一种(E)-3-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基丙烯醛的制备方法

摘要

本发明公开一种可作为瑞舒伐他汀钙中间体的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的制备方法，包括：将式IV所示的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-甲醛与硫叶立德试剂在碱性条件下反应生成式III所示的环氧化物，然后在金属催化剂作用下还原生成式II化合物，接着由式II化合物反应生成产物。该方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及可作为瑞舒伐他汀钙中间体的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的一种制备方法。

背景技术

(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛是合成临床降血脂药物瑞舒伐他汀钙的重要中间体。针对该中间体，现有技术中已经公开了多种合成方法。例如：

中国专利CN100351240A公开了利用witting反应的制备方法，反应式如下所示：

中国专利CN200710024034中公开了如下所示的制备过程：

国际专利申请WO2006100689A1中公开了如下的合成路线：

国际申请WO2010038124A1中公开了一种利用Vilsmeier试剂进行反应的方法，反应式如下所示：

国际申请WO2011154015A1中也公开了一种合成工艺：

然而，这些工艺中或多或少地存在着诸如成本高、副产物多、后处理繁琐、收率低等问题，不利于大规模工业化生产的技术转化。

发明内容

本发明提供一种(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的制备方法。该方法工艺简便，成本较低，可减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。

本发明的技术方案具体如下。

一种(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的制备方法，包括以下步骤：

a)式IV所示的4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基-甲醛与硫叶立德试剂在碱性条件下反应生成式III所示的环氧化物，然后在金属催化剂作用下还原生成式II化合物，反应式如下所示：

b)式II所示的化合物反应生成式I化合物，即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛，反应式如下所示：

其中，R选自-CN、其中，R₁和R₂各自独立地是H、烷基或取代烷基、酰基或取代酰基、芳烷基或取代芳烷基、或两者作为亚烷基或亚芳烷基彼此连接以形成环；R₃为C₁-C₄烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。

在本发明的制备方法中，所述的硫叶立德试剂优选为其中R’与R”各自独立地选自烷基、环烷基、芳基、取代芳基。

步骤a)中，将硫叶立德试剂溶于有机溶剂中，与碱混合10-60分钟，接着加入式IV化合物反应2-10小时，得到式III的环氧化物，然后在金属催化剂作用下还原生成式II化合物。

所述的有机溶剂选自四氢呋喃等醚类溶剂，或者二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO等非质子溶剂。所述的碱选自正丁基锂、叔丁基锂、LDA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碱金属的醇盐、碱金属的氢氧化物和碳酸盐等。所述的金属催化剂选自金(Au)。

优选地，所述的硫叶立德试剂与碱的摩尔比为1：1-3；所述的硫叶立德试剂与式IV化合物的摩尔比为1-3：1；所述的金属催化剂与式III化合物的摩尔比为0.01-0.1：1。

如上所述，式II化合物的结构式中，R可选自-CN、根据R的种类，步骤b)中将式II化合物转化成式I化合物的反应也有所差别。

当R取-CN时，式II所示的(E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在有机溶剂中与还原剂反应得到式I化合物。所述的还原剂选自二异丁基氢化铝或红铝。所述的有机溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃等。

当R取且R₁和R₂各自独立地选自烷基时，式II所示的(E)-N-(5-(3,3-二烷氧基丙-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺在酸性条件下水解生成式I化合物。

当R取时，式II所示的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯酸酯在还原剂作用下生成(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇，然后在氧化剂作用下氧化生成式I化合物。优选地，所述的还原剂选自DIBAL-H、四氢锂铝、硼氢化锂等。所述的氧化剂选自氯铬酸吡啶(PCC)、DESSMARTIN氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶-氧自由基(TEMPO)等。

相对于现有技术，本发明公开的用于制备式I化合物即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醛的方法工艺简便，成本低，避免了采用价格昂贵的催化剂，可有效减少副产物的生成，使得后处理简单、易于操作，且反应收率大大提高，更为适合大规模工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例以对本发明做进一步详细说明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

将二甲硫醚(8.8mL)和溴乙腈(8.4mL)溶于100mL无水四氢呋喃中，室温搅拌反应过夜，反应完毕后加入乙醇钠(8.2g)处理，过滤，滤液减压蒸馏得到二甲基氰基亚甲基硫叶立德试剂。

