶液中的“混杂”HPMCAS聚合物链将形成“壳-芯”类型聚集体 并且具有从低至高分子量的特征构造。Chen陈述了，在低分子量范围内， HPMCAS聚合物链较短，具有较低程度的“不均匀性”，因此聚合物链发生 缠结的程度较小。Chen提出，当分子量增加时，聚合物链将变得更长，具 有越来越高程度的“均匀性”，由此聚合物链变得越来越缠结。

申请人认为，在酯化纤维素醚中存在基团-COOA(其中A是氢或阳离子) 促进交联，即，使聚合物链彼此共价连接，这会导致聚合物链的分子量增加。 本发明的申请人已经发现，酯化纤维素醚的分子量比预测高不仅是由交联引 起的，而且是由聚合物链的一些其它相互作用引起的。不希望受理论限制， 申请人认为这样的其它相互作用是链缔合或链聚集。

申请人已经发现，由聚合物链的其它相互作用而非由链交联引起的酯化 纤维素醚的高分子量分率可以如下确定：将酯化纤维素醚的-COOA基团甲 基化，除了测量未甲基化的酯化纤维素醚(即，未经历进一步甲基化反应的 酯化纤维素醚)超过100,000g/mol的总重量分数之外，还测量甲基化的酯化 纤维素醚的超过100,000g/mol的总重量分数。

未甲基化的酯化纤维素醚(即，未经历进一步甲基化反应的酯化纤维素 醚)超过100,000g/mol的总重量分数，Wf(>100k)，由以下引起：i)线型聚合 物链，ii)交联的聚合物链，其相互作用通过-COOA基团的甲基化作用是不 可逆的，和iii)在-COOA基团的甲基化作用之后为可逆的聚合物链的相互作 用，即，在-COOA基团的甲基化作用之后消失，例如链缔合和/或链聚集。 Wf(>100k)优选为15％或更大，更优选为20％或更大，最优选为23％或更大， 基于酯化纤维素醚的总重量。Wf(>100k)优选为50％或更小，更优选为45％ 或更小，最优选为37％或更小，基于酯化纤维素醚的总重量。

甲基化的酯化纤维素醚超过100,000g/mol的重量分数，即 Wf(>100k)XL，由以下引起：i)线型聚合物链，和ii)交联的聚合物链，其相 互作用通过-COOA基团的甲基化作用是不可逆的。COOA基团转化为它们 的甲酯可消除链相互作用例如由COOA基团引起的链缔合和/或链聚集，但 是COOA基团转化为它们的甲酯不会消除链交联。

根据用于制备酯化纤维素醚的纤维素醚的重均分子量，由线型聚合物链 引起的超过100,000g/mol的重量分数较小，在一些情况下甚至可以忽略， 与由交联的聚合物链引起的重量分数相比。以下情况即是如此，例如，当使 用根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2重量％水溶液在20℃测量的 粘度为最多5mPa·s的纤维素醚时。

差值[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]由在-COOA基团的甲基化作用之后为可 逆的聚合物链的相互作用引起，即，在-COOA基团的甲基化作用之后消失 的所述相互作用。示例性的在-COOA基团的甲基化作用之后为可逆的聚合 物链的相互作用是链缔合和/或链聚集。不希望受理论限制，申请人认为酯 化纤维素醚形成交联键的能力以及它们形成其它链相互作用(例如，链缔合 和/或链聚集)的能力两者影响以及根据活性成分例如药物的类型改善活性成 分例如药物在含水溶液中的溶解度并增加其生物利用度，即，其由个体摄取 后的体内吸收率。不希望受理论限制，申请人也认为并未交联的而是由于其 它链相互作用(例如疏水/亲水链缔合和/或链聚集)具有比所预测的分子量 高的分子量的酯化纤维素醚在有机溶剂中具有减少量的未溶解颗粒，这对于 很多最终用途应用而言是期望的，例如，当酯化纤维素醚经历喷雾干燥时， 有机溶剂中减少量的未溶解颗粒是期望的，从而减少或避免堵塞用于喷雾干 燥的装置例如喷嘴。此外，当酯化纤维素醚用于透明膜或涂层时，期望在丙 酮溶液中的减少量的未溶解颗粒。

在本发明的酯化纤维素醚中，(未甲基化的)酯化纤维素醚的超过100,000 g/mol的总重量分数，即Wf(>100k)，较大程度地由在-COOA基团的甲基化 作用之后为可逆的聚合物链的相互作用引起且较小程度地由交联的聚合物 链引起，其中交联的聚合物链的相互作用在-COOA基团的甲基化作用之后 为不可逆的，与具有相当重均分子量和相当取代度的已知酯化纤维素醚相 比。因此，术语[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL在本发明的酯化纤 维素醚中比在具有相当重均分子量和相当取代度的已知酯化纤维素醚中大。 在本发明的酯化纤维素醚中，[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL优选 为0.21至5.0，更优选为0.22至3.0，甚至更优选为0.23至1.2，最优选为 0.24至0.60，特别为0.24至0.50。

本发明的酯化纤维素醚的粘度为最多5.0mPa.s，更优选最多4.0mPa.s， 最优选最多3.6mPa.s，特别为最多3.2mPa.s，作为2.0重量％酯化纤维素醚 在0.43重量％NaOH的水溶液的溶液在20℃测量。通常粘度为至少2.4mPa.s， 通常至少2.5mPa.s，作为2.0重量％酯化纤维素醚在0.43重量％NaOH的水 溶液的溶液在20℃测量。2.0重量％酯化纤维素醚的溶液如在“醋酸琥珀酸羟 丙基甲基纤维素，United States Pharmacopia and National Formulary，NF 29， 第1548-1550页”中描述的来制备，接着根据DIN 51562-1:1999-01(1999年 1月)进行Ubbelohde粘度测量。可以有效地制备具有低粘度的酯化纤维素醚， 其粘度为至多5.0mPa.s，作为2.0重量％酯化纤维素醚在0.43重量％NaOH 的水溶液的溶液在20℃测量。已经发现，酯化纤维素醚在0.43重量％NaOH 的水溶液中的粘度实质上相应于可用作用于生产酯化纤维素醚的原料的纤 维素醚的粘度。用作原料的低粘度纤维素醚允许用于生产本发明的酯化纤维 素醚的反应混合物具有良好的混溶性，产生均质反应混合物。此外，还已发 现由低粘度纤维素醚生产的酯化纤维素醚当经历高剪切时在溶液中呈现出 低粘度。当酯化纤维素醚经历喷雾干燥时该性质是高度有利的，例如用于制 备包含活性成分和酯化纤维素醚的固体分散体。

本发明的酯化纤维素醚的重均分子量M_w通常为80,000至350,000道尔 顿，优选为90,000至300,000道尔顿，更优选为90,000至275,000道尔顿， 最优选为100,000至250,000道尔顿，特别为110,000至200,000道尔顿。本 发明的酯化纤维素醚的数均分子量M_n通常为23,000至150,000道尔顿，优 选为25,000至80,000道尔顿，更优选为25,000至70,000道尔顿。酯化纤维 素醚的z-均分子量M_z通常为300,000至2,000,000道尔顿，更优选为500,000 至1,8000,000道尔顿。

M_w、M_n和M_z根据Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011)743测量，使用40体积份的乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的含水缓冲液的混合物作为流动相。将流动相调节至pH为 8.0。M_w、M_n和M_z的测定在实施例中更详细地描述。

以下实施例描述如何制备本发明的酯化纤维素醚。制备这些酯化纤维素 醚的方法的一些方面将在以下以更常用的术语来描述。

为制备本发明的酯化纤维素醚，优选使用下述纤维素醚，其醚基团的类 型和醚基团的取代度如上进一步所述。纤维素醚的粘度优选为2.4-5mPa·s， 更优选为2.5-4mPa·s，最优选为2.5-3.8mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006 重新核准)作为2重量％水溶液在20℃测量。通过使较高粘度的纤维素醚经 历部分解聚过程，可得到这种粘度的纤维素醚。部分解聚过程为本领域公知 的并且描述于例如欧洲专利申请EP 1,141,029；EP 210,917；EP 1,423,433； 和美国专利4,316,982。或者，在生产纤维素醚期间，例如通过存在氧或氧 化剂，可实现部分解聚。

纤维素醚与(i)二羧酸酐或(ii)脂族单羧酸酐和二羧酸酐的组合反应。优选 的二羧酸酐选自琥珀酸酐，马来酸酐和邻苯二甲酸酐。优选的脂族单羧酸酐 选自乙酸酐，丁酸酐和丙酸酐。如果组合使用二羧酸酐和脂族单羧酸酐，则 将两种酸酐同时或一个接一个单独地引入到反应容器中。根据在最终产品中 待得到的期望的酯化程度，确定待引入到反应容器中的每一种酸酐的量，通 常为通过酯化脱水葡萄糖单元的期望的摩尔取代度的化学计量量的1-10倍。 二羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常为0.1/1或更大， 优选为0.13或更大。二羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比 通常为1.5/1或更小，优选为1/1或更小。如果使用单羧酸酐，则脂族单羧 酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比通常为0.9/1或更大，优选 为1.0/1或更大。脂族单羧酸酐和纤维素醚的脱水葡萄糖单元之间的摩尔比 通常为8/1或更小，优选为6/1或更小，更优选为4/1或更小。用于本发明 的方法的纤维素醚的脱水葡萄糖单元的摩尔数可由用作原料的纤维素醚的 重量确定，通过由DS(烷氧基)和MS(羟基烷氧基)计算取代的脱水葡萄糖单 元的平均分子量。

纤维素醚的酯化优选在脂族羧酸作为反应稀释剂中进行，该脂族羧酸例 如乙酸、丙酸或丁酸。反应稀释剂可包含少量的在室温下为液体并且不与纤 维素醚反应的其它溶剂或稀释剂，例如芳族或脂族溶剂，像苯、甲苯、1,4- 二氧杂环己烷或四氢呋喃；或卤代C₁-C₃衍生物，像二氯甲烷或二氯甲基醚， 但是脂族羧酸的量优选大于50％，更优选至少75％，甚至更优选至少90％， 基于反应稀释剂的总重量。

最优选反应稀释剂由脂族羧酸组成。摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水 葡萄糖单元]通常为[4.9/1.0]-[11.5/1.0]，更优选为[5.0/1.0]-[10.0/1.0]，更优选 为[5.5/1.0]-[9.0/1.0]，最优选为[5.8/1.0]至[9.0/1.0]。

酯化反应通常在酯化催化剂存在下进行，优选在碱金属羧酸盐存在下， 例如乙酸钠或乙酸钾。摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元] 通常为[0.4/1.0]-[3.8/1.0]，优选为[1.5/1.0]-[3.5/1.0]。

最优选地，摩尔比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[4.9/1.0]至 [11.5/1.0]，摩尔比[碱金属羧酸盐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.4/1.0]至 [3.3/1.0]，摩尔比[脂族单羧酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.9/1]至 [3.0/1]，摩尔比[二羧酸酐/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[0.1/1]至[0.6/1]。

尤其优选，摩尔比[脂族单羧酸酐/二羧酸酐]为[3.5/1]-[8.8/1]，并且摩尔 比[脂族羧酸/纤维素醚的脱水葡萄糖单元]为[4.9/1.0]-[11.5/1.0]。