将上述二甲基氰基亚甲基硫叶立德试剂分散于四氢呋喃(170mL)中，加入无水碳酸钾(18.2g)，室温搅拌混合1h，然后加入式IV化合物(35.1g)，加热至回流反应3h，TLC显示反应完全，过滤除去固体盐，滤液浓缩除去溶剂，得到中间体即式III所示的环氧化物。

将式III所示的环氧化物溶于甲苯(200mL)中，加入纳米金催化剂1.57g和2mL水，高压釜中通入一氧化碳至6000-7000tor，加热至100℃反应5h。冷却后回收金催化剂，浓缩掉溶剂得到式II化合物32.5g，收率87％。

通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱，式III所示的环氧化物和式II化合物的结构及分子量得到了确认，表征结果如下所示。

(1)式III所示的环氧化物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.46(4H,s,Ar-H),3.92(1H,d,-OCH-CN),3.8(1H,d,-OCHAr),3.12(1H,m,-CHMe₂),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s,-NCH₃),1.29(6H,d,-C(CH₃)₂).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝391.1

(2)式II化合物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.46(4H,m,-C₆H₄),7.38(1H,s,-CH＝CH-),5.88(1H,s,-CH＝CH-),3.12(1H,m),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s),1.29(6H,d).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝375.1.

实施例2

将二甲硫醚(8.8mL)和溴乙酸甲酯(11.2mL)溶于100mL无水四氢呋喃中，室温搅拌反应过夜，反应完毕后加入氢化钠(2.8g)处理，过滤，滤液减压蒸馏得到二甲基甲氧基羰基亚甲基硫叶立德试剂。

将上述二甲基甲氧基羰基亚甲基硫叶立德试剂分散于四氢呋喃(150mL)中，加入无水乙醇钠(8.2g)，室温搅拌混合1h，然后加入式IV化合物(35.1g)，加热至回流反应4h，TLC显示反应完全，过滤除去固体盐，滤液浓缩除去溶剂，得到中间体即式III所示的环氧化物。

将式III所示的环氧化物溶于甲苯(180mL)中，加入纳米金催化剂1.26g和2mL水，高压釜中通入一氧化碳至6000-7000tor，加热至100℃反应5h。冷却后回收金催化剂，浓缩掉溶剂得到式II化合物33.5g，收率89.6％。

通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱，式III所示的环氧化物和式II化合物的结构及分子量得到了确认，表征结果如下所示。

(1)式III所示的环氧化物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.46(4H,s,Ar-H),4.45(1H,d,-OCHAr),3.75(1H,d,-OCHCOOMe),3.67(3H,s,-COOCH₃),3.12(1H,m,-CHMe₂),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s,-NCH₃),1.29(6H,d,-C(CH₃)₂).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝424.1

(2)式II化合物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ.7.64(1H,s,CH＝),7.03-7.46(4H,m,-C₆H₄),6.39(1H,s,CH＝),3.76(3H,s,-OCH₃),3.12(1H,m),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s),1.29(6H,d,-CH₃).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝408.1.

实施例3

将苯硫醚(20.1mL)和溴乙醛缩二乙醇(18.0mL)溶于100mL无水四氢呋喃中，室温搅拌反应过夜，反应完毕后加入乙醇钠(8.2g)处理，过滤，滤液减压蒸馏得到二苯基二乙醇缩甲醛亚甲基硫叶立德试剂。

将上述二苯基二乙醇缩甲醛亚甲基硫叶立德试剂分散于四氢呋喃(150mL)中，加入无水乙醇钠(8.2g)，室温搅拌混合1h，加入式IV化合物(35.1g)，加热至回流反应4h，TLC显示反应完全，过滤除去固体盐，滤液浓缩除去溶剂，得到中间体即式III所示的环氧化物。

将式III所示的环氧化物溶于甲苯(150mL)中，加入纳米金催化剂0.99g和2.2mL水，高压釜中通入一氧化碳至6000-7000tor，加热至100℃反应5h。冷却后回收金催化剂，浓缩掉溶剂得到式II化合物38.7g，收率85.8％。

通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱，式III所示的环氧化物和式II化合物的结构及分子量得到了确认，表征结果如下所示。

(1)式III所示的环氧化物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.46(4H,s,Ar-H),4.51(1H,d,-CH(OEt)),3.81(1H,d,-OCHAr),3.56(1H,d,-OCH-),3.41(4H,t,-OCH₂-),3.12(1H,m,-CHAr),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s,-NCH₃),1.29(6H,d,-C(CH₃)₂),1.11(6H,t,-C(OCH₂CH₃)₂).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝468.1.