通常将反应混合物在60℃-110℃，优选在70-100℃加热足以完成反应的 时间段，通常2-25小时，更通常2-8小时。纤维素醚作为原料不总是可溶于 脂族羧酸中，而是仅可在脂族羧酸中分散或被脂族羧酸溶胀，尤其是当纤维 素醚的取代度相对小时。然而，应将反应混合物应充分混合以提供均质反应 混合物。随着酯化反应的进行，反应下的纤维素醚通常溶解于反应稀释剂中。

在酯化反应完成后，反应产物可采用已知的方式从反应混合物沉淀，例 如通过与大体积的水接触，例如在美国专利4,226,981、国际专利申请WO 2005/115330或欧洲专利申请EP 0 219 426中描述的。然而，在本发明的一 种优选的实施方式中，反应产物混合物与每重量份用于酯化的纤维素醚用量 为5-400，优选8-300，更优选10-100，最优选12-50重量份的水接触。重量 比[水/除水以外的反应产物混合物]通常为1/1-10/1，优选为1.4/1-5/1，更优 选为2/1-3/1。在本发明的一种优选的实施方式中，水和反应产物混合物的组 合经历至少800s^-1的剪切速率，优选至少1500s^-1，更优选至少3000s^-1，最 优选至少8000s^-1。剪切速率通常最多600,000s^-1，典型地最多500,000s^-1。 在本发明的方法中施用这样的剪切速率可用于提供非粘性并且在沉淀和与 反应产物混合物分离后具有细颗粒尺寸的纤维素醚的酯。根据已知的沉淀方 法不能获得这样的非粘性的细颗粒。该剪切速率可在高剪切装置中得到，例 如高剪切混合机，也称为转子-定子混合机或均化器、高剪切磨机或高剪切 泵。高剪切装置通常包含与剪切装置的固定部分(也称为“固定物”，例如定 子或外壳)组合的转子。固定物在转子和自身之间产生闭合-对接 (close-clearance)间隙，并且对于该间隙中的材料形成高剪切区域。固定物可 包括单排或多排开口、间隙或齿状物，以诱导一种剪切频率和提高的湍流能 量。混合的程度或彻底性的一个度量为通过具有高尖端速度的混合装置产生 的剪切力。当一个区域的流体相对于相邻的区域以不同的速度行进时，流体 经历剪切。转子的尖端速度为根据下式通过旋转产生的动量的度量：尖端速 度＝转子的旋转速率×转子圆周长。剪切速率基于转子和剪切装置的固定部分 (其通常称为定子或外壳)之间的间隙距离的反比关系。在高剪切装置不配备 定子的情况下，沉淀容器的内壁用作定子。应用公式：剪切速率＝尖端速度/ 转子的外径和固定物之间的间隙距离。高剪切装置通常在至少4m/s，优选 至少8m/s，更优选至少15m/s，最优选至少30m/s的尖端速度下运行。尖 端速度通常最多320m/s，通常最多280m/s。

分散的酯化纤维素醚可随后采用已知的方式与混合物的其余部分分离， 例如通过离心或过滤或通过倾析沉降。回收的酯化纤维素醚可用水洗涤以除 去杂质，并干燥以制备粉末形式的酯化纤维素醚。

本发明的另一方面为包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚 的组合物。本文使用的术语“液体稀释剂”指在25℃和大气压下为液体的稀释 剂。稀释剂可为水或有机液体稀释剂或水和有机液体稀释剂的混合物。优选 液体稀释剂的量足以为组合物提供足够的流动性和加工性，用于期望的使 用，例如喷雾干燥。

本文使用的术语“有机液体稀释剂”指一种有机溶剂或两种或更多种有 机溶剂的混合物。优选的有机液体稀释剂为具有一个或多个杂原子(例如氧、 氮或卤素像氯)的极性有机溶剂。更优选的有机液体稀释剂为醇，例如多元 醇，例如甘油，或优选一元醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；醚，例 如四氢呋喃；酮，例如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；乙酸酯，例如乙酸乙 酯；卤代烃，例如二氯甲烷；或腈，例如乙腈。更优选有机液体稀释剂具有 1-6个，最优选1-4个碳原子。任选与少量水混合的优选的有机液体稀释剂 的具体实例为：甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、80-95重量％的甲醇和20-5重 量％的水的共混物、80-95重量％的四氢呋喃和20-5重量％的水的共混物、 55-85重量％的丙酮和45-15重量％的水的共混物、15-85重量％的丙酮和 85-15重量％的甲醇的共混物、15-85重量％的甲乙酮和85-15重量％的甲醇 的共混物、30-50重量％的丙烯腈和70-50重量％的C_1-4-一元醇(例如甲醇、 乙醇、异丙醇或正丙醇)的共混物、30-50重量％的甲醇和70-50重量％的四 氢呋喃或乙酸乙酯的共混物或70-90重量％的乙醇和10-30重量％的四氢呋 喃或乙酸乙酯的共混物。

在一种实施方式中，本发明的组合物包含单独地或与少量水混合的有机 稀释剂作为液体稀释剂。在该实施方式中，本发明的组合物优选包含大于 50重量％，更优选至少65重量％，最优选至少75重量％的有机液体稀释剂 和优选小于50重量％，更优选最多35重量％，最优选最多25重量％的水， 基于有机液体稀释剂和水的总重量。如果本发明包含水溶解度差的活性成 分，则本发明的该实施方式特别有用。