(2)式II化合物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.46(4H,m,-C₆H₄),6.62(1H,s,CH＝),6.25(1H,s,CH＝),4.88(1H,s,-CH),3.41(4H,q,-OCH₂CH₃),3.12(1H,m),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s),1.29(6H,d,-CH₃),1.11(6H,t,-OCH₂CH₃).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝452.2.

实施例4

将30g式II化合物即(E)-N-(5-氰基乙烯基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺溶于280mL无水甲苯中，降温至-10℃，搅拌下滴加40％的二异丁基氢化铝的甲苯溶液38mL，滴加完毕后反应1小时，滴加16mL无水乙醇，然后加入稀盐酸处理，分液，有机相用200mL的1M盐酸洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠洗涤到中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余物用己烷-石油醚结晶，得到具有式I所示结构的类白色固体26.3g，熔点约93℃，收率为87％。

产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.58(1H,-CHO),7.57(2H,dd,Ar-H),7.52(1H,d,-CH＝CHCHO),7.12(2H,t,Ar-H),6.18(1H,dd,＝CHCHO),3.57(3H,s,-SO₂CH3),3.5(3H,s,-NCH₃),3.33-3.4(1H,m,-CH(CH₃)₂),1.29(6H,d,-CH(CH₃)₂).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝378.1.

实施例5

将式II化合物即(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯酸甲酯37g溶于185mL甲苯中，冷却至-5℃，搅拌下向其中滴加DIBAL-H(20％的甲苯溶液，159.3mL)，滴加完毕后反应1小时，接着滴加50mL乙酸，然后加入200mL水和300mL乙酸乙酯，分液，水相用300mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用500mL饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇，待用。

将三氧化铬49.15g与200mL二氯甲烷混合，降温至0℃，逐滴加入77.74g吡啶，加完后搅拌10分钟制成氯铬酸吡啶(PCC)氧化剂，待用，将上述得到的(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇的二氯甲烷溶液200mL滴加其中，加完后搅拌反应2-3小时，加入100g硅胶搅拌15分钟，反应液过滤，滤饼用200mL二氯甲烷洗涤两次，有机相合并，依次用300mL的2.5％的氢氧化钠溶液、2.5％的盐酸溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得到具有式I所示结构的类白色固体23.3g，收率为75.5％。

通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱，(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇和产物的结构和分子量得到了确认，表征结果如下所示。

(1)(E)-3-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]丙烯醇

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.03-7.46(4H,s,Ar-H),6.62(1H,d,-CH＝CH-),6.25(1H,d,-CH＝CH-),4.20(2H,d,-CH₂OH),3.12(1H,m,-CH-),2.84(3H,s,-SO₂CH₃),2.47(3H,s,-NCH₃),2.0(1H,s,-OH),1.29(6H,d,-C(CH₃)₂).

MS(ESI)m/z：(M+H)＝380.1.

(2)式I化合物

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.58(1H,-CHO),7.57(2H,dd,Ar-H),7.52(1H,d,-CH＝CHCHO),7.12(2H,t,Ar-H),6.18(1H,dd,＝CHCHO),3.57(3H,s,-SO₂CH3),3.5(3H,s,-NCH₃),3.33-3.4(1H,m,-CH(CH₃)₂),1.29(6H,d,-CH(CH₃)2)。

MS(ESI)m/z：(M+H)＝378.1.

实施例6

将式II化合物即(E)-N-(5-(3,3-二甲氧基丙-1-烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺4.23g溶于50mL四氢呋喃中，降温至10℃，缓慢向其中加入10％的盐酸水溶液80mL，搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压蒸馏得到油状物，所得油状物用硅胶柱纯化得到式I所示的化合物3.5g，收率为92.8％。

产物结构及其分子量分别通过核磁共振氢谱和电喷雾电离质谱得到确认，表征结果如下所示。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.58(1H,-CHO),7.57(2H,dd,Ar-H),7.52(1H,d,-CH＝CHCHO),7.12(2H,t,Ar-H),6.18(1H,dd,＝CHCHO),3.57(3H,s,-SO₂CH3),3.5(3H,s,-NCH₃),3.33-3.4(1H,m,-CH(CH₃)₂),1.29(6H,d,-CH(CH₃)2)。

MS(ESI)m/z：(M+H)＝378.1.

最后有必要在此说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制本发明。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的保护范围内。