在另一实施方式中，本发明的组合物包含单独地或与少量上述有机液体 稀释剂混合的水作为液体稀释剂。在该实施方式中，本发明的组合物优选包 含至少50重量％，更优选至少65重量％，最优选至少75重量％的水和优选 最多50重量％，更优选最多35重量％，最优选最多25重量％的有机液体稀 释剂，基于有机液体稀释剂和水的总重量。本发明的该实施方式特别可用于 由包含本发明的酯化纤维素醚的含水组合物提供涂层或胶囊。当制备水溶液 时，优选至少一部分式-C(O)-R-COOA基团为它们的盐形式。

包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚的本发明的组合物可 用作赋形剂系统用于活性成分，特别是可用作中间体用于制备赋形剂系统用 于活性成分，例如肥料、除草剂或杀虫剂，或生物活性成分，例如维生素、 草药和矿物补充物和药物。因此，本发明的组合物优选包含一种或多种活性 成分，最优选一种或多种药物。术语“药物”为常规的，表示当给予动物(尤 其是人)时具有有益的预防和/或治疗性质的化合物。优选，药物为"低溶解度 药物"，意味着药物在生理学相关的pH(例如，pH 1-8)下的水溶解度为约0.5 mg/mL或更小。当药物的水溶解度降低时，本发明发现更大的实用性。因此， 对于水溶解度小于0.1mg/mL或小于0.05mg/mL或小于0.02mg/mL，或甚 至小于0.01mg/mL的低溶解度药物，优选本发明的组合物，其中水溶解度 (mg/mL)为在包括USP模仿的胃和肠缓冲液的任何生理学相关的水溶液(例 如，pH值为1-8的那些)中观察到的最低值。活性成分不需要是低溶解度活 性成分，以受益于本发明，但是低溶解度活性成分代表本发明使用的优选的 一类。在期望的使用环境中呈现明显的水溶解度的活性成分的水溶解度可最 多1-2mg/mL，或甚至高达20-40mg/mL。可用的低溶解度药物在国际专利 申请WO 2005/115330，第17-22页中列出。

本发明的组合物优选包含1-40重量％，更优选2.5-30重量％，最优选包 含5-25重量％，特别是包含7-20％的至少一种上述酯化纤维素醚；包含40-99 重量％，更优选包含54.9-97.4重量％，最优选包含65-94.5重量％，特别是 包含70-92％的以上进一步描述的液体稀释剂；和包含0-40％，优选包含 0.1-40％，最优选包含0.5-25％，特别是包含1-15％的活性成分，基于组合物 的总重量。

在本发明的一方面，包含至少一种上述酯化纤维素醚、一种或多种活性 成分和任选的一种或多种助剂的组合物可以液体形式使用，例如悬浮液、浆 料、可喷的组合物或糖浆形式。液体组合物可用于例如口服、眼用、局部、 直肠或鼻应用。液体稀释剂应通常为药学上可接受的，例如乙醇或甘油，任 选如上所述与水混合。

在本发明的另一方面，本发明的液体组合物用于生产固体分散体，所述 分散体包含至少一种活性成分(例如以上进一步描述的药物)、至少一种上述 酯化纤维素醚和任选的一种或多种助剂。通过从组合物除去液体稀释剂，产 生固体分散体。

从液体组合物除去液体稀释剂的一种方法为通过将液体组合物流延为 膜或胶囊或通过在进而可包含活性成分的固体载体上施用液体组合物。生产 固体分散体的优选的方法为通过喷雾干燥。术语"喷雾干燥"指涉及在喷雾干 燥设备中将液体混合物破碎为小液滴(雾化)和从混合物快速除去溶剂的过 程，其中存在强的驱动力用于从液滴蒸发溶剂。喷雾干燥方法和喷雾干燥设 备一般性描述于Perry's Chemical Engineers'Handbook，第20-54至20-57页 (第6版，1984)。关于喷雾干燥方法和设备的更多细节由Marshall，" Atomization and Spray-Drying(雾化和喷雾干燥)"50Chem.Eng.Prog.Monogr. Series 2(1954)，和Masters，Spray Drying Handbook(喷雾干燥手册)(第4版， 1985)综述。可用的喷雾干燥方法描述于国际专利申请WO 2005/115330，第 34页第7行-第35页第25行。

或者，本发明的固体分散体可如下制备：i)将a)至少一种如上定义的酯 化纤维素醚、b)一种或多种活性成分和c)一种或多种任选的添加剂共混，和 ii)挤出所述共混物。本文使用的术语“挤出”包括称为注塑、熔体流延和压塑 的过程。挤出(优选熔体-挤出)包含活性成分(例如药物)的组合物的技术为已 知的并且描述于Joerg Breitenbach，Melt extrusion:from process to drug  delivery technology(熔体挤出：从方法到药物递送技术)，European Journal of  Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54(2002)107-117或欧洲专利申请EP 0 872 233。以上提及的组分a)、b)和任选的c)优选以颗粒形式(更优选以粉末 形式)混合。组分a)、b)和任选的c)可预混合，随后将共混物进料至用于挤出 的装置。用于挤出的可用的装置(尤其是可用的挤出机)为本领域已知的。或 者，组分a)、b)和任选的c)可单独进料至挤出机，并且在加热步骤之前或期 间，在装置中共混。优选将组分a)、b)和任选的c)在挤出机进料器中预共混 并且从挤出机进料器进料至挤出机。已进料至挤出机的组合物或组分经过挤 出机的已加热的区域，该区域的温度将熔融或软化组合物或其至少一种或多 种组分，以形成共混物，活性成分在整个共混物中分散。共混物经历挤出， 优选熔体-挤出，并且使之离开挤出机。典型的挤出温度为50-210℃，优选 为70-200℃，更优选为90-190℃，由挤出机加热区域的设定来测定。应选 择操作温度范围使得在处理期间组合物的活性成分和其它组分的降解或分 解最小化。单螺杆或多螺杆挤出机(优选双螺杆挤出机)可用于挤出工艺。将 在挤出机中得到的熔融的或软化的混合物强制通过一个或多个出口开口，例 如一个或多个喷嘴或模头。熔融的或软化的混合物随后经由模头或具有一个 或多个开口的其它这样的元件离开，此时，挤出的共混物(现在称为挤出物) 开始硬化。由于在离开模头时，挤出物仍为软化的状态，挤出物可容易成型、 模塑、斩碎、滚成珠粒、切割成线料、制成片剂或以其他方式处理为期望的 物理形式。挤出物可任选冷却以硬化和研磨成粉末形式。

本发明的固体分散体优选包含20-99.9％，更优选包含30-98％，最优选 包含60-95％的上述酯化纤维素醚a)，以及优选包含0.1-80％，更优选包含 2-70％，最优选包含5-40％的活性成分b)，基于酯化纤维素醚a)和活性成分 b)的总重量。酯化纤维素醚a)和活性成分b)的总量优选为至少70％，更优选 至少80％，最优选至少90％，基于固体分散体的总重量。其余的量(如果有 的话)为一种或多种以下描述的助剂c)。固体分散体可包含一种或多种酯化 纤维素醚a)、一种或多种活性成分b)和任选的一种或多种助剂c)，然而，它 们的总量通常在以上提及的范围内。

一旦已形成在至少一种酯化纤维素醚中包含至少一种活性成分的固体 分散体，若干处理操作可用于促进在剂型中掺入分散体。这些处理操作包括 干燥、成粒和研磨。在固体分散体中包括任选的助剂可为有用的，以将组合 物配制为剂型。本发明的固体分散体可为各种形式，例如，线料、粒料、颗 粒、丸粒、片剂、锭剂、微颗粒、胶囊的填充物或注塑的胶囊形式或粉末、 膜、糊剂、膏霜、悬浮液或浆料形式。

在剂型中活性成分的量通常为至少0.1％，优选至少1％，更优选至少3％， 最优选至少5％，通常最多70％，优选最多50％，更优选最多30％，最优选 最多25％，基于剂型的总重量。

在本发明的另一方面，包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚 的本发明的组合物可用于涂层剂型，例如片剂、颗粒、粒料、锭剂、糖锭、 栓剂、阴道栓剂(pessaries)或可植入的剂型，以形成涂布的组合物。如果本 发明的组合物包含活性成分，例如药物，可实现药物分层，即，剂型和涂层 可包含不同的活性成分用于不同的最终用途和/或具有不同的释放动力学。

在本发明的又一方面，包含液体稀释剂和一种或多种上述酯化纤维素醚 的本发明的组合物可用于在一种方法中制造胶囊，所述方法包括使液体组合 物与浸渍针(dipping pin)接触的步骤。

本发明的液体组合物和固体分散体还可包含任选的添加剂，例如着色 剂、颜料、遮光剂、香料和味道改进剂、抗氧化剂，和它们的任何组合。任 选的添加剂优选为药学上可接受的。一种或多种任选的助剂的可用的量和类 型通常为本领域已知的，并且取决于本发明的液体组合物或固体分散体的预 期最终用途。

以下实施例仅用于说明性目的，并且不旨在限制本发明的范围。

实施例

除非另外提及，否则所有份和百分数基于重量。在实施例中，使用以下 测试程序。

醚和酯基的含量

在酯化的纤维素醚中的醚基的含量采用与“羟丙甲纤维素”，United  States Pharmacopeia and National Formulary，USP 35，第3467-3469页所描述 的相同的方式测定。

以乙酰基(-CO-CH₃)的酯取代和以琥珀酰基(-CO-CH₂-CH₂-COOH)的酯 取代根据“醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素”，United States Pharmacopia and  National Formulary，NF 29，第1548-1550页测定。对酯取代的报告的值校 正了挥发物(如在以上HPMCAS专题论文中部分“干燥时的损失”中描述的)。

Wf(>100k)和Wf(>100k)XL的测定

试剂和化学品：

1)HPLC级四氢呋喃(THF)，未加稳定剂的。

2)试剂级N,N-二甲基甲酰胺(DMF)

3)二甲基甲酰胺-二甲基乙缩醛(DMF-DMA)，在1克密封的玻璃安瓿中

4)窄聚苯乙烯(PS)分子量标准物，得自Agilent，Incorporated，涉及的分 子量范围为3,742至0.58kg/mol。

尺寸排阻色谱(SEC)系统：

HPMCAS和甲基化的HPMCAS的表观分子量分布(MWDs)通过SEC测 定。SEC系统基于以1mL/分钟操作的Waters Alliance 2695。洗脱液为HPLC 级THF，其用Alliance 2695内的联机真空脱气装置连续脱气。对Waters  Alliance 2695进行编程以注射200微升的样品溶液。对于每个样品溶液，进 行两次注射。在一系列三个得自TOSOH Bioscience的7.5mm内径x 300mm 长度TSKgel GMH_HR-H 30μm混合床柱上进行SEC分离。Viscotek型号302 三检测器阵列内的差示折射率检测器用于检测。柱和检测器在35℃操作。 SEC色谱图通过得自Viscotek的OmniSEC软件版本4.0收集和换算。17个 覆盖分子量范围从0.58至3742kg/mol的窄PS分子量标准物(Agilent，Inc.) 用于柱校准。以各自在THF中0.5mg/ml的浓度作为鸡尾酒(cocktails)制备标 准物。将校准曲线最小二乘法拟合为一级多项式。分子量分布由DRI检测器 色谱图以及在SEC色谱图上的折射率增量恒定的假设下的PS校准曲线计 算。对分子量的所有参照值都不是绝对值，而是线性PS等效值。

HPMCAS的甲基化作用：

称量0.03g等份(精确称量至精确度0.0001g)的HPMCAS，放进15mL 顶空气相色谱法测定瓶中。将1mL的DMF溶剂以及1安瓿(～0.94g)二甲基 甲酰胺-二甲基乙缩醛DMF-DMA的内容物添加到顶空气相色谱法测定瓶中 的HPMCAS样品。用Teflon包覆的帽压接小瓶，将其放在设置在～78℃的 加热的干式振荡器(block shaker)上并振荡90分钟。在冷却至环境温度之后， 移开小瓶的帽，将溶液放置在温和的N₂流下以及环境温度过夜，从而使DMF 和过量的DMF-DMA完全蒸发。使残留物在10mL的THF中再生，得到3 mg/mL的最终溶液浓度。将溶液重新封盖并在环境温度振荡，直到溶解(至 少45分钟)。使溶液过滤通过0.45μm PTFE过滤器，并注射到THF SEC系 统上。

用于SEC分析的HPMCAS：

如下制备用于SEC分析的未甲基化的HPMC-AS：精确称量0.03g精确 度为0.0001g的等份放进实验室测定瓶中。添加10ml等分的THF，将样品 溶液在环境温度在平床振荡器(flat bed shaker)上振荡～2小时以溶解，得到3 mg/mL的最终HPMC-AS浓度。使溶液过滤通过0.45μm PTFE过滤器，并 注射到THF SEC系统上。

[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL的测定：

A)HPMCAS在THF中的SEC色谱图包含来自以下三者的贡献：i)线型 聚合物链，ii)交联的聚合物链，和iii)缔合和/或聚集的聚合物链。Wf(>100k) 表示超过100,000g/mol的HPMCAS的总重量分数。

B)将来自琥珀酸酯取代的酸基团转化为它们的甲酯可成功地消除在 THF中的链缔合和聚集。因此，甲基化HPMCAS在THF中的SEC色谱图 仅包括来自以下两者的贡献：i)线型聚合物链，和ii)交联的聚合物链。 Wf(>100k)XL表示甲基化的HPMCAS的超过100,000g/mol的重量分数。

C)计算差值[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]使得能够确定缔合的和/或聚集的 聚合物链在分子量分布的超过100,000g/mol重量分数中的贡献。

D)因为在大于100kg/mol PS-等价物的水力学尺寸，用于实施例的 HPMC(Methocel E3 LV Premium纤维素醚)的重均分子量M_w仅为约20,000 g/mol，在HPMCAS或甲基化的HPMCAS的SEC色谱图中预期基本上不存 在来自i)线型链的贡献，这是由于在HMPC原材料的起始MWD中缺少该 尺寸系统的链。因此，对HPMCAS中MWD超过100kg/mol PS-等价物的贡 献来自以下两者之和：ii)交联的聚合物链和iii)缔合的和/或聚集的聚合物链。 在甲基化的HPMCAS中，超过100kg/mol的重量分数本质上仅包含交联的 聚合物链。对[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL的计算显示了以下两 者之差：在本发明的酯化纤维素醚和现有技术的酯化纤维素醚(例如实施例 和对比实施例的HPMCAS)中，对于分子量分布的该高分子量级分来自链缔 合和/或聚集的贡献和来自链交联的贡献。

M_w、M_n和M_z的测定

除非另外说明，否则M_w、M_n和M_z根据Journal of Pharmaceutical and  Biomedical Analysis 56(2011)743测量。流动相为40体积份的乙腈和60体 积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的含水缓冲液的混合物。将流动 相调节至pH为8.0。通过0.45μm孔尺寸的注射器过滤器将纤维素醚酯的溶 液过滤至HPLC小瓶。

更具体地，所用的化学品和溶剂为：

聚环氧乙烷标准材料(缩写为PEOX 20K和PEOX 30K)购自Agilent  Technologies，Inc.Palo Alto，CA，目录号PL2083-1005和PL2083-2005。

乙腈(HPLC级别≥99.9％，CHROMASOL plus)(目录号34998)、氢氧化 钠(半导体级别，99.99％，微量金属基)(目录号306576)、水(HPLC级别， CHROMASOLV Plus)(目录号34877)和硝酸钠(99,995％，微量金属基)(目录 号229938)购自Sigma-Aldrich，瑞士。

磷酸二氢钠(≥99.999％TraceSelect)(目录号71492)购自FLUKA，瑞士。

通过在小瓶中加入称重的聚合物，并且用已测体积的流动相溶解，制备 5mg/mL的PEOX20K的标准化溶液、2mg/mL的PEOX30K的标准溶液和 2mg/mL的HPMCAS的样品溶液。使用涂布PTFE的磁力搅拌棒，在搅拌 下使所有溶液在室温下在加盖的小瓶中溶解24小时。

通过0.02μm孔尺寸和25mm直径的注射器过滤器(Whatman Anatop 25，目录号6809-2002，Whatman)，将标准化溶液(PEOX 20k，一份制备(single  preparation)，N)和标准溶液(PEOX30K，两份制备(double preparation)，S1 和S2)过滤至HPLC小瓶中。

通过0.45μm孔尺寸的注射器过滤器(Nylon，例如，Acrodisc 13mm  VWR，目录号514-4010)，将测试样品溶液(HPMCAS，一式两份制备，T1， T2)和实验室标准(HPMCAS，单份制备，LS)过滤至HPLC小瓶中。

如Chen，R.等人；Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 56 (2011)743-748所描述的进行色谱条件和运行顺序。SEC-MALLS仪器装置 包括HP1100HPLC系统，得自Agilent Technologies，Inc.Palo Alto，CA； DAWN Heleos II 18角度激光光散射检测器和OPTILAB rex折射率检测器， 均得自Wyatt Technologies，Inc.Santa Barbara，CA。分析尺寸排阻柱 (TSK-GMPWXL，300×7.8mm)购自Tosoh Bioscience。OPTILAB和 DAWN二者在35℃操作。分析SEC柱在室温(24±5℃)下操作。流动相为 40体积份乙腈和60体积份含有50mM NaH₂PO₄和0.1M NaNO₃的含水缓冲 液的混合物，如下制备：

含水缓冲液：在干净的2L玻璃瓶中，搅拌下，将7.20g磷酸二氢钠和 10.2g硝酸钠加入到1.2L净化水中，直至溶解。

流动相：将800mL乙腈加入到1.2L如上制备的含水缓冲液中，搅拌， 直至实现良好的混合物，将温度平衡至环境温度。

用10M NaOH将流动相的pH调节至8.0，通过0.2m尼龙膜过滤器过 滤。流速为0.5mL/分钟，在线脱气。注射体积为100μL，分析时间为35分 钟。

收集MALLS数据，对于HPMCAS使用0.120mL/g的dn/dc值(折射率 增量)，通过Wyatt ASTRA软件(版本5.3.4.20)处理。编号1-4、17和18的检 测器的光散射信号不用于分子量计算。以下给出代表性色谱试验顺序：B， N，LS，S1(5x)，S2，T1(2x)，T2(2x)，T3(2x)，T4(2x)，S2，T5(2x)，等， S2，LS，W，其中，B代表流动相的空白注射，N1代表标准化溶液；LS代 表实验室标准HPMCAS；S1和S2分别代表标准溶液1和2；T1、T2、T3、 T4和T5代表测试样品溶液，W代表水注射。(2x)和(5x)表示相同溶液的注 射次数。

根据制造商的推荐程序和频率，周期性校准OPTILAB和DAWN二者。 对于每一个试验顺序，使用5mg/mL聚环氧乙烷标准(PEOX20K)的100μL 注射用于使相对于90°检测器对所有角度光散射检测器标准化。

使用该单-分散的聚合物标准物还能测定OPTILAB和DAWN之间的体 积延迟，允许光散射信号适当调整为折射率信号。对于每一个数据段，这需 要计算重均分子量(M_w)。

生产实施例1-8的醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)

在充分搅拌下，向反应容器中引入在下表1中所列出量的冰乙酸、乙酸 酐、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、琥珀酸酐和乙酸钠(不含水)。

HPMC具有在下表2和3中所列出的甲氧基和羟基丙氧基取代，并且粘 度为约3mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2％水溶液在 20℃测量。HPMC为Methocel E3 LV Premium纤维素醚，购自Dow Chemical  Company。

搅拌下，将混合物在85℃加热3或3.5小时，如在下表1中所列出的， 以实现酯化。搅拌下，将x L水加入到反应器中，以沉淀HPMCAS。从反应 器除去沉淀产物，使用以5200rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通 过施用高剪切混合，用y L水洗涤。水的数量x和y在下表1中列出。通过 过滤分离产物，并且在50℃干燥过夜。

生产对比实施例A和B的HPMCAS

如实施例1-8，进行对比实施例A和B的HPMCAS生产，不同之处在 于冰乙酸、乙酸酐、HPMC、琥珀酸酐和乙酸钠的重量比如欧洲专利申请EP 0219 426 A2的实施例2中所公开的使用，如下表1中列出。

分别用于对比实施例A和B的HPMC的粘度分别为约6mPa·s和约3 mPa·s，根据ASTM D2363-79(2006重新核准)作为2％水溶液在20℃测量。 每一个HPMC含有约10％重量的羟基丙氧基和约29％重量的甲氧基。这些 HPMC购自Dow Chemical Company，分别作为Methocel E6 LV Premium纤 维素醚和Methocel E3 LV Premium纤维素醚。

搅拌下，将混合物在85℃加热3.5小时，以实现酯化。搅拌下，将x L 水加入到反应器中，以沉淀HPMCAS。从反应器除去沉淀产物，使用以5200 rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通过施用高剪切混合，用y L水洗 涤。水的数量x和y在下表1中列出。通过过滤分离产物，并且在55℃干 燥12小时。

生产对比实施例C

如实施例1-8，进行对比实施例C的HPMCAS生产，不同之处在于冰 乙酸、乙酸酐、HPMC、琥珀酸酐和乙酸钠的重量比如美国专利5,776,501 的对比实施例3中所公开的使用，如以下表1中所列出。在美国专利5,776,501 的对比实施例3中使用的HPMC的粘度为8.9mPa·s，作为2％水溶液测量。 然而，为了避免HPMC粘度的差异对HPMCAS的分子量具有影响，在对比 实施例C中使用与实施例1-8相同的HPMC。

搅拌下，将混合物在85℃加热5小时，以实现酯化。搅拌下，将252.86 g水加入到反应器中，接着加入70.71g浓盐酸(浓度为37重量％)。搅拌(200 rpm)下，通过将反应混合物加入到3.0L水中，得到沉淀产物。使用以5200rpm 运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45，通过施用高剪切混合，用11L水洗涤 粗产物。通过过滤分离产物，并且在55℃干燥12小时。

重复对比实施例A-C

在对比实施例A和B中得到的酯取代％乙酰基和％琥珀酰基显著不同于 在欧洲专利申请EP 0219 426 A2的实施例2中所公开的那些。在对比实施例 C中，得到的酯取代％乙酰基和％琥珀酰基与在美国专利5,776,501的对比实 施例3中报告的酯取代合理地良好匹配。

因此，重复对比实施例A-C。在对比实施例A-C的重复组中得到的酯取 代％乙酰基和％琥珀酰基与在对比实施例A-C的第一组中实质上相同。表2 和3中所得酯取代度乙酰基％和琥珀酰基％显示两组对比实施例A、B和C 的平均值。

生产对比实施例D-H

如实施例1-8，进行对比实施例D-H的HPMCAS生产，不同之处在于 冰乙酸、乙酸酐、HPMC、琥珀酸酐和乙酸钠的重量比如美国专利4,226,981 的实施例1，表I，样品编号1-5中所公开的使用。用量在下表1中列出。美 国专利4,226,981未描述所用的HPMC的粘度。为了避免HPMC粘度的差异 对HPMCAS的分子量具有影响，在对比实施例D-H中使用与实施例1-8相 同的HPMC。搅拌下，将x L水加入到反应器中，以沉淀HPMCAS。从反 应器除去沉淀产物，使用以5200rpm运行的Ultra-Turrax搅拌器S50-G45， 通过施用高剪切混合，用y L水洗涤。水的数量x和y在下表1中列出。

生产对比实施例I和J

如实施例1-8，进行对比实施例I和J的HPMCAS生产，不同之处在于 冰乙酸、乙酸酐、HPMC、琥珀酸酐和乙酸钠的重量比如国际专利申请WO 2005/115330，第51和52页，聚合物1和3所公开的使用。如在国际专利 申请WO 2005/115330中所描述的，得到产物，分离和洗涤。反应混合物在 2.4L水中淬灭，沉淀聚合物。仅对于实施例I，使用另外1L水完成沉淀。 随后分离聚合物，用3×300mL水洗涤。随后将聚合物溶解于600mL丙酮 中，并且在2.4L水中再次沉淀。为了完成沉淀，加入另外的1L水。

对比实施例K-M

如在国际专利申请WO 2011/159626的第1和2页中公开的，HPMCAS 目前购自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(Tokyo，日本)，商品名为“AQOAT”。 Shin-Etsu制造三种级别的AQOAT聚合物(AS-L、AS-M和AS-H)，它们具 有不同的取代基水平的组合，以在各种pH水平下提供肠保护，通常接下来 是指定为细粉粒的“F”或“G”，例如AS-LF或AS-LG。它们的销售规格在以 下列出。如以上进一步描述的，分析市售可得的材料的样品。

在WO 2011/159626中列出的AQOAT聚合物的性质

对比实施例N：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)

HPMCP由Methocel E3 LV Premium纤维素醚按照欧洲专利申请EP 0219 426 A2的实施例1所述制备。制得的HPMCP的 [Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL为0.00。

对比实施例O：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)

HPMCP由Methocel E3 LV Premium纤维素醚按照国际专利申请WO 2006/082518的第38和39页所述制备。制得的HPMCP的Wf(>100k)为 12.7％，Wf(>100k)XL为11.9％，和[Wf(>100k)-Wf(>100k)XL]/Wf(>100k)XL 为0.07。

对比实施例P、Q-1、Q-2、R-1和R-2

如WO 2011/159626的第34和35页所描述的，生产HPMCAS样品。 在对比实施例P中，精确重复HPMCAS-K(1)的制作法。在对比实施例Q-1 和Q-2中，精确重复HPMCAS-K(2)的制作法，在对比实施例R-1和R-2中， 精确重复HPMCAS-K(3)的制作法。

由于在对比实施例Q-1和R-1中DOS_Ac和DOS_s的结果偏离在WO 2011/159626中对于HPMCAS-K(2)和HPMCAS-K(3)报告的结果，将对比实 施例Q和R各自进行两次，并且分别作为Q-1、Q-2、R-1和R-2报告。

根据实施例1-8和对比实施例A-J、N、O、P、Q-1、Q-2、R-1和R-2生产的HPMCAS的性质和市售可得的对比实施例K-M的性质在下表2和3 中列出。

在下表2和3中，缩写具有以下含义：

DS_M＝DS(甲氧基)：甲氧基的取代度；

MS_HP＝MS(羟基丙氧基)：羟基丙氧基的摩尔取代；

DOS_Ac：乙酰基的取代度；

DOS_s：琥珀酰基的取代度。

表1

*以干基计算

¹⁾对比实施例A：6mPa·s的HPMC

²⁾对比实施例B：3mPa·s的HPMC

表2

¹⁾对比实施例A：6mPa·s的HPMC    ²⁾对比实施例B：3mPa·s的HPMC

³⁾由于低回收率而没有可靠的测量可能性

表3

*粘度以2.0重量％该酯化纤维素醚在0.43重量％NaOH水溶液中的溶液在20℃测量

¹⁾对比实施例A：6mPa·s的HPMC    ²⁾对比实施例B：3mPa·s的HPMC

以上表2中的结果说明，本发明的酯化纤维素醚具有显著较高的 [Wf(＞100k)-Wf(＞100k)XL]/Wf(＞100k)XL，与现有技术的酯化纤维素醚相比。 这表示，在本发明的酯化纤维素醚中，在分子量分布的高分子量级分中，相 对于来自链交联的贡献，与在现有技术的酯化纤维素醚中相比，来自链缔合 和/或聚集的贡献较高。

在用于测定M_w、M_n和M_z的HPLC方法中，在所有实施例1-8和对比 实施例A-P中，实现充足的回收率(＝[从HPLC柱回收的HPMCAS的重量/ 引入到HPLC柱的HPMCAS的重量]×100)，以允许可靠测定M_w、M_n和M_z。 然而，在对比实施例Q-1和Q-2中，回收率太低而不能进行合理可靠的M_w、 M_n和M_z测定。

在上述测定Wf(>100k)和Wf(>100k)XL的方法中，对于对比实施例P、 Q-1、Q-2、R-1和R-2的任一个，实现的回收率不足以使得能够合理可靠地 测定Wf(>100k)和Wf(>100k)XL